Проблема лечения больных с ССГ остается актуальной и практически значимой. Этим заболеванием страдают свыше 67% населения старше 50 лет (Ю.Ф. Майчук, 2001; В.В. Бржеский, 2003). При этом среди многочисленных причин ССГ 48% приходится на долю КС, который занимает 1-е место в структуре этиопатогенетических факторов ССГ [1]. У 43% женщин с тяжелым КС выявлена соответственно и тяжелая форма роговично-конъюнктивального ксероза [2].
В последние годы отмечается прогрессирующее увеличение средней продолжительности жизни, также произошло существенное увеличение периода жизни, протекающего на фоне синдрома дефицита эстрогенов у женщин. По данным ВОЗ, продолжительность жизни женщин в экономически развитых странах увеличилась до 80 лет, и число пожилых женщин значительно превышает число пожилых мужчин.
Актуальность проблемы обусловлена и тем, что отмечается неуклонный рост числа гормонозависимых заболеваний матки, требующих оперативного вмешательства у женщин, как молодых, так и старшего возраста. Наиболее часто выполняемой гинекологической операцией является гистерэктомия с удалением придатков. Выключение функции яичников влечет за собой развитие симптомокомплекса, связанного с дефицитом эстрогенов. А в основе патогенеза ССГ лежит влияние половых стероидных гормонов: эстрогенов, андрогенов и прогестерона на функционирование слезных и мейбомиевых желез, а также железистых клеток конъюнктивы. Эти изменения зачастую приводят к стойкому снижению зрения, т. к. патологические дефекты, свойственные ССГ, сопровождаются не только выраженным субъективным дискомфортом, но и развитием специфических ксеротических изменений роговицы и конъюнктивы [3].
При ССГ целью лечения является предотвращение развития сухости глаза, что достигается путем инстилляций средств, воспроизводящих действие естественной слезы, которые защищают, увлажняют и смазывают поверхность глаза, принося долговременное облегчение симптомов.
Одним из таких средств является гиалуроновая кислота (ГК) в виде глазных капель, не содержащих консервантов (производство Laboratories Pharmaster (Франция), дистрибьютор Santen (Финляндия)). Важной особенностью препарата является то, что после вскрытия флакона его можно применять в течение 6 мес.
Цель работы – представить клинический опыт применения 0,15% натриевой соли ГК в виде глазных капель при лечении ССГ на фоне ДМЖ у женщин, перенесших гистерэктомию.
Материал и методы
Предметом исследования явились 66 глаз 33 женщин с диагностированным ССГ, перенесших гистерэктомию с одно- или двусторонним удалением придатков, которые находились на лечении в гинекологическом отделении ГУ «РНПЦ радиационной медицины и экологии человека» в январе – сентябре 2015 г. Срок, прошедший со времени гинекологической операции, составлял от 6 мес. до 13 лет. Пациенты получали заместительную гормональную терапию (ЗГТ), в основном эстрогенами или тиболоном.
Возраст пациенток варьировался от 39 до 56 лет (в среднем – 47,58±5,01 года), распределение больных по возрасту показано на рисунке 1.
Форма исследования: наблюдательное, открытое. Время исследования: проспективное. Критерии включения пациентов: гистерэктомия в репродуктивном периоде, верифицированный диагноз ССГ, без ограничений по клинической рефракции и уровню внутриглазного давления, достаточная комплаентность для дифференцировки жалоб при заполнении анкет и выполнения назначений, возможность являться в РНПЦ для контроля состояния переднего отрезка глаза, наличие письменного согласия на участие в исследовании. Критерии исключения: предыдущее интраокулярное вмешательство, глаукома, любое иное заболевание роговицы и конъюнктивы, непереносимость или повышенная чувствительность к компонентам препарата, сахарный диабет.
Верификация диагнозов: во всех случаях гинекологические и офтальмологические диагнозы были установлены в соответствии с системой дифференциальной диагностики заболеваний и подтверждены специальными методами исследования.
Всем пациентам выполнялись расчет ИМТ, измерение артериального давления (АД), осмотр кожных покровов, гинекологическое исследование, осмотр и пальпация молочных желез. Определение содержания половых и гипофизарных гормонов в сыворотке крови осуществлялось радиоиммунологическим методом на гамма-счетчике Wizard 1470 (Чехия) c использованием стандартных наборов реактивов фирмы «ХОП ИБОХ» (Беларусь).
Среднее АД (САД) рассчитывалось по формуле: САД=(1×Систолическое + 2×Диастолическое) : 3. Например: (120 + 2×80):3=280:3=93,3 мм рт. ст.
Тяжесть клинического течения эстрогендефицитного состояния (климактерического расстройства) определялась по менопаузальному индексу Куппермана (МИК). Для этого была проведена балльная оценка таких симптомов, как вазомоторные, парестезии, бессонница, нервозность, меланхолия, головокружение, слабость, артралгия, головная боль, учащенное сердцебиение, формикация. Степень тяжести определялась исходя из суммы баллов оценки всех симптомов: 0 – отсутствует, 1 – слабо выражен, 2 – умеренно выражен и 3 – тяжелые проявления.
Офтальмологическое обследование включало авторефрактометрию, пневмотонометрию, биомикроскопию, бесконтактную офтальмоскопию. Анкетирование проводилось с использованием тестового опросника Ocular Surface Disease Index (OSDI) («Индекс заболевания поверхности глаза»).
Проводилась оценка объективного окрашивания роговицы флюоресцеином (офтальмологические полоски Fluostrip, Индия) и стабильности слезной пленки по M. Norn. Во время теста на ВРСП цифровой секундомер останавливали в тот момент, когда появившийся дефект начинал увеличиваться в размерах и распространять от себя радиальные ветви.
Также определялась величина суммарной слезопродукции, тест Ширмера позволял установить состояние лишь одного компонента слезной пленки (водного); тест проводили без анестезии.
Для анализа отделяемого мейбомиевых желез и определения степени их дисфункции под контролем щелевой лампы аккуратно сдавливали края век и наблюдали за выделениями из выходных отверстий мейбомиевых желез. При легкой степени дисфункции жидкость прозрачного или молочного цвета выделяется из 50% выходных отверстий. При умеренной (средней) степени – секрет кремообразный, выделяется менее чем из 50% отверстий. Тяжелая степень – секрет густой и выделяется менее чем из 25% выходных отверстий.
Проводилась оценка совокупного показателя выделительной функции мейбомиевых желез: общий мейбомиевый индекс (ОМИ) равен сумме величин окклюзионного индекса и индекса деформации свободного края век. Результаты выражали в абсолютных величинах. Регистрацию полученных результатов проводили отдельно для нижнего и верхнего века с последующей оценкой суммарного показателя для каждого глаза.
Определяли высоту слезного мениска. Качество мениска также являлось важным параметром. Неравномерный, неправильный край был признаком заболевания мейбомиевых желез.
Также по 3-балльной шкале фиксировали следующие изменения: изменения качества секрета и ухудшение функционирования мейбомиевых желез; медленное «разлипание» тарзальной и бульбарной конъюнктивы при оттягивании нижнего века; отделяемое в виде слизистых «нитей»; гиперемию краев век; утолщение краев век. Соответствие баллов: 1 – едва уловимые проявления, 2 – отчетливые проявления признака, 3 – резко выраженные проявления [4].
Дополнительно на старте и на финише исследования выполняли эндотелиальную микроскопию роговицы с помощью бесконтактного эндотелиального микроскопа ЕМ-2000 (Tomey, Япония). Для локализации заданной зоны роговицы при повторных исследованиях применяли модель мягкой контактной линзы с отверстиями (рис. 2).
Была использована контактная силиконовая линза, содержащая прозрачную периферическую зону и рабочую зону из оптически непрозрачного материала с выполненными в ней отверстиями. Линза обеспечивала возможность локализации зоны выполнения эндотелиальной микроскопии роговицы с точной быстрой локализацией репрезентативных участков для повторных многократных исследований [5].
До начала исследования не применялись препараты со слезозаместительным действием, хотя бы в течение последнего месяца (время «вымывания» лекарственного средства). Проводились гигиена и массаж век. ГК инстиллировали в конъюнктивальную полость обоих глаз по 1 капле 3 р./сут. При изменении характера жалоб допускалось увеличение или уменьшение кратности инстилляций. Повторные обследования проводили через 1 и 6 мес. после начала терапии. Эффективность и безопасность препарата оценивались по объективным и субъективным показателям по шкале или в баллах.
Статистический анализ полученных данных осуществлялся с использованием лицензионной программы Statistica (версия 8.0, StatSoft), совместимой с Microsoft Office. Распределение количественных параметров было проведено в соответствии с W-критерием Шапиро – Уилка. Приводимые параметры, имеющие нормальное распределение, представлены в формате: М±m, где М – среднее значение, m – стандартная ошибка среднего. Параметры, имеющие распределение, отличное от нормального, представлены в формате: Мe (Q25%; Q75%), где Мe – медиана, Q25% и Q75% – квартили. Для сравнения независимых групп или повторных внутригрупповых изменений использовался t-критерий Стьюдента. Для сравнения результатов лечения в различные сроки наблюдения использовался критерий Вилкоксона, а для парного сравнения – Z-аппроксимация U-критерия Манна – Уитни. С целью анализа взаимосвязи между признаками использовали непараметрический критерий Спирмена. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез был p<0,05.
Результаты и обсуждение
Среднее АД находилось в пределах 93–107 мм рт. ст. и не превышало верхней границы средневозрастной нормы. ИМТ варьировал от 18,6 до 36,9 (в среднем – 26,1).
Тяжесть клинического течения КС определялась по МИК: проявления эстрогендефицитного состояния были легкой степени у 23 (69,5%) пациенток, средней – у 7 (30,4%), тяжелой – у 3 (9,1%). Следует отметить, что характер жалоб у женщин после удаления матки может не соответствовать типичным «климактерическим» симптомам.
Уровень пролактина находился в пределах от 3,9 до 33,8 нг/мл, прогестерона – от 0,2 до 67,4 нмоль/л. На фоне ЗГТ уровень эстрадиола в крови варьировал от 0,03 до 0,86 нмоль/л, а тестостерона – от 0,1 до 3,2 нмоль/л (рис. 3). Приближенные к нормальным значениям уровни гормонов говорят о получаемой пациентками адекватной ЗГТ. Как известно, подключение ЗГТ уменьшает субъективные и объективные признаки ССГ и является эффективным в схеме его лечения [2].
Показатели содержания фолликулостимулирующего гормона составили от 2,3 до 50,1 мМЕ/мл, лютеинизирующего гормона – от 1,5 до 47,3 мМЕ/мл. Значительная вариабельность концентраций исследуемых гормонов объяснялась разным сроком после гистерэктомии и ЗГТ.
Среднее значение сферического компонента рефракции составило -1,75 дптр, цилиндрического компонента – 0,75 дптр. Внутриглазное давление (Р0) варьировалось от 11 до 19, в среднем – 14 мм рт. ст.
Анализ результатов оценки анатомо-функционального состояния мейбомиевых желез с учетом окклюзионного индекса и индекса деформации век показал, что ОМИ в начале лечения в общей группе был равен 4,0±1,1, а в конце лечения – 2,3±0,5 (р<0,05).
Была установлена степень ДМЖ. В основном это были легкая и умеренная степени: 34 глаза (51,5%) и 22 глаза (33,3%) соответственно. Только у 5 человек (10 глаз, 15,2%) диагностирована тяжелая степень ДМЖ. Изменения на парных глазах были практически симметричными.
В зависимости от степени ДМЖ пациентки с равнозначной комплаентностью были разделены на 3 группы: I группа – 17 человек (34 глаза) с легкой степенью дисфункции, II группа – 11 (22 глаза) с умеренной (средней) и III группа – 5 (10 глаз) с тяжелой. Группы были сопоставимы по возрасту, рефракции, Р0 и гормональному статусу (р>0,05).
Динамика характера жалоб пациенток продемонстрирована на рисунке 4. Не все больные с легкой степенью ДМЖ предъявляли жалобы со стороны органа зрения, эти пациентки отмечали только периодическое появление симптомов при работе за компьютером, чтении или просмотре телевизионных программ. При наличии жалоб субъективные ощущения переставали беспокоить уже после 4-х нед. применения ГК. В случае умеренной степени ДМЖ через 1 мес. после начала инстилляций ГК установлено достоверное уменьшение жалоб на боли в глазах, на болезненность при закапывании индифферентных капель, покраснение глаз, чувство инородного тела (р<0,05). Данная тенденция сохранялась до 6-го мес. с последующим исчезновением жалоб, только 1 больная (2 глаза) в конце исследования в анкете указала на покраснение глаз. Что касается тяжелой степени ДМЖ, то все больные изначально предъявляли жалобы, количество которых достоверно снижалось к 1 и 6 мес. наблюдения (р<0,05 и р<0,01 соответственно). Сохранение жалоб в 30–40% случаев к концу срока исследования говорит о тяжести исходного состояния переднего отрезка глаза и необходимости дальнейшего пролонгированного применения слезозамещающей терапии.
Установлена динамика стабильности слезной пленки, время которой существенно увеличилось во всех группах (р<0,05) (рис. 5). Образующиеся черные пятна или полоски на фоне желтовато-зеленого окрашивания поверхности роговицы соответствовали участкам подсыхания эпителия и разрыва над ним окрашенной прероговичной пленки. При средней степени тяжести дисфункции чаще обнаруживались включения слезной пленки, вялая гиперемия конъюнктивы, ухудшение функциональной активности и качества секрета желез, гиперемия и утолщение краев век на фоне снижения стабильности прероговичной пленки. Полученные в динамике статистически достоверные показатели мы считаем важными, принимая во внимание достаточную вариабельность интерпретации пробы Норна и отсутствие рекомендованных среднестатистических норм. По данным M. Norn, у здоровых людей она колеблется от 3 до 132 с, по данным В.В. Бржеского, – от 7 до 52 с [1, 4].
Несмотря на небольшое количество наблюдений в III группе, изменения показателей с увеличением медианы и межквартильного размаха были статистически значимы, что говорит в пользу доказанной эффективности ГК в плане стабилизации прероговичной слезной пленки. Раствор натрия гиалуроната обладает необходимой вязкостью и высокими адгезивными свойствами по отношению к передней поверхности глаза, образует на поверхности роговицы равномерную, сохраняющуюся в течение длительного времени прероговичную слезную пленку, которая длительно не смывается при моргании и не вызывает снижения остроты зрения.
Иллюстрирующие клинический случай снимки сделаны на 10-й с после закапывания раствора флюоресцеина. В начале нашего исследования фиксировались разрывы прероговичной слезной пленки (рис. 6а), а через 2 нед. применения ГК разрывы слезной пленки отсутствовали в обоих глазах (рис. 6б). Время 10 с для сравнения клинической картины было выбрано произвольно.
Оценивалась объективная выраженность клинического проявления ССГ в виде эрозии эпителия роговицы (тест прижизненного окрашивания), где 0 – это отсутствие признака, а 3 – резко выраженное проявление. Даже в I группе объективное окрашивание роговицы флюоресцеином в виде микроточек обнаруживалось у пациенток с отсутствием соответствующих жалоб. Это явилось неожиданной находкой. В целом картина выраженности окрашивания представлена на рисунке 7, из которого видно, что изначально наиболее выраженные изменения были зафиксированы в III группе.
Качественный анализ теста Кански установил статистически значимое улучшение состояния переднего отрезка глаза во всех группах во все периоды наблюдения (р<0,05). Это косвенно подтверждает доказанный ранее в экспериментах факт, свидетельствующий о корнеорепаративных свойствах ГК. Исследование ранозаживляющего действия ГК показало, что она является основой, на которой создается нормальная тканевая архитектура. Кроме того, ГК, являясь основным межклеточным веществом организма, способствует активации макрофагов, стимулирует физиологические репарационные процессы в роговице, ускоряет заживление дефектов ее эпителия, в определенной степени подавляет фиброгенез, обладает антибактериальной активностью и рядом других свойств [6].
Вышесказанное хорошо продемонстрировано на рисунке 8, где видно улучшение клинической картины с объективно зафиксированным отсутствием дефектов эпителия во время лечения ГК (пациентка № 19).
По данным биомикроскопии структурных изменений в стромальном слое роговицы не наблюдалось.
При проведении статистического анализа эндотелиальной микроскопии роговицы в 3-х группах на разных стадиях обследования не установлено значимого различия между группами (р>0,05) и в группах в динамике (р>0,05). Для наглядности в таблице 1 приведены средние значения показателей эндотелиальной микроскопии в центральной области роговицы исходно и через 6 мес. у всех обследованных. И, как видно из таблицы, ни по одному из анализируемых показателей морфометрических изменений в эндотелиальном слое роговицы не установлено (p1–12 >0,05). Учитывая исходные нормальные показатели, мы не ожидали их улучшения. Отсутствие отрицательной динамики в заднем монослое роговицы свидетельствует о безопасности и отсутствии токсичности для эндотелия не содержащего консервантов препарата ГК при сроке лечения 6 мес.
В результате лечения ГК в течение 1-го мес. наблюдения во всех группах значимо уменьшились симптомы «сухого глаза», субъективно улучшились показатели высоты слезного мениска. Однако достоверно оценить доступными способами динамику высоты стояния слезного мениска в ходе работы нам не удалось, т. к. этот показатель был <1 мм.
Проанализированы показатели пробы Ширмера. Признаки гиперсекреции слезы в начале исследования не установлены. В I группе среднее значение повысилось с 13,4±3,8 мм в начале до 17,1±3,0 мм в конце исследования, во II группе – с 13,2±3,7 до 15,7±3,1 мм. Однако эти изменения не являлись статистически значимыми (р>0,05), что было ожидаемым, т. к. препарат не стимулирует секрецию. Та же тенденция отмечена и в III группе. Интересно, что при тяжелом течении ССГ в III группе больные предъявляли жалобы и на чувство сухости в носу, усугубляющееся на холоде и в кондиционированных помещениях.
Нами был проведен корреляционный анализ полученных данных. Установлено, что анатомо-функциональное состояние мейбомиевых желез с учетом окклюзионного индекса и индекса деформации век находилось в сильной прямой корреляции с тяжестью климактерического расстройства (по МИК) и зависело от эстрогенной насыщенности.
Коэффициент корреляции Спирмена отражает статистически достоверную связь ВРСП с уровнем прогестерона в крови (р<0,05). Это подтверждает тот факт, что повышение уровня прогестерона приводит к повышению вязкости слезной пленки в климактерическом периоде, что, в свою очередь, ведет к развитию декомпенсации стабильности прероговичной пленки.
Степени выраженности клинических проявлений ксероза, как субъективные, так и объективные признаки (жалобы, ВРСП, слезопродукция, окрашивание глазной поверхности) были взаимосвязаны и соотносились со степенями ДМЖ и тяжестью клинического течения КС.
Внимание в ходе исследования уделялось и местной переносимости препарата. Известно, что наиболее часто регистрируемая побочная реакция при применении ГК – временное затуманивание зрения после инстилляции, которое может продолжаться от нескольких секунд до нескольких минут. Данное явление отмечалось в 6 глазах, но только в первые дни применения. Кратковременное жжение (5–10 с), которое возникало сразу после инстилляции препарата, было отмечено только в III группе в самом начале лечения. Ни одна из пациенток не отмечала болевых ощущений при инстилляции ГК. Аллергической реакции не наблюдалось.
Больше привержены лечению оказались больные III группы. Женщины с легкими проявлениями ССГ, с жалобами, возникающими только периодически, использовали флакон более длительно (в 1,7±0,3 раза), что косвенно свидетельствует о меньшей кратности инстилляций. Следует отметить тот факт, что после вскрытия флакона, согласно инструкции, ГК можно применять в течение 6 мес.
Особенностью нашего исследования явилось отсутствие общепринятой группы сравнения, включающей пациентов, применявших жидкие препараты «искусственной слезы». В сравнении с этими препаратами вязкие слезозамещающие препараты рутинно показывают лучшие результаты с высокой вероятностью относительного риска и вероятностью успеха оцениваемого воздействия по выбранным показателям.
Из 33 пациенток 28 (84,8%) завершили 6-месячное исследование. В I группе 3 человека выбыли из исследования из-за несоблюдения режима инстилляций, вследствие невыраженности жалоб и клинических проявлений ССГ. Во II группе 1 больной к исходу 5-го мес. наблюдения выполнена плановая факоэмульсификация с имплантацией интраокулярной линзы, что потребовало эскалации терапии в послеоперационном периоде; 1 больная из этой же группы не приехала на заключительное обследование у офтальмолога.
Следует отметить, что ОМИ у большинства пациенток II группы (16 глаз, 80%) при завершении данного исследования соответствовал легкой степени ССГ, что явилось хорошим прогностическим фактором.
Итак, мы установили, что применение тиксотропных капель ГК при различной степени ДМЖ у женщин на фоне синдрома дефицита эстрогенов достоверно оказывает положительное терапевтическое действие и является патогенетически обоснованной технологией лечения ССГ, развившегося после гистерэктомии.
Заключение
В работе представлен клинический опыт применения 0,15% натриевой соли ГК в виде глазных капель при лечении ССГ у пациенток после гистерэктомии.
Выраженность эстрогендефицитного состояния (по МИК) у женщин после гистерэктомии была легкой и средней степени в 91% случаев на фоне ЗГТ, что соотносилось с легкой и умеренной степенью клинических форм ДМЖ (85%) с характерными для ССГ анатомо-функциональными изменениями глазной поверхности.
Статус мейбомиевых желез с учетом окклюзионного индекса и индекса деформации век находился в сильной прямой корреляции с тяжестью КС и зависел от уровней в крови эстрадиола и тестостерона, что свидетельствует о необходимости взаимодействия акушеров-гинекологов и офтальмологов в рамках решения проблемы развития ССГ у женщин после гистерэктомии.
Установлено достоверное уменьшение жалоб на боли и рези в глазах, покраснение глаз, чувство инородного тела через 1 мес. инстилляций ГК у больных с легкими и умеренными проявлениями ССГ. Что касается тяжелой степени ДМЖ, то сохранение некоторых жалоб в 30% случаев к концу срока исследования (6 мес.) говорит о тяжести исходного состояния поверхности переднего отрезка глаза и необходимости дальнейшего пролонгированного применения слезозаменительной терапии.
Качественный анализ теста окрашивания роговицы показал статистически значимое улучшение глазной поверхности во всех группах во все сроки наблюдения на фоне лечения ГК (р<0,05). Причем лучшие клинические результаты были получены в III группе, у пациенток которой изначально зафиксированы наибольшие изменения в виде эрозий эпителия.
При лечении ГК диагностирована положительная динамика стабильности прероговичной слезной пленки, время которой значимо увеличилось во всех группах (р<0,05). Количество общей слезопродукции находилось в обратной зависимости от степени тяжести ССГ.
По данным эндотелиальной микроскопии, структурных изменений в эндотелиальном слое роговицы не выявлено, что говорит о безопасности инстилляций бесконсервантного препарата ГК для заднего эпителия роговицы.
Из 33 пациенток 28 (84,8%) завершили 6-месячное исследование. Ни одна из пациенток не отмечала болевых ощущений при инстилляции ГК. Аллергической реакции не отмечено. Большей приверженностью лечению отличались больные в III группе. Женщины с легкими проявлениями ССГ, с жалобами, возникающими только периодически, использовали флакон более длительно (в 1,7±0,3 раза), что было допустимо, т. к. ГК из вскрытого флакона можно применять в течение 6 мес.
Конфликт интересов
Для стартового лечения флаконы с глазными каплями ГК были предоставлены представительством компании «САНТЭН АО» в Республике Беларусь. Проведение исследования согласовано с этическим комитетом ГУ «РНПЦ РМ и ЭЧ», авторы имеют сертификат 2015 г. по правилам GCP.
