Эффективность применения интравитреального имплантата дексаметазона (Озурдекс) у пациентов с постокклюзионным фовеолярным отеком

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

РМЖ «Клиническая Офтальмология» №2 от 06.05.2015 стр. 64
Рубрика: Офтальмология

Для цитирования: Куроедов А.В., Городничий В.В., Кондракова И.В., Гапонько О.В., Захарова М.А., Огородникова В.Ю., Фомин Н.Е. Эффективность применения интравитреального имплантата дексаметазона (Озурдекс) у пациентов с постокклюзионным фовеолярным отеком // РМЖ «Клиническая Офтальмология». 2015. №2. С. 64
Резюме
Цель: изучить морфофункциональные характеристики зрительного анализатора при однократном интравитреальном введении имплантата дексаметазона у пациентов с состоявшейся окклюзией ЦВС и/или ее ветвей и развившимся постокклюзионным отеком.
Материалы и методы: интравитреальная имплантация препарата Озурдекс (дексаметазон 0,7 мг, Allergan Pharmaceuticals, Ирландия) проводилась в условиях операционной по стандартной методике с госпитализацией пациентов. Средний срок, предшествующий имплантации, составил 1,00 (0,20; 5,50) мес., срок послеоперационного наблюдения – 4,3 (3,70; 8,90) мес.
Результаты: в исследовании приняли участие 11 человек (15 глаз), средний возраст которых составил 64,9±2,48 года. Эффективность лечения была определена при изучении морфофункциональных показателей и параметров топографии сетчатки в фовеолярной области. Отмечено статистически значимое улучшение максимально корригированной остроты зрения (МКОЗ) к концу периода наблюдения (p<0,01).
Заключение: имплантация дексаметазона 0,7 мг является эффективным методом лечения постокклюзионных отеков макулярной области сетчатки и может быть применена в комплексной терапии такой патологии.
Ключевые слова: окклюзия центральной вены сетчатки, постокклюзионный отек, макула, дексаметазон, уровень внутриглазного давления, Озурдекс.
Для цитирования: Куроедов А.В., Городничий В.В., Кондракова И.В., Гапонько О.В., Захарова М.А.,. Огородникова В.Ю, Фомин Н.Е. Эффективность применения интравитреального имплантата дексаметазона (Озурдекс) у пациентов с постокклюзионным фовеолярным отеком // РМЖ. Клиническая офтальмология. 2015. № 2. С. 64–69.

Abstract
Efficacy of intravitreal injection of dexamethasone implant (Ozurdex) in patients with macular edema after retinal vein occlusion
Kuroyedov A.V.1,2, Gorodnichy V.V.1,
Kondrakova I.V.2, Gaponko O.V.1,2, Zakharova M.A.1,2, Ogorodnikova V.Yu.1, Fomin N.E.2
1 Mandryka Medicine and Clinical Center,
2 Pirogov Russian National Research Medical University
(RNRMU), Moscow
Purpose: to study morphological and functional characteristics of an eye in patients with macular edema developed after a central retinal vein occlusion (CRVO) and/or vein branch (BRVO) after single intravitreal dexamethasone implant injection.
Methods: 11 patients (15 eyes) were included into the analysis. The mean age was 64,9±2,48 years. Intravitreal implant Ozurdex® (Dexamethasone, 0,7 mg, Allergan Pharmaceuticals, Ireland) was applicated by standard method after an admission of patient to a hospital. The average period before the implantation lasted 1 (0,20; 5,50) month; an average followup – 4,3 (3,70; 8,90) month.
Results: efficiency of treatment was evaluated according to the dynamics of bestcorrected visual acuity (BCVA) and retinal thickness by optical coherence tomography. There was a statistically significant improvement in BCVA by the end of the followup (p <0,01).
Conclusion: dexamethasone implant is an effective method of treatment of macular edema developed as a result of the CRVO/BRVO and can be recommended for a complex therapy of this conditions.
Key words: retinal vein occlusion; macula edema; macula; dexamethasone; intraocular pressure; Ozurdex.
For citation: Kuroyedov A.V., Gorodnichy V.V., Kondrakova I.V., Gaponko O.V., Zakharova M.A., Ogorodnikova V.Yu., Fomin N.E. Efficacy of intravitreal injection of dexamethasone implant (Ozurdex) in patients with macular edema after retinal vein occlusion // RMJ. Clinical ophthalomology. 2015. № 2. P. 64–69.

Введение
Наиболее частыми осложнениями окклюзии центральной вены сетчатки (ЦВС) и ее ветвей являются развитие макулярного отека и неоваскуляризация сетчатки, диска зрительного нерва и радужной оболочки [1–3]. Постокклюзионный отек макулы является следствием нарушения проницаемости сосудистой стенки в капиллярах и даже при адекватном лечении носит рецидивирующий характер, приводя к потере зрения уже в начальном периоде заболевания [4]. По литературным данным, от 60 до 100% пациентов с поражением ЦВС и/или ее ветвей имеют макулярный отек, который при длительном течении трансформируется в кистозную дегенерацию фовеолярной области [5]. Социальная значимость проблемы определяется тенденцией к появлению большого количества пациентов работоспособного возраста [6, 7]. Продолжительное время стандартом лечения осложнений окклюзии ЦВС и/или ее ветвей было комплексное лечение, в котором ведущая роль была отведена применению лазеркоагуляции для блокирования парамакулярной капиллярной сети и прекращения выхода жидкой части крови в фовеолярную зону [8, 9]. В течение последних 5 лет активно развиваются альтернативные методы лечения, что связано с появлением новых знаний в этой области офтальмологии [10, 11]. К числу новых направлений лечения относятся интравитреальные инъекции ингибиторов фактора роста сосудов (антиVEGF), а также специальной формы кортикостероида дексаметазона (0,7 мг, Озурдекс, Allergan Pharmaceuticals, Ирландия) [12]. Использование антиVEGF средств является безопасным и эффективным методом, однако его основные недостатки – небольшая длительность сохранения эффекта и высокая частота рецидивов [10]. Дексаметазон – гормон, оказывающий выраженное противовоспалительное действие и уменьшающий образование отека путем снижения отложения фибрина, проницаемости капилляров и фагоцитарной инфильтрации в ответ на воспаление. Фактор роста эндотелия сосудов – цитокин, который увеличивает проницаемость сосудов. В современных исследованиях было продемонстрировано, что дексаметазон препятствуют экспрессии фактора роста эндотелия сосудов [13]. Ранее было установлено, что лечение имплантатом Озурдекс у значительного числа пациентов с постокклюзионными отеками макулы улучшало остроту зрения через 90 дней после одной инъекции с максимальной коррекцией ≥15 символов по сравнению с исходными данными. Терапевтический эффект наблюдался на 30й день у 21,3% пациентов, максимальный эффект был установлен на 60й день у 29,3% пациентов и сохранялся положительным у 21,5% пациентов до 90го дня после инъекции [14, 15]. Тенденция улучшения остроты зрения с максимальной коррекцией ≥15 символов была также стабильна и на 180й день не менее чем у 20% всех пациентов. Таким образом, место этого вида лечения в комплексной терапии при данной патологии определено безопасностью, эффективностью, возможностью повторения и комбинирования с лазерными методами.
Целью данного исследования стало изучение морфофункциональных характеристик зрительного анализатора при однократном интравитреальном введении имплантата дексаметазона 0,7 мг (Озурдекс, Allergan Pharmaceuticals, Ирландия) у пациентов с состоявшейся окклюзией ЦВС и/или ее ветвей и развившимся постокклюзионным отеком.

Материалы и методы
Исследование проводилось в период с декабря 2013 г. по апрель 2015 г. на базе офтальмологического отделения ФКУ «Медицинский учебнонаучный клинический центр им. П.В. Мандрыка» МО РФ. В проспективном исследовании были подвергнуты анализу такие показатели, как: возраст, анамнез, сопутствующая соматическая патология, острота зрения с коррекцией, уровни офтальмотонуса, а также показатели толщины сетчатки в макулярной зоне и зоне наиболее выраженных изменений у пациентов, перенесших окклюзию ЦВС. Первым этапом стал анализ данных анамнеза болезни, на основании которого были рассчитаны сроки от момента заболевания и проанализирована предыдущая лечебная тактика, исходя из результатов, полученных из амбулаторных карт пациентов. Вторым этапом стало проведение собственных лечебнодиагностических манипуляций, результаты которых опубликованы ниже. Послеоперационное изучение офтальмологического статуса проводилось не ранее чем через 3 мес. после имплантации.

В итоговый протокол исследования были включены данные 11 человек (4 женщины и 7 мужчин; 15 глаз, из них – 9 правых и 6 левых), что составило 78,95% от общего числа полученных протоколов. Исключенные из исследования протоколы содержали неполный набор данных исследования и относились к результатам, которые не могли быть подвергнуты анализу изза слишком коротких послеоперационных сроков. В 11 случаях (73,4%) была диагностирована окклюзия ЦВС, в 4 случаях (26,6%) – окклюзия ветвей ЦВС. Ишемический тип окклюзии был диагностирован в 53,3% случаев, в т. ч. в 87,5% из них – по периферии сетчатки. У 20% пациентов введению имплантата дексаметазона предшествовали интравитреальные инъекции ингибиторов ангиогенеза, из них у 10% – в сочетании с лазерной коагуляцией. Во всех случаях диагноз был установлен в соответствии с системой дифференциальной диагностики заболеваний и подтвержден специальными методами исследования. Исследовалась острота зрения, определялась клиническая рефракция, измерялся тонометрический уровень внутриглазного давления (ВГД, тонометрия по Маклакову) в интервале с 10:00 до 12:00. На момент включения пациентов в исследование проводились прямая офтальмоскопия (BX α, NEITZ, Япония), фундусфотографирование (NM 1000, Nidek, Япония) и оптическая когерентная томография по протоколу FAST 20x20 с плотностью 240 мкм 512 асканов (Spectralis, Heidelberg Engineering, Германия). Интравитреальное введение имплантата дексаметазона 0,7 мг выполнялось 2 хирургами и проводилось в условиях операционной по общепринятой методике в нижнетемпоральном или нижненазальном секторах (в зависимости от оперируемого глаза) в 4 мм от лимба после предварительной местной инстилляционной и субконъюнктивальной анестезии. Интра и послеоперационных осложнений, связанных с проведением манипуляции, не было отмечено ни в одном случае. В послеоперационном периоде все пациенты получали инстилляции нестероидных противовоспалительных препаратов в течение 1 нед. (Sol. Indocollyri 0,1%, Shauvin Ankerfarm, Германия или Sol. DicloF, Sentiss, Индия). Осмотр проводился на 1е сут и через 1 нед. после имплантации, а также по окончании периода наблюдения (результаты приведены в табл. 1). Обследование и лечение пациентов проводились в период их госпитализации. Средний срок составил 5,50 дня (2,00;17,00), что было обусловлено необходимостью тщательной подготовки 2 больных со «свежими» изменениями и послеоперационного наблюдения 2 пациентов, инъекции которым были выполнены в парные глаза с небольшим промежутком времени.
Обработка полученных данных проводилась 1 исследователем с использованием программы Statistica (версии 10,0, StatSoft, Австралия – США). Приводимые параметры, имеющие нормальное распределение, были представлены в формате: М±m, где М – среднее значение, m – стандартная ошибка среднего. Распределение количественных параметров было проведено в соответствии с Wкритерием Шапиро – Уилка. Параметры, имеющие распределение, отличное от нормального, были представлены в формате: Мe (Q25%; Q75%), где Мe – медиана, Q25% и Q75% – квартили. При нормальном распределении параметров для сравнения 2 независимых групп или повторных внутригрупповых изменений использовался tкритерий Стьюдента. При отличном от нормального распределения параметров при сравнении нескольких независимых выборок использовался анализ для парного сравнения 2 независимых выборок – Zаппроксимация Uкритерия Манна – Уитни, для повторных внутригрупповых сравнений применялась Z–аппроксимация Tкритерия Вилкоксона. С целью анализа взаимосвязи между признаками использовали непараметрический ранговый rкоэффициент корреляции Спирмена, а критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным <0,05.

Результаты и обсуждение
Средний возраст всех пациентов на момент включения в исследование составил 64,9±2,48 года (64,00 (56,00; 71,00)). Средний возраст мужчин составил 61,8±3,18 года (58,00 (56,00; 65,00)), женщин – 71,2±2,11 года (71,00 (71,00; 73,00), p=0,5). Сопутствующая патология: ишемическая болезнь сердца (ИБС) в сочетании с гипертонической болезнью (ГБ) были отмечены у 60,1% пациентов; ИБС изолированно – у 13,3%; сахарный диабет (СД) и ГБ – у 13,3%, комбинация СД с ИБС и ГБ – также у 13,3% больных. Во всех случаях у пациентов с СД была диагностирована препролиферативная ретинопатия.
В таблице 1 представлены результаты, характеризующие сроки от момента возникновения заболевания и сроки наблюдения после имплантации.
Длительность заболевания составила 1,00 (0,20; 5,50) мес. Минимальный срок с момента начала заболевания был 0,2 мес., максимальный – 24 мес., при этом достоверной разницы между продолжительностью срока у мужчин и женщин установлено не было (p=0,8). Средний срок после имплантации в нашем исследовании составил 4,3 (3,70; 8,90) мес., при этом минимальный срок был равен 3 мес., максимальный – 9,1 мес. Период наблюдения после проведения имплантации был продолжительнее длительности заболевания до операции в 4 раза. Одним из распространенных послеоперационных осложнений при введении имплантата дексаметазона является повышение уровня офтальмотонуса [3, 13–15]. В этой работе измерение уровня ВГД проводилось 3 раза: до операции, в 1е сут после нее и по окончании периода наблюдения. На следующий день после имплантации уровень офтальмотонуса был несколько ниже, чем до операции (p>0,05). В таблице 2 приведены данные офтальмотонуса до выполнения имплантации и на момент финального осмотра.
В среднем уровень ВГД повысился на 1 мм рт. ст., однако эти изменения были статистически недостоверны (p=0,15). Дополнительной местной гипотензивной терапии не назначалось. Возможно, это связано с отсутствием больных с глаукомой в группе пациентов. Изменение остроты зрения у пациентов с постокклюзионным отеком фовеа является главным субъективным симптомом. В этой связи в таблице 3 суммированы данные максимально корригированной остроты зрения (МКОЗ) на момент госпитализации и после имплантации к концу периода наблюдения.

До лечения МКОЗ составила 0,20 (0,10; 0,40), после лечения – 0,30 (0,10; 0,80), улучшение центрального зрения к концу периода наблюдения было статистически значимым (p<0,01). Очевидно, что повышение остроты зрения происходит за счет уменьшения отека макулярной зоны, что диагностируется при помощи оптической когерентной томографии. Вместе с тем морфометрические изменения фовеа не всегда прямо коррелировали с изменением остроты зрения. В частности, установлено противоречие: в группе пациентовженщин улучшение МКОЗ было статистически недостоверно (p=0,14), а топографические характеристики стали достоверно лучше (p<0,05). В группе пациентовмужчин и в целом изменения МКОЗ были статистически значимы (p<0,01), при этом топографические изменения лишь отражали положительную тенденцию уменьшения отека (лучший результат – p=0,09). В таблице 4 приведены данные о толщине слоя нервных волокон сетчатки (СНВС) в центре и максимально измененном секторе фовеа в динамике.
При анализе наиболее выраженных изменений макулярной зоны было установлено, что в 33,3% случаев был изменен носовой сектор, в 26,7% – нижний и височный, в 13,3% – верхний. При проведении корреляционного анализа было обнаружено, что более выраженному отеку в максимально измененном секторе фовеа соответствовали более выраженные изменения ее центра – как до лечения (r=0,93; p<0,05), так и после имплантации (r=0,90; p<0,05). Среди других установленных статистически достоверных корреляций обращает на себя внимание обратная сильная зависимость между сроком, предшествующим проведению имплантации, и МКОЗ (до и после имплантации, r=0,75; r=0,82). Таким образом, более высокая острота зрения соответствовала менее продолжительному анамнезу болезни, а также более высокой остроте зрения до операции (r=0,84; p<0,05). Кроме этого, обнаружена прямая сильная корреляция между показателями офтальмотонуса (r=0,79; p<0,05). Еще одна положительная зависимость была обнаружена при сравнении возраста пациентов и послеоперационного периода наблюдения: чем старше были больные, тем позже они приходили на контрольный осмотр (r=0,55; p<0,05). При этом продолжительность анамнеза не зависела от показателя возраста пациентов (r=0,08).

Заключение
Данное исследование посвящено изучению морфофункциональных показателей зрительного анализатора у пациентов с состоявшейся окклюзией ЦВС и/или ее ветвей и развившимся постокклюзионным отеком фовеолярной зоны сетчатки. Средний срок от момента начала заболевания до имплантации составил 1 мес. Период наблюдения после проведения имплантации был продолжительнее предоперационного периода заболевания в 4 раза – в среднем – 4,3 (3,70; 8,90) мес. Эффективность лечения была установлена при изучении морфофункциональных показателей и параметров топографии сетчатки в фовеолярной области. Изменения офтальмотонуса через 4 мес. от момента имплантации были статистически недостоверны, в среднем уровень ВГД повысился на 1 мм рт. ст. (p=0,15). Проведенное лечение привело к повышению МКОЗ к концу периода наблюдения (0,30 (0,10; 0,80)), результаты были статистически значимы (p<0,01). Практическая составляющая работы может быть определена необходимостью более быстрого применения данного метода лечения после состоявшихся сосудистых изменений. В частности, более высокая острота зрения после имплантации соответствовала менее продолжительной длительности болезни (r= 0,82; p<0,05). Однако эти функциональные сдвиги не в полной мере соответствовали морфометрическим изменениям в макуле. Так, по данным когерентной томографии было установлено статистически незначимое уменьшение отека как в центре фовеа (р=0,09), так и в максимально измененном секторе (р=0,20). Исследование уровней офтальмотонуса не выявило его статистически значимых изменений в послеоперационном периоде. Имплантация дексаметазона 0,7 мг (Озурдекс, Allergan Pharmaceuticals, Ирландия) является эффективным методом лечения постокклюзионных отеков макулярной области сетчатки и может быть применена в комплексной терапии такой патологии.




Литература
1. Танковский В.Э. Тромбозы вен сетчатки. М.: 4й филиал Воениздата, 2000. 263 с. [Tankovskij V.Е. Trombozy ven setchatki // M.: 4th branch Voenizdat, 2000. 263 p. (In Russsian)].
2. Астахов Ю.С., Тульцева С.Н. Этиологические факторы развития тромбоза вен сетчатки у пациентов молодого возраста // Регион. кровообр. и микроцирк. 2004. № 4. С. 39–42. [Astahov Yu.S., Tul'ceva S.N. Jetiologicheskie faktory razvitija tromboza ven setchatki u pacientov molodogo vozrasta // Region. Bloodflow and Microcirc. 2004. № 4. P. 39–42. (In Russsian)].
3. Тульцева С.Н., Нечипоренко П.А., Титаренко А.И. Использование интравитреального имплантата Озурдекс в терапии постокклюзионного макулярного отека // Офтальмол. ведомост. 2014. № 3. С. 5–16. [Tul'ceva S.N., Nechiporenko P.A., Titarenko A.I. Ispol'zovanie intravitreal'nogo implantata Ozurdex v terapii postokkljuzionnogo makuljarnogo oteka // Ophthalmol. Vedomost. 2014. № 3. P. 5–16 (In Russsian)].
4. Кацнельсон Л.А., Форофонова Т.И., Бунин А.Я. Сосудистые заболевания глаз. М.: Медицина, 1990. 270 с. [Kacnel'son L.A., Forofonova T.I., Bunin A.Ya. Sosudistye zabolevanija glaz // M.: Medicina, 1990. 270 p. (In Russsian)].
5. Белый Ю.А., Терещенко А.В., Паршин В.С., Тещин В.В. Ультразвуковые критерии в диагностике и оценке эффективности хирургического лечения полного тромбоза центральной вены сетчатки. Обзор // Рефр. хир. и офтальмол. 2008. Т. 8. № 4. С. 4–13. [Belyj Yu.A., Tereshhenko A.V., Parshin V.S., Teshhin V.V. Ul'trazvukovye kriterii v diagnostike i ocenke jeffektivnosti hirurgicheskogo lechenija polnogo tromboza central'noj veny setchatki. Review // Refr. Surg. and Ophthalmol. 2008. Vol. 8. № 4. P. 4–13 (In Russsian)].
6. Микшина Е.Ю. Современные методы лечения тромбозов ретинальных вен // Клин. офтальмол. 2008. № 2. С. 66–68. [Mikshina E.Yu. Sovremennye metody lechenija trombozov retinal'nyh ven // Clin. Ophthalmol. 2008. № 2. P. 66–68 (In Russsian)].
7. Тульцева С.Н., Астахов Ю.С. Окклюзии вен сетчатки. Этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение. СПб.: НЛ, 2010. 112 с. [Tul'ceva S.N. Astahov Yu.S. Okkljuzii ven setchatki. Jetiologija, patogenez, klinika, diagnostika, lechenie // SPb.: NL, 2010. 112 p. (In Russsian)].
8. Балашевич Л.И., Бойко Э.В. Сравнительная оценка отдаленных исходов окклюзий вен сетчатки после консервативного лазерного лечения // Вестн. офтальмол. 1986. № 3. С. 59–63. [Balashevich L.I., Bojko E.V. Sravnitel'naja ocenka otdalennyh ishodov okkljuzij ven setchatki posle konservativnogo lazernogo lechenija // Vestn. Ophthalmol. 1986. № 3. P. 59–63 (In Russsian)].
9. Худяков А.Ю., Сорокин Е.Л.. Помыткина Н.В. и соавт. Отдаленная клиническая эффективность консервативного и лазерного лечения тромбоза ветвей центральной вены сетчатки // Офтальмохирургия. 2012. № 2. С. 22–25. [Hudjakov A.Yu., Sorokin E.L.. Pomytkina N.V. et al. Otdalennaja klinicheskaja jeffektivnost' konservativnogo i lazernogo lechenija tromboza vetvetj central'njo veny setchatki // Oftalmosurgery. 2012. № 2. P. 22–25 (In Russsian)].
10. Абдулаева Э.А., Амиров А.Н., БерияДжорджикия Э.П., Коробицин А.Н. Комплексное лечение окклюзий вен сетчатки // Казанский мед. журн. 2012. Т. 93. № 6. С. 954–956. [Abdulaeva E.A., Amirov A.N., BerijaDzhordzhikija Е.P., Korobicin A.N. Kompleksnoe lechenie okkljuzij ven setchatki // Kaz. Med. J. 2012. Vol. 93. № 6. P. 954–956 (In Russsian)].
11. Киселева Т. Н., Полунин Г. С., Будзинская М. В. и соавт. Коррекция нарушения гемодинамики при окклюзии ретинальных вен // Рефр. хир. и офтальмол. 2007. Т. 7. № 4. С. 36–39. [Kiseleva T.N., Polunin G.S., Budzinskaja M.V. et al. Korrekcija narushenija gemodinamiki pri okkljuzii retinal'nyh ven // Refr. Surg. and Ophthalmol. 2007. Vol. 7. № 4. P. 36–39 (In Russsian)].
12. Будзинская М.В., Михайлова М.А., Плюхова А.А. и соавт. Роль липидного обмена и изменений антиоксидантной системы в развитии ретинальных венозных окклюзий // Вест. офтальмол. 2014. № 3. С. 3–8. [Budzinskaja M.V., Mihajlova M.A., Pljuhova A.A. et al. Rol' lipidnogo obmena i izmenenij antioksidantnoj sistemy v razvitii retinal'nyh venoznyh okkljuzij // Vestn. Ophthalmol. 2014. № 3. P. 3–8 (In Russsian)].
13. Haller J.A., Bandello F., Belford R. et al. Dexamethasone intravitreal implant in patients with macular edema related to branch or central retinal vein occlusion // Ophthalmology. 2011. Vol. 118. № 12. P. 2453–2460.
14. Capone A., Singer M.A. Dodwell D.G. et al. Efficacy and safety of two or more dexamethasone intravitreal implant injections for treatment of macular edema related to retinal vien occlusion (Shasta study) // Retina. 2014. Vol. 34. № 2. P. 342–351.
15. Coscas G., Augustin A., Bandello F. et al. Retreatment with Ozurdex for macular edema secondary to retinal vein occlusion // Eur J Ophthalmol. 2014. Vol. 24. № 1. P. 1–9.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak