string(5) "22907"

Выполнен обзор литературы о препаратах группы иммуномодуляторов, используемых в лечении неинфекционных увеитов. Применение иммуномодуляторов может помочь избежать нежелательных последствий гормональной терапии при лечении данной патологии глаз.
Ключевые слова: неинфекционный увеит, иммуномодуляторы, воспалительные заболевания глаз.

Abstract
Usage of immunomodulators in treatment of non-infectious uveitis
O.I. Lebedev, A.V. Surov,
 T.Yu. Matnenko, M.M. Salihov

Omsk State Medical Academy
The review is devoted to usage of immunomodulators in treatment of noninfectious uveitis. Immunomodulators may help to avoid side effects of steroid therapy used in this eye pathology.
Keywords: noninfectious uveitis, immunomodulators, ocular inflammatory disease.

Иммунотерапия – это комплекс мер, направленных на лечение и предупреждение заболеваний человека с помощью лекарственных и других средств, применение которых вызывает усиление, подавление или замещение функций иммунной системы. Известно, что адекватный иммунный ответ организма определяет эффективность терапии заболевания. Помощь в реализации иммунного ответа оказывают лекарственные вещества с иммунотропной активностью (иммуномодуляторы), которые в терапевтических дозах восстанавливают нормальное для данного организма состояние иммунного гомеостаза [1, 2].
На протяжении последних десятилетий отечественными и зарубежными офтальмологами активно изучается влияние иммуномодуляторов на течение воспалительных заболеваний глаз различной локализации. С позиций клинической офтальмоиммунологии наиболее значимой патологией органа зрения являются воспаления сосудистого тракта (увеиты). Известно, что увеит – полиэтиологическое заболевание (вирусные, инфекционные агенты, аллергические факторы, травмы глаза, опухоли, увеиты на фоне системных заболеваний (до 40%)), сопровождающееся значительными нарушениями иммунного гомеостаза, нарастающими при рецидивах заболевания, а его осложнения в 30% случаев приводят к снижению остроты зрения и инвалидизации [3].
В настоящее время стандартом лечения передних увеитов, ассоциированных с аутоиммунной патологией, является местное применение глюкокортикостероидов (ГКС) в виде капель, задних увеитов – ретробульбарные инъекции ГКС, а при двустороннем процессе – ГКС в комплексе с иммуносупрессивной терапией в виде метотрексатата или циклоспорина [3]. При этом терапия ГКС может привести к ряду нежелательных последствий: повышению внутриглазного давления с последующим развитием глаукомы, катаракте, замедленному заживлению ран и развитию вторичной (в том числе грибковой) инфекции [4]. Очевидно, что поиск альтернативных методов терапии увеитов имеет особую актуальность.
В ряде научных статей отечественных и, преимущественно, зарубежных авторов имеются данные о положительном влиянии иммуномодуляторов на течение увеитов неинфекционной природы, ассоциированных с системными заболеваниями. Целью настоящей работы является обобщение материалов, отражающих клинико-иммунологическое воздействие иммуномодуляторов на увеиты, связанные с системными заболеваниями.
Одним из вариантов лечения увеитов, ассоциированных с системными заболеваниями, является применение ингибиторов фактора некроза опухоли α (ФНО-α). Известно, что ФНО-α индуцирует экспрессию хемокинов, молекул адгезии и других цитокинов, направленных на пролонгацию воспаления, а ингибирование этого цитокина приводит к супрессии активности макрофагов и предупреждению тканевой деструкции [3]. К группе ингибиторов ФНО-α относится препарат Инфлексимаб, представляющий собой моноклональные антитела к ФНО-α [3, 5]. Клинические испытания Инфлексимаба показали положительные результаты при лечении задних увеитов, связанных с болезнью Бехчета, ювенильным идиопатическим артритом, серонегативной спондилоартропатией. Рядом авторов отмечена высокая эффективность препарата в терапии заднего увеита с преобладающим ретинальным васкулитом [3, 6]. Имеются данные о положительном влиянии Инфлексимаба в лечении хронического и острого переднего увеитов, протекающих на фоне серонегативной спондилоартропатии [3]. По мнению M. Pham (2011), Инфлексимаб может быть использован в качестве второй линии терапии в лечении язвенного кератита, ассоциированного с болезнью Крона, устойчивого к традиционной терапии [7].
Другим наиболее изученным представителем иммуномодуляторов из группы ингибиторов ФНО-α является препарат Адалимумаб (человеческий иммуноглобулин G1) [8, 9]. Так, например, в исследовании S. Biester (2007) участвовало 18 пациентов, страдавших от увеита, ассоциированного с ювенильным ревматоидным артритом (ЮРА). Больные получали гормональную терапию ГКС в комплексе с Адалимумабом. У 17 пациентов в период от 2 до 16 нед. после начала лечения был получен положительный ответ на терапию. В дальнейшем 16 пациентов смогли отказаться от лечения ГКС, у 1 появилась возможность снизить дозу ГКС, и только у 1 пациента динамики не отмечалось. Эффективность препарата составила 88% [8].
В то же время H. Schmeling (2005) и M. Taban (2006), описывая опыт применения ингибиторов ФНО-α, приводят примеры развития парадоксального обострения увеита на фоне терапии [10, 11]. P. Marticorena-Alvares (2012) сообщает о развитии диффузной ретинопатии у пациентки на фоне системного применения препарата Адалимумаб для лечения болезни Крона [12].
В иммунотерапии заболеваний глаз важное место занимает группа препаратов – ингибиторов интерлейкинов (ИЛ). Они также нашли применение в лечении неинфекционных увеитов. К данной группе препаратов относится препарат Даклизумаб (рекомбинантный человеческий иммуноглобулин G). По современным представлениям, Даклизумаб действует как антагонист рецепторов (CD 25) ИЛ-2, связывается с α-цепочкой рецептора ИЛ-2 на поверхности активированных Т-лимфоцитов, предотвращая их пролиферацию и дифференцировку [13]. По данным литературы, лечение Даклизумабом дает хорошие результаты у больных циклитом, задним увеитом и панувеитом, резистентным к терапии ГКС. Так, например, в ходе исследований R.B. Nussenblatt (2005) препарат вводили подкожно 15 пациентам, страдавшим неинфекционными увеитами различной локализации. Через 2 нед. у 10 пациентов отмечалась положительная динамика в течении увеального процесса, что позволило снизить дозу ГКС на 50%. При этом подкожные инъекции Даклизумаба хорошо переносились, в течение 6 меcяцев лечения не было отмечено побочных эффектов препарата [13]. Так же, по мнению H.N. Sen (2009), при внутривенном введении высоких доз Даклизумаба снижается активность воспаления при передних увеитах, ассоциированных с ювенильным идиопатическим артритом [14].
Менее изученным представителем ингибиторов интерлейкинов является препарат Анакинра (торговое название – Кинерет). По современным представлениям, иммуномодулятор ингибирует ИЛ-1. В экспериментальных моделях у мышей Анакинра показал положительные результаты при лечении увеита, ассоциированного с болезнью Бехчета [15].
В работах S. Onal (2011) и B. Bodaghi (2007) изучалась возможность использования низких доз интерферона-α-2а в лечении увеита, ассоциированного с болезнью Бехчета. В ходе исследований отмечалось уменьшение количества рецидивов заболевания, но окончательного излечения пациентов достигнуть не удалось [16, 17]. Основываясь на данных, полученных в ходе исследований, авторы рекомендуют при лечении увеитов, ассоциированных с болезнью Бехчета, использовать интерферон в качестве второй линии терапии при неэффективности применения иммунодепрессантов [16, 17]. Кроме того, по данным V. Paire (2010), помимо лечения неинфекционных увеитов интерферон-α эффективен в лечении диабетического макулярного отека, рефрактерного к лечению ГКС [18].
В работе M.D. Becker (2005) приведены данные о положительном влиянии интерферона β1α на течение увеита, ассоциированного с рассеянным склерозом, проявляющимся уменьшением воспаления [19].
По сведениям зарубежных авторов, в офтальмологии широко применяются ингибиторы В-лимфоцитов. В данную группу препаратов входит Ритуксимаб (моноклональные антитела IgG1 каппа, обладающие специфичностью к CD 20 антигену, обнаруживаемому на поверхности нормальных и малигнизированных В-лимфоцитов) [5]. В ходе исследований E. Miserocchi (2011) при применении Ритуксимаба у пациентов с увеитом, ассоциированным с ювенильным идиопатическим артритом, резистентным к терапии блокаторами ФНО-α, отмечалось снижение активности воспалительного процесса, и, как следствие, сокращение периода приема кортикостероидов и цитостатиков [20]. Кроме того, по мнению S. Sadreddini (2008), препарат может быть применен для лечения васкулита сетчатки, ассоциированного с болезнью Бехчета [21].
В лечении неинфекционных увеитов также определенное место занимают препараты – антагонисты фактора роста эндотелия сосудов VEGF (vascular endothelial growth factor (VEGF)). Они используются в лечении кистоидного отека макулы, ассоциированного с увеитом. В данную группу препаратов входит Бевацизумаб (Авастин) – рекомбинантное моноклональное антитело, которое селективно связывается с VEGF и нейтрализует его [22]. Использование интравитреальных инъекций Бевацизумаба снижает проницаемость сосудов, тем самым уменьшает отек макулы и противостоит неоваскуляризации хориоидеи – вторичным осложнениям увеита [23, 24].
Таким образом, в результате анализа изученной литературы можно сделать вывод о том, что на сегодняшний день существует значительное количество иммуномодуляторов, которые могут стать альтернативой стандартной терапии неинфекционных увеитов ударными дозами ГКС с их массой побочных эффектов. Применение иммуномодуляторов открывает большие перспективы для современной офтальмологии, но механизмы действия этих препаратов изучены не до конца. Это подчеркивает особую важность исследований влияния иммуномодуляторов на течение офтальмологических заболеваний и их обоснованное применение с позиций клинической иммунологии.

Литература
1. Ковальчук Л.В. Основные направления иммунотерапии в офтальмологии. Обзор / Л.В. Ковальчук и др. // Рефракционная хирургия и офтальмология. 2008. № 2. С. 45–49.
2. Хаитов Р.М. Аллергология и иммунология: национальное руководство / Р. М. Хаитова, Н. И. Ильина. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. 656 с.
3. Годзенко А.А. Перспективы лечения увеита при ревматических заболеваниях // Современная ревматология. 2011. № 2. С. 37–42.
4. Ставицкая Т.В. Глюкокортикостероиды в терапии воспалительных заболеваний глаз [Электронный ресурс] // Российский медицинский журнал. Режим доступа: http://www.rmj.ru/articles_4659.htm. [Дата обращения: 23.20.12].
5. Tien M.C. Current Biologic Agents in the Treatment of Uveitis / M.C. Tien, S.C. Teoh // Annals Academy of Medicine. 2007. Vol. 36. № 10. P. 31–39.
6. Imrie F.R. Biologics in the treatment of uveitis / F.R. Imrie, A.D Dick // Current Opinion in Ophthalmology. 2007. Vol. 18. № 6. P. 481–486.
7. Pham M., Chow C.C., Badawai D., Tu E.Y. Use of infliximab in the treatment of peripheral ulcerative keratitis in Crohn disease// Аmerican Journal of Ophthalmology. 2011. Vol. 152. № 3. P. 183–188.
8. Biester S. Adalimumab in the therapy of uveitis in childhood / S. Biester, C. Deuter, H. Michels // British Journal of Ophthalmologu. 2007. Vol. 91. № 3. P. 319–324.
9. Gramlick A. Neutralization of soluble and membrane tumor necrosis factor (TNF) by infliximab, adalimumab, or certolizumab pegol using p55 or p75 TNF-receptor-specific bioassays /A. Gramlick, G. Fossati, A.M. Nesbitt // Gastroenterology, 2006. 697 p.
10. Schmeling H. Etanercept and uveitis in patients with juvenile idiopathic arthritis. H. Schmeling, G. Horneff // Rheumathology (Oxford). 2005. № 44. C. 1008–1011.
11. Taban M. Etanercept-associated inflammatory eye diseas: case report and review of the literature / M. Taban M., W.J. Dupps, B. Mandell // Ocul Immunol Inflamm. 2006. № 14 (3). С. 145–150.
12. Marticorena-Alvares P. et al. Probable diffuse retinopathy caused by adalimumab in a patient with Crohn's disease // J Crohns Colitis. 2012. Vol. 6. № 9. P. 950–953.
13. Nussenblatt et al. Initial evaluation of subcutaneous daclizumab treatments for noninfectious uveitis: a multicenter noncomparative interventional case series // Ophthalmology. 2005. Vol. 112. № 5. P. 764–770.
14. Sen H. N. et al. High-dose daclizumab for the treatment of juvenile idiopathic arthritis-associated active anterior uveitis / // Аmerican Journal of Ophthalmology. 2009. Vol. 148. № 5. P. 696–703.
15. Botsios C. Resistant Behçet disease responsive to anakinra / C. Botsios, P. Sfriso, A. Furlan // Annals Academy of Medicine. 2008. Vol. 149. P. 284–286.
16. Onal S. et al. Long-term efficacy and safety of low-dose and dose-escalating interferon alfa-2a therapy in refractory Behçet uveitis // Archives of Ophthalmolgy. 2011. Vol. 129. № 3. P. 288–294.
17. Bodaghi B. Efficacy of interferon alpha in the treatment of refractory and sight threatening uveitis: a retrospective monocentric study of 45 patients / B. Bodaghi, G. Gendron, B. Wechsler // British Journal of Ophthalmology. 2007. Vol. 91. № 3. P. 335–339.
18. Paire V. Efficacité de l’interféron alpha dans le traitement des œdèmes maculaires uvéitiques réfractaires au traitement corticoïde et/ou immunosupresseur / V. Paire, O. Lebreton, M. Weber // Journal Français d'Ophtalmologie. 2010. Vol. 33. № 3. P. 152–162.
19. Becker M.D. Interferon as a treatment for uveitis associated with multiple sclerosis / M. D. Becker, A. Heiligenhaus, T. Hudde // British Journal of Ophthalmology. 2005. Vol. 89. № 10. P. 1254–1257.
20. Miserocchi Е. et al. Anti-CD 20 monoclonal antibody (rituximab) treatment for inflammatory ocular diseases // Autoimmunity Review. 2011. Vol. 11. № 1. P. 35–39.
21. Sadreddini S. et al. Treatment of retinal vasculitis in Behçet's disease with rituximab // Modern Rheumatology. 2008. Vol. 18. № 3. P. 306–308.
22. Cordero C.M. et al. Intravitreal bevacizumab for treatment of uveitic macular edema // Ophthalmology. 2007. Vol. 114. P. 1574–1579.
23. Kramer M. et al. Bevacizumab for choroidal neovascularization related to inflammatory diseases // Retina. 2010. Vol. 30. № 6. P. 938–944.
24. Gulati N. et al. Vascular endothelial growth factor inhibition in uveitis: a systematic review // British Journal of Ophthalmology. 2011. Vol. 95. № 2. P. 162–165.