Фармакотерапия ВМД: обзор новых тенденций

лет

предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе

Присоединяйтесь!

Личный кабинет

лет

Присоединяйтесь!

лет

Присоединяйтесь!

Фармакотерапия ВМД: обзор новых тенденций

string(5) "47712"

Офтальмология

4571

27 мая 2019

ООО «Клиника «Сфера» , Москва, Россия

РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва, Россия

В статье рассмотрено становление подходов к терапии такого серьезного, социально значимого заболевания, как возрастная макулярная дегенерация (ВМД). Приводятся данные о ранних и современных способах лечения «влажной» формы ВМД, перспективных направлениях разработки точек приложения для создания новых препаратов.
Установлено, что одной из ведущих причин снижения зрения у лиц старше 50 лет в экономически развитых странах является ВМД. В мире насчитывается, по разным оценкам, от 30 млн до 50 млн человек, страдающих этим заболеванием. «Влажная» форма ВМД «ответственна» за 90% пациентов, страдающих слепотой и слабовидением по причине ВМД. Ежегодно около 500 тыс. новых случаев «влажной» формы ВМД диагностируется во всем мире. В настоящее время для лечения этой наиболее быстропрогрессирующей формы ВМД применяются препараты, чье действие основано на подавлении неоваскуляризации за счет ингибирования фактора роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor — VEGF). Доказано, что подавление VEGF предотвращает развитие субретинальной неоваскулярной мембраны, приводит к уменьшению размеров существующей мембраны и снижает патологическую проницаемость новообразованных сосудов. Наиболее хорошо изученными и часто используемыми для этой цели препаратами являются ранибизумаб и афлиберцепт (Эйлеа).

Ключевые слова: возрастная макулярная дегенерация, ВМД, неоваскулярная мембрана, интравитреальная инъекция, VEGF, ранибизумаб, афлиберцепт, Эйлеа.

Pharmacotherapy for AMD: state-of-the-art

I.A. Koroleva¹, A.A. Gvetadze², T.B. Romanova³
¹City Clinical Hospital No. 15, Moscow, Russian Federation
²LLC “Clinic “Sphere”, Moscow, Russian Federation
³Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russian Federation

The article discusses the evolution of the treatment for a socially important disease, age-related macular degeneration (AMD). Data on earlier and recent treatment for “wet” AMD as well as promising trends in the development of novel medications are addressed.
It was established that AMD is one of the most common causes of low vision in people over 50 years in developed countries. An estimated 30 to 50 million patients worldwide suffer from this disease. “Wet” AMD is responsible for 90% of visual impairment or blindness due to AMD. About 500,000 of new “wet” AMD cases are diagnosed every year worldwide. Agents which prevent neovascularization by inhibiting vascular endothelial growth factor (VEGF) are currently used to manage this rapidly progressing type of AMD. It was demonstrated that VEGF inhibiting prevents the development of choroidal neovascular membrane, reduces the sizes of pre-existing membrane, and decreases vascular leakage from new vessels. Ranibizumab and aflibercept (Eylea) are the most well-studied and commonly used agents.

Keywords: age-related macular degeneration, AMD, choroidal neovascular membrane, intravitreal injection, VEGF, ranibizumab, aflibercept, Eylea.
For citation: Koroleva I.A., Gvetadze A.A., Romanova T.B. Pharmacotherapy for AMD: state-of-the-art. Russian Journal of Clinical Ophthalmology. 2019;19(2):105–109.

Для цитирования: Королева И.А., Гветадзе А.А., Романова Т.Б. Фармакотерапия ВМД: обзор новых тенденций. Клиническая офтальмология. 2019;19(2):105-109. DOI: 10.32364/2311-7729-2019-19-2-105-109.

В статье рассмотрено становление подходов к терапии ВМД. Приводятся данные о ранних и современных способах лечения «влажной» формы ВМД, перспективных направлениях разработки точек приложения для создания новых препаратов.

Актуальность

По сей день одной из лидирующих причин снижения зрения у лиц старше 50 лет в экономически развитых странах является возрастная макулярная дегенерация (ВМД). В мире насчитывается, по разным оценкам, от 30 млн до 50 млн человек, страдающих этим заболеванием. Кроме того, согласно данным эпидемиологических исследований, с возрастом процент пациентов, имеющих ВМД, существенно увеличивается (табл. 1) [1].
Таблица 1. Данные эпидемиологических исследований по изучению распространенности ВМД (в скобках указан процент пациентов с «влажной» формой ВМД)

Таблица 1. Данные эпидемиологических исследований по изучению распространенности ВМД (в скобках указан процент пациентов с «влажной» формой ВМД)

В России заболеваемость ВМД составляет более 15 на 1000 населения [2]. По прогнозам Всемирной организации здравоохранения, к 2050 г. число людей старше 60 лет во всем мире увеличится приблизительно втрое. Соответственно, ожидается и значительное увеличение числа больных ВМД.
Социально-медицинская значимость этой патологии обусловлена быстрым снижением зрительных функций и утратой общей работоспособности. Степень тяжести процесса и потери центрального зрения зависит от формы ВМД и близости очага к центральной ямке сетчатки. Замечено, что парный глаз поражается не позднее чем через 5 лет после заболевания первого [3].

Классификация ВМД

Различают «сухую» и «влажную» (экссудативную) форму ВМД. «Сухая», или неэкссудативная, форма встречается в 90% случаев и прогрессирует медленно. Основными офтальмоскопическими признаками являются ретинальные друзы, дефекты пигментного эпителия, перераспределение пигмента, атрофия пигментного эпителия и хориокапиллярного слоя [3].
В 10% случаев развивается «влажная» форма ВМД, которая «ответственна» за 90% пациентов, страдающих слепотой и слабовидением по причине ВМД. Около 500 тыс. новых случаев «влажной» формы ВМД диагностируется во всем мире ежегодно [4]. Экссудативная ВМД характеризуется появлением патологической хориоидальной неоваскуляризации, обусловленной прорастанием новообразованных кровеносных сосудов через дефекты мембраны Бруха под пигментный эпителий сетчатки или нейроэпителий. Субретинальная неоваскуляризация, как правило, сопровождается серозной отслойкой пигментного и нейроэпителия сетчатки, отеком сетчатки и кровоизлияниями [3]. Это может приводить к быстропрогрессирующим значительным нарушениям центрального зрения и выраженному снижению качества жизни в целом.
В медицинской литературе первое упоминание о заболевании, похожем на ВМД, можно отнести к 1875 г., когда была опубликована статья Hutchison и Tay «Симметричная центральная хориоретинальная болезнь, встречающаяся у пожилых людей» [1]. Впервые термин «сенильная макулярная дегенерация» применил Haab в 1885 г. Несмотря на более чем столетнее изучение ВМД, этиопатогенез этого заболевания остается до настоящего времени окончательно не выясненным.

Терапия ВМД

Интенсивные разработки ведутся в области детального изучения патогенетических механизмов формирования ВМД, ведь только так появится возможность найти наиболее эффективное лечение. В настоящее время для лечения наиболее быстропрогрессирующей экссудативной формы ВМД применяются препараты, чье действие основано на подавлении неоваскуляризации за счет ингибирования фактора роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor — VEGF).
В экспериментальных моделях на животных показано, что подавление VEGF предотвращает развитие субретинальной неоваскулярной мембраны, приводит к уменьшению размеров существующей мембраны и снижает патологическую проницаемость новообразованных сосудов [5].
Первым препаратом с анти-VEGF-активностью, одобренным в 2004 г. Food and Drug Administration (FDA — Комитет по контролю качества продуктов питания и лекарственных средств США) для интравитреального введения при «влажной» форме ВМД, стал пегаптаниб натрия. Он представляет собой модифицированный олигонуклеотид, селективно связывающийся и обладающий высоким сродством к изоформе VEGF 165 [6]. Безусловно, в начале 2000-х гг. это был самый эффективный препарат, не имеющий аналогов. Однако в дальнейшем появление веществ, блокирующих большее число изоформ VEGF-A, значительно потеснило место пегаптаниба натрия в клинической практике.
Ранибизумаб является антигенсвязывающим Fab-фрагментом хуманизированного рекомбинантного моноклонального антитела, воздействующим на все изоформы VEGF-A. Толчком к разработке ранибизумаба послужила гипотеза о том, что цельным моноклональным антителам к VEGF-A, обладающим высокой молекулярной массой (например, бевацизумаб — 150 кДа), гораздо сложнее проникать через сетчатку после интравитреального введения, чем веществам с меньшей молекулярной массой (ранибизумаб — 48 кДа). Эффективность ранибизумаба при ВМД показана в рандомизированных двойных слепых контролируемых многоцентровых клинических исследованиях [7, 8].
В отличие от ранибизумаба, бевацизумаб является цельным моноклональным антителом IgG, а не Fab-фрагментом. Этот препарат действует на большое количество изоформ VEGF-А, но обладает несколько меньшим сродством к ним, чем ранибизумаб. Некоторые клинические исследования показали, что эти два препарата сопоставимы по эффективности, однако нет исследований, позволяющих оценить отдаленные результаты по безопасности использования бевацизумаба в рамках долгосрочных наблюдений за пациентами. В настоящее время в мире практикуется использование этого препарата «off-label» — вне зарегистрированных показаний, что связано с его существенно более низкой стоимостью [9]. В РФ бевацизумаб не разрешен для интравитреального применения.
C 2012 г. в мире и с 2016 г. в РФ для лечения ВМД был зарегистрирован афлиберцепт (Эйлеа), действующий по принципу VEGF-ловушки. Являясь растворимым белком, состоящим из внеклеточных доменов VEGF-рецепторов человека, он способен с более высоким сродством, чем эти рецепторы, связываться с VEGF-A и плацентарным фактором роста (PlGF), тем самым предотвращая воздействие факторов роста на рецепторы клеток. Следует отметить, что сродство афлиберцепта к VEGF-A превышает сродство других анти-VEGF препаратов (ранибизумаба и бевацизумаба) приблизительно в 100 раз [10]. Безопасность и эффективность афлиберцепта у пациентов с «влажной» формой ВМД были оценены в 2 многоцентровых исследованиях VIEW1 и VIEW2. В рамках данных исследований было установлено, что эффективность афлиберцепта при введении каждые 2 мес. (после 3 ежемесячных инъекций) сопоставима с эффективностью ежемесячного введения ранибизумаба [11]. Афлиберцепт хорошо переносится пациентами. Нежелательные явления, которые могут возникнуть при использовании этого препарата, аналогичны тем, что встречаются у других ингибиторов VEGF. Преимуществом афлиберцепта является то, что для стабилизации эффекта требуется меньшее количество интравитреальных инъекций. В недавно проведенном исследовании ALTAIR было показано, что при лечении афлиберцептом в режиме «лечить и увеличивать интервал» 42–50% пациентов получали инъекции с интервалом в 12 нед. и более уже к концу 1-го года терапии. Кроме того, у 41% пациентов был достигнут интервал между инъекциями в 16 нед. [12]. С учетом хронического характера течения «влажной» формы ВМД и необходимости длительного лечения возможность уменьшить кратность инъекций без потери терапевтической эффективности может иметь принципиальное значение для клинической практики.
Схожий с предыдущим препаратом по строению конберцепт, или KH902, также включает в себя внеклеточные домены VEGF-рецепторов человека, соединенные с Fc-фрагментом человеческого IgG. Он может связываться со всеми изоформами VEGF-А, VEGF-B, VEGF-С и плацентарным фактором роста. Принципиальное отличие от афлиберцепта состоит в том, что конберцепт имеет дополнительный домен, повышающий его способность связываться с фактором роста эндотелия сосудов и увеличивающий период полувыведения. Эффективность и безопасность конберцепта были установлены в исследованиях AURORA и PHOENIX. Также немаловажное отличие — в более низкой стоимости конберцепта, хотя он зарегистрирован пока только в Китае [13, 14]. В настоящее время этот препарат изучается в США в ходе рандомизированных исследований III фазы в сравнении с афлиберцептом (PANDA-1 и PANDA-2) [15, 16].
DARPin (designed ankyrin repeat proteins — сконструированный белок с анкириновым повтором) представляет новый класс белков — связывающих молекул, которые оцениваются как потенциально эффективные средства терапии «влажной» формы ВМД. Представитель этого класса препаратов — абиципар имеет небольшую молекулярную массу (34 кДа против 48 кДа), высокую аффинность связывания со всеми растворимыми формами VEGF-A и более длительное время полужизни в глазу (период полужизни ≥13 дней против 7 дней в водянистой влаге), чем ранибизумаб. Предполагается, что эти свойства способствуют большей стойкости действия по сравнению с доступными в настоящее время анти-VEGF-препаратами, что позволит увеличить интервал между интравитреальными инъекциями [17]. В настоящее время идет оценка результатов крупного многоцентрового исследования с участием 946 пациентов, в котором проводили сравнение эффективности и безопасности разных схем введения абиципара с ранибизумабом [18]. Также недавно опубликованы результаты исследований III фазы препарата бролуцизумаб — антитела ко всем изоформам VEGF-A с самой маленькой молекулярной массой, составляющей 26 кДа, что позволяет увеличить концентрацию препарата при однократном введении до 6 мг в 0,05 мл раствора. В ходе исследований HAWK и HARRIER проведено сравнение бролуцизумаба с афлиберцептом, и новый препарат показал не меньшую эффективность, притом что вводился с большим интервалом между инъекциями [19].

Новые направления терапии ВМД

При всей эффективности анти-VEGF препаратов существенным моментом является снижение их эффективности при постоянном использовании вследствие развития тахифилаксии, а также необходимость повторных многократных интравитреальных введений и связанных с этим рисков.
Поэтому исследования в области терапии ВМД продолжаются, и к настоящему моменту намечены определенные перспективы.
Акцент в некоторых исследованиях смещен в сторону воздействия на вещества, участвующие в ангиогенном сигнальном каскаде, ведущем к образованию VEGF. Одной из точек приложения для создания новых препаратов выбрана тирозинкиназа. Подавление активности этого энзима приводит к разрыву каскада реакций, запускаемых при активации VEGF-рецептора клетки. Таким образом, удается заблокировать действие сразу всех типов рецепторов: VEGFR-1, VEGFR-2 и VEGFR-3. В настоящее время несколько ингибиторов тирозинкиназы проходят клинические испытания. Пазопаниб является ингибитором множества тирозинкиназ, в т. ч. тирозинкиназы рецепторов эндотелиальных факторов роста-1, -2, -3 (VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3), рецептора фактора роста тромбоцитов альфа и бета (PDGFR-α и PDGFR-β), рецептора фактора роста фибробластов-1 и -3 (FGFR-1, -3), рецептора цитокина (Kit), рецептора ИЛ-2, индуцируемого киназой Т-клеток (Itk), лейкоцит-специфической протеинтирозинкиназы (Lck) и трансмембранного гликопротеинового рецептора тирозинкиназы (c-Fms) [20]. В ходе II фазы клинического исследования получены данные, свидетельствующие о потенциале данного препарата в лечении неоваскулярной ВМД. Особый интерес представляет то, что пазопаниб используется в форме глазных капель, что существенно удобнее и безопаснее, чем интравитреальные инъекции [21, 22]. Еще один исследуемый препарат с подобным механизмом действия — ваталаниб назначается per os [23]. Другим перспективным методом воздействия на тирозинкиназу Tie2 является применение молекул, селективно связывающих ее лиганд ангиопоэтин-2 с высокой аффинностью, блокируя таким образом связывание Ang2 с рецептором Tie2. В рамках этого направления проходит II фаза клинических исследований веществ RG7716, ARP-1536 и несвакумаба [24].
В особую группу выделяют так называемую мишень рапамицина у млекопитающих (mammalian target of rapamycin — mTOR). Это субъединица внутриклеточных мультимолекулярных сигнальных комплексов TORC1 и TORC2, она относится к тирозинкиназам и регулирует рост и пролиферацию клеток. Активация mTOR приводит к выработке HIF-1α (фактор, индуцируемый гипоксией 1α), который, в свою очередь, запускает механизмы выработки VEGF. В I фазе исследований участвовали несколько препаратов, однако II фазу решено проводить с препаратом, показавшим наибольшую эффективность, — сиролимусом [25]. В настоящее время проведена II фаза исследований. Сиролимус представляется не столь эффективным в отношении ВМД, как предполагалось, к тому же в группе пациентов, которым вводили сиролимус, зафиксировано больше побочных эффектов, чем в группе плацебо или стандартной терапии анти-VEGF препаратами [26, 27].
Еще одно перспективное направление лечения ВМД — ингибирование расположенных на поверхности эндотелиальных клеток сосудистого русла трансмембранных белков-интегринов, которые опосредует адгезию и миграцию клеток эндотелия к фибронектину. В частности, ведутся клинические испытания двух препаратов — ингибиторов интегрина α5β1: прямого антагониста JM6427 и моноклонального антитела волоциксимаба. Предполагается, что вещества этой группы, помимо антиангиогенной активности, будут способны уменьшать явления воспаления и фиброза [28].
Поскольку установлено, что система комплемента играет важную роль в патогенезе ВМД, ведутся попытки воздействия на звенья этого процесса. Так, многоцентровое исследование ASaP установило безопасность интравитреального применения препарата РОТ-4 — синтетического пептида, способного обратимо связываться с С3 компонентом комплемента и подавлять его. Планируется проведение клинических испытаний, где будут оценены эффективность и безопасность этого пептида при использовании совместно с ранибизумабом [23]. Многообещающим кандидатом для лечения ВМД признан новый белок IBI302, который модифицирован таким образом, что одновременно содержит связанные с Fc-областью человеческого иммуноглобулина домены для ингибирования VEGF и каскада комплемента. В исследованиях in vitro показано, что IBI302 может связывать различные изоформы VEGF и компоненты системы комплемента с высокой аффинностью. Биологическая активность и фармакокинетические свойства IBI302 были оценены у макак-резус. После интравитреальной дозы 0,5 мг IBI302 быстро распределялся из стекловидного тела в целевую область и оставался активным в течение 504 ч [29]. Благоприятные антиангиогенные и антикомплементные эффекты IBI302 наряду с хорошим фармакокинетическим профилем у макак-резус позволяют перейти к фазе клинических испытаний, и в настоящее время ведется набор пациентов [30].
Известно, что тромбоцитарный фактор роста β (platelet-derived growth factor-β, PDGF-β) необходим при васкулогенезе, поскольку является ключевым медиатором, ответственным за окружение новообразованных сосудов перицитами. Ингибирование этого процесса приводит к потенцированию действия анти-VEGF препаратов.
В исследованиях установлено, что одновременное воздействие на VEGF и фактор роста фибробластов (fibroblast growth factor 2, FGF2) может повысить эффективность лечения заболеваний, связанных с ангиогенезом. На основании этого было разработано новое рекомбинантное лекарственное средство с рецептором-ловушкой, обозначенное как RC28-E, способное связывать VEGF и FGF2 с высокой аффинностью и специфичностью [31]. С начала октября 2018 г. и по настоящее время идет набор пациентов для проведения I фазы исследований вещества RC28-E [32].
Следующим локусом воздействия был выбран сфингозин-1-фосфат (Sphingosine-1-phosphate — S1P), который представляет собой метаболит сфингомиелина — широко распространенного в клеточных мембранах сфинголипида. Сфинголипиды представляют собой уникальный класс липидов, получивших свое название вследствие их исходно загадочной природы, в честь Сфинкса. Существует 5 рецепторов S1P, сопряженных с G-белками, которые запускают каскады внутриклеточных реакций. Предполагается, что клетки пигментного эпителия сетчатки являются основным источником S1P, а его массивное высвобождение приводит к патологическому ангиогенезу, повышению проницаемости сосудов, фиброзу и воспалительным явлениям, также происходящим при ВМД [33]. Синтезированное моноклональное антитело сонепцизумаб способно селективно связываться с S1P, что, как показано в опытах на животных, приводит к уменьшению поступления макрофагов в сетчатку, подавлению неоваскуляризации и даже уменьшению площади субретинальной неоваскулярной мембраны. Разработанный для офтальмологии препарат iSONEP (сонепцизумаб) прошел вторую стадию клинических испытаний, нацеленных на установление эффективности и безопасности препарата в сочетании или отдельно с ранибизумабом, бевацизумабом и Эйлеа у пациентов с ВМД (158 пациентов). В настоящее время это исследование завершено, полученные результаты не показали превосходство препарата iSONEP над препаратами сравнения [34].
Антиангиогенные свойства были выявлены у скваламина лактата, который относится к классу аминостеролов. Его действие основано на блокировании мембранных ионных транспортных каналов за счет связывания с кальмодулином, препятствия экспрессии интегринов и воздействия VEGF на соответствующие рецепторы. Изначально была попытка представить этот препарат в интравитреальной форме, однако исследования были приостановлены спонсором. Недавно завершилась II фаза многоцентрового исследования эффективности и безопасности глазных капель на основе скваламина лактата. К настоящему времени результаты исследования не опубликованы [4].
Весьма заманчивой представляется попытка достичь успеха в генной терапии ВМД, когда всего лишь одна инъекция смогла бы приводить к постоянной выработке терапевтической дозы препарата благодаря внедрению векторного вирусного носителя. Несмотря на высокую эффективность такой терапии у лабораторных животных [35], исследований с участием людей еще не проводилось.

Заключение

Таким образом, в настоящее время методом выбора при лечении экссудативной формы ВМД является эндовитреальное введение антиангиогенных препаратов. Новые подходы к пониманию патогенеза данного заболевания позволяют вести разработки препаратов, воздействующих на различные звенья его патогенеза. Ожидается, что самостоятельно или в комбинации с уже зарекомендовавшими себя анти-VEGF препаратами новые вещества будут обладать большей эффективностью, удобством применения или даже способностью не только замедлять прогрессирование ВМД, но и значительно улучшать зрительные функции у пациентов.

Благодарность/Acknowledgment
Выражаем благодарность д.м.н., профессору Евгению Алексеевичу Егорову за помощь и участие на всех этапах подготовки статьи.

Сведения об авторах:
¹Королева Ирина Анатольевна — к.м.н., врач-офтальмолог, ORCID iD 0000-0003-1679-5701;
²Гветадзе Анна Анзоровна — к.м.н., врач-офтальмолог, ORCID iD 0000-0003-4535-2694;
³Романова Татьяна Борисовна — к.м.н., доцент кафедры офтальмологии, ORCID iD 0000-0002-3865-2691.
¹ГБУЗ ГКБ № 15 ДЗМ им. О.М. Филатова ДЗМ. 111539, Россия, г. Москва, ул. Вешняковская, д. 23.
²ООО «Клиника «Сфера». 117628, Россия, г. Москва, ул. Старокачаловская, д. 10.
³ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России. 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.
Контактная информация: Королева Ирина Анатольевна, e-mail: tvoya-z@ya.ru. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 14.04.2019.

About the authors:
¹Irina A. Koroleva — MD, PhD, ophthalmologist, ORCID iD 0000-0003-1679-5701;
²Anna A. Gvetadze — MD, PhD, ophthalmologist, ORCID iD 0000-0003-4535-2694;
³Tatiana B. Romanova — MD, PhD, Associate Professor of the Department of Ophthalmology, ORCID iD 0000-0002-3865-2691.
¹City Clinical Hospital No. 15. 23, Veshnyakovskaya str., Moscow, 111539, Russian Federation.
²LLC “Clinic “Sphere”. 10, Starokachalovskaya str., Moscow, 117628, Russian Federation.
³Pirogov Russian National Research Medical University. 1, Ostrovityanova str., Moscow, 117997, Russian Federation.
Contact information: Irina A. Koroleva, e-mail: tvoya-z@ya.ru.
Financial Disclosure: no author has a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 14.04.2019.

1. Liu К., Xie В. Today and Future of Age-Related Macular Degeneration. Ophthalmol. 2012.4:4802–4012. DOI: 10.5402/2012/480212.
2. Иванова Н.В., Расин О.Г., Савченко А.В., Литвиненко О.А. Замена ингибитора фактора роста эндотелия сосудов при лечении резистентной к ранибизумабу формы неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации. Офтальмологические ведомости. 2016;9(3):69–76. [Ivanova N.V., Rasin O.G., Savchenko A.V., Litvinenko O.A. Replacement of vascular endothelial growth factor inhibitor in the treatment of ranibizumab-resistant neovascular age-related macular degeneration. Oftal’mologicheskiye vedomosti. 2016;9(3):69–76 (in Russ.)]. DOI: 10.17816/OV9369-76.
3. Silvester A. Age-related macular degeneration and its effect on quality of life. J R Soc Med. 2009;102(8):310. DOI: 10.1258/jrsm.2009.090137.
4. Efficacy and Safety of Squalamine Lactate Eye Drops in Subjects With Neovascular (Wet) Age-related Macular Degeneration (AMD). [Electronic resourse]. URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01678963?term=NCT01678963andrank=1. Access date 18.02.2019.
5. Miller J.W., Adamis A.P., Shima D.T. et al. Vascular endothelial growth factor/vascular permeability factor is temporally and spatially correlated with ocular angiogenesis in a primate model. Am J Pathol. 1994;145(3):574–584.
6. Gragoudas E., Adamis A., Cunningham E. Jr. et al. Pegaptanib for neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med. 2004;351(27):2805–2816.
7. Chong V. Ranibizumab for the treatment of wet AMD: a summary of real-world studies. Eye (Lond). 2016;30(2):270–286. DOI: 10.1038/eye.2015.217.
8. Bhisitkul R.B., Desai S.J., Boyer D.S. et al. Fellow Eye Comparisons for 7-Year Outcomes in Ranibizumab-Treated AMD Subjects from ANCHOR, MARINA, and HORIZON (SEVEN-UP Study). Ophthalmology. 2016;123(6):1269–1277. DOI: 10.1016/j.ophtha.2016.01.033.
9. Moutray T., Chakravarthy U. Age-related macular degeneration: current treatment and future options. Ther Adv Chronic Dis. 2011;2(5):325–331. DOI: 10.1177/2040622311415895.
10. Papadopoulos N., Martin J., Ruan Q. et al. Binding and neutralization of vascular endothelial growth factor (VEGF) and related ligands by VEGF Trap, ranibizumab and bevacizumab. Angiogenesis. 2012;15(2):171–185. DOI: 10.1007/s10456-011-9249-6.
11. Heier J., Brown D., Chong V. et al. Intravitreal Aflibercept (VEGF Trap-Eye) in Wet Age-related Macular Degeneration. Ophthalmology. 2012;119(12):2537–2548. DOI: 10.1016/j.ophtha.2012.09.006.
12. Okada A.A., Takahashi K. Use of Intravitreal Aflibercept Treat-and-Extend Dosing for Wet Age-Related Macular Degeneration: 52-Week ALTAIR Results. Poster presented at the American Academy of Ophthalmology (AAO) Congress New Orleans, LA, November 11–14, 2017.
13. Xinmin L., Xiaodong S. Profile of conbercept in the treatment of neovascular age-related macular degeneration. Drug Des Devel Ther. 2015;9:2311–2320. DOI: 10.2147/DDDT.S67536.
14. Wang L., Zhang C., Hua R. Clinical effectiveness of ranibizumab and conbercept for neovascular age-related macular degeneration: a meta-analysis. Drug Des Devel Ther. 2018;12:3625–3633. DOI: 10.2147/DDDT.S176021.
15. Efficacy and Safety Trial of Conbercept Intravitreal Injection for Neovascular Age-related Macular Degeneration (PANDA-1). [Electronic resourse]. URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03577899. Access date 20.02.2019.
16. Efficacy and Safety Trial of Conbercept Intravitreal Injection for Neovascular Age-related Macular Degeneration (PANDA-2). [Electronic resourse]. URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03630952. Access date 20.02.2019.
17. Callanan D., Kunimoto D., Maturi R.K. et al. Double-Masked, Randomized, Phase 2 Evaluation of Abicipar Pegol (an Anti-VEGF DARPin Therapeutic) in Neovascular Age-Related Macular Degeneration. J Ocul Pharmacol Ther. 2018 Nov 9. DOI: 10.1089/jop.2018.0062. [Epub ahead of print].
18. Safety and Efficacy of Abicipar Pegol in Patients With Neovascular Age-related Macular Degeneration. [Electronic resourse]. URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02462486?recrs=abdfandcond=Macular+Degenerationanddraw=2andrank=15. Access date 02.03.2019.
19. Dugel P.U., Koh A., Ogura Y. et al. HAWK and HARRIER: phase 3, multicenter, randomized, double-masked trials of brolucizumab for neovascular age-related macular degeneration. Ophthalmology. 2019 Apr 12. pii: S0161–6420(18)33018–5. DOI: 10.1016/j.ophtha.2019.04.017. [Epub ahead of print].
20. Государственный реестр лекарственных средств. Пазопаниб. [Электронный ресурс]. URL: http://grls.rosminzdrav.ru/GRLS.aspx?RegNumber=andMnnR=%d0%90%d1%84%d0%bb%d0%b8%d0%b1%d0%b5%d1%80%d1%86%d0%b5%d0%bf%d1%82andlf=andTradeNmR=andOwnerName=andMnfOrg=andMnfOrgCountry=andisfs=0andisND=-1andregtype=1andpageSize=10andorder=RegDateandorderType=descandpageNum=1. Дата обращения 02.03.2019. [State register of medicines. Pazopanib. [Electronic resource].URL: http://grls.rosminzdrav.ru/GRLS.aspx?RegNumber=andMnnR=%d0%90%d1%84%d0%bb%d0%b8%d0%b1%d0%b5%d1%80%d1%86%d0%b5%d0%bf%d1%82andlf=andTradeNmR=andOwnerName=andMnfOrg=andMnfOrgCountry=andisfs=0andisND=-1andregtype=1andpageSize=10andorder=RegDateandorderType=descandpageNum=1. Access date 02.03.2019 (in Russ.)].
21. Yafai Y., Yang X.M., Niemeyer M. et al. Anti-angiogenic effects of the receptor tyrosine kinase inhibitor, pazopanib, on choroidal neovascularization in rats. Eur J Pharmacol. 2011 Sep;666(1–3):12–18. DOI: 10.1016/j.ejphar.2011.05.016.
22. Danis R., McLaughlin M.M., Tolentino M. et al. Pazopanib eye drops: a randomised trial in neovascular age-related macular degeneration. Br J Ophthalmol. 2014;98(2):172–178. DOI: 10.1136/bjophthalmol-2013-303117.
23. Zhang K., Zhang L., Weinreb R.N. Ophthalmic drug discovery: novel targets and mechanisms for retinal diseases and glaucoma. Nat Rev Drug Discov. 2012;11(7):541–559. DOI: 10.1038/nrd3745.
24. Hussain R.M., Ciulla T.A. Emerging vascular endothelial growth factor antagonists to treat neovascular age-related macular degeneration. Expert Opin Emerg Drugs. 2017;22(3):235–246. DOI: 10.1080/14728214.2017.1362390.
25. Sirolimus Versus AntiVEGF for Wet AMD. [Electronic resource].URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT02357342. Access date 02.03.2019.
26. Al-Zamil W.M., Yassin S.A. Recent developments in age-related macular degeneration: a review. Clin Interv Aging. 2017;12:1313–1330. DOI: 10.2147/CIA.S143508.
27. Petrou P.A., Cunningham D., Shimel K. et al. Intravitreal sirolimus for the treatment of geographic atrophy: results of a phase I/II clinical trial. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2014;56(1):330–338. DOI: 10.1167/iovs.14-15877.
28. Phase 1 Safety Study of Single and Repeated Doses of JSM6427 (Intravitreal Injection) to Treat AMD. [Electronic resource]. URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00536016. Access date 02.03.2019.
29. Ren X., Li J., Xu X. et al. IBI302, a promising candidate for AMD treatment, targeting both the VEGF and complement system with high binding affinity in vitro and effective targeting of the ocular tissue in healthy rhesus monkeys. Exp Eye Res. 2016;145:352–358. DOI: 10.1016/j.exer.2016.02.004.
30. A Dose Escalation Study of IBI302 in Patients With Wet Age-related Macular Degeneration. [Electronic resource]. URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT03814291?recrs=abdfandcond=Macular+Degenerationanddraw=2andrank=34andview=record. Access date 18.03.2019.
31. Yang Q.H., Zhang Y., Jiang J. et al. Protective effects of a novel drug RC28-E blocking both VEGF and FGF2 on early diabetic rat retina. Int J Ophthalmol. 2018;11(6):935–944. DOI: 10.18240/ijo.2018.06.07.
32. Evaluation the Pharmacokinetics, Safety, Tolerability of Single Intravitreal Injection RC28-E in Subjects With Wet Age-Related Macular Degeneration. [Electronic resource].URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03777254?recrs=abdfandcond=Macular+Degenerationanddraw=2andrank=42. Access date 18.03.2019.
33. Sabbadini R.A. Sphingosine-1-phosphate antibodies as potential agents in the treatment of cancer and age-related macular degeneration. Br J Pharmacol. 2011;162(6):1225–1238. DOI: 10.1111/j.1476-5381.2010.01118.x.
34. Efficacy and Safety Study of iSONEP With and Without Lucentis/Avastin/Eylea to Treat Wet AMD. [Electronic resource]. URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01414153?term=NCT01414153andrank=1. Access date 02.03.2019.
35. Moore N.A., Bracha P., Hussain R.M. et al. Gene therapy for age-related macular degeneration. Expert Opin Biol Ther. 2017;17(10):1235–1244. DOI: 10.1080/14712598.2017.1356817.