.gif)
В патогенезе изменений роговицы ксеротической этиологии имеют значение несколько факторов (рис. 1). Основными из них являются дегидратация клеток эпителия роговицы вследствие потери ими влаги в гиперосмолярную слезную пленку по градиенту осмолярности, а также связанная с ней воспалительная реакция поверхностных тканей роговицы и конъюнктивы. В совокупности они утяжеляют друг друга, приводя к метаболическим нарушениям в эпителии, клинически проявляющимся дегенеративными изменениями роговицы, ее эрозированием, изъязвлением, конъюнктивизацией и т. п. В результате этих процессов стабильность слезной пленки нарушается, увеличиваются ее испаряемость и осмолярность, замыкается порочный круг.
Как показывает практика, возникшие ксеротические изменения роговицы в дальнейшем развиваются в 3 основных направлениях, таких как ее локальная деструкция (эрозирование и изъязвление), рубцевание (формирование грубого васкуляризированного бельма и/или конъюнктивизация) или тотальное расплавление (паренхиматозный ксероз с исходом в кератомаляцию).
Локальная деструкция роговицы является наиболее частой ее патологией у больных с тяжелой формой ССГ, проявляясь в большинстве случаев рецидивирующей эрозией роговицы.
Рецидивирующая эрозия роговицы характеризуется периодическим возникновением поверхностных микродефектов эпителия роговицы, как правило, в зоне контакта с задним ребром свободного края верхнего века. Однако, несмотря на небольшую площадь, такие эрозии достаточно долго (до 3–5 сут и более) сохраняются, медленно эпителизируясь. Характерен выраженный роговичный синдром, сменяющийся длительным медленно затухающим дискомфортом после завершения эпителизации эрозии. Однако уже через 2–3 мес., а иногда и раньше заболевание обычно вновь рецидивирует [2].
В основе развития рассматриваемого заболевания обычно лежит склеивание во время сна эпителия роговицы с задним ребром свободного края века с последующей отслойкой и отрывом участка такого эпителия от передней пограничной пластинки роговицы. Факторами, способствующими этому процессу, служат патология липидного и (в меньшей степени) муцинового слоя прероговичной слезной пленки, а также слабая адгезия эпителия роговицы на почве перенесенной ранее его механической травмы. Как показывает практика, наиболее значимыми травмирующими агентами при этом являются биологические объекты: веточка дерева, иголка хвойного растения, стебель травы и (часто у молодых родителей) ноготь ребенка.
Ксеротическая язва роговицы является наиболее опасным с точки зрения как функциональных исходов, так и сохранения глазного яблока проявлением крайне тяжелого роговично-конъюнктивального ксероза. Характеризуется образованием дефекта роговицы с захватом ее стромы и тенденцией к дальнейшему постепенному углублению (чаще – без расширения по площади), вплоть до развития десцеметоцеле и перфорации роговицы в глубине язвенного дефекта. Такая язва почти всегда локализуется в пределах открытой глазной щели. Примечательно, что в большинстве случаев ксеротическая язва роговицы развивается на фоне отсутствия отделяемого из конъюнктивальной полости и выраженных воспалительных изменений глазного яблока [4, 6].
Клиническое течение заболевания затяжное, с медленным прогрессированием, несмотря на активно проводимую медикаментозную терапию.
Лечение больных с локальной деструкцией роговицы ксеротического генеза предусматривает целый комплекс терапевтических мероприятий, отсутствие эффекта от которых служит стимулом для хирургического лечения. Эти мероприятия направлены главным образом на увлажнение глазной поверхности и стимуляцию репаративной регенерации. Их дополняют противовоспалительная, иммуносупрессивная и антибактериальная терапия, а при глубокой деструкции роговицы – инстилляции противоферментных препаратов [3, 4]. Важным аспектом лечения больных с синдромальными формами роговично-конъюнктивального ксероза является терапия системного заболевания, ассоциированного с ССГ, которую назначает и контролирует специалист соответствующего профиля (ревматолог, эндокринолог, гематолог и др.).
С учетом большого многообразия композиций «искусственной слезы», обладающих, наряду с увлажняющими, целым рядом дополнительных свойств, актуальным становится их рациональный выбор при лечении пациентов с дистрофическими изменениями роговицы ксеротического генеза. В таблице 1 перечислены зарегистрированные в нашей стране слезозаменители, обладающие требуемыми свойствами.
Перечисленные в таблице препараты содержат вещества, стимулирующие репаративную регенерацию роговицы, служащие либо полимерной основой препарата, либо его дополнительными ингредиентами, которые придают данному составу «искусственной слезы» соответствующие свойства.
Среди рассматриваемых полимерных основ слезозаменителей наибольшее распространение получили природные мукополисахариды: натриевая соль гиалуроновой кислоты (в диапазоне 0,1–0,3%), гидроксипропил-гуар, хондроитина сульфат натрия (0,05%), трегалоза (3%) и полисахарид из семян тамаринда (TS-полисахарид).
При этом, в отличие от натрия гиалуроната и прочих основ препаратов «искусственной слезы», TS-полисахарид по молекулярной структуре максимально сходен с муцином MUC1 прероговичной слезной пленки, обладая оптимальными мукоадгезивными свойствами [13, 27, 31]. В результате TS-полисахарид удерживается в слезной пленке в течение длительного времени [13]. Эти свойства TS-полисахарида позволяют упомянутому в таблице препарату Визин® Чистая слеза и его бесконсервантному аналогу Визин® Чистая слеза (на 1 день) длительное время удерживаться на поверхности эпителиальных клеток роговицы и конъюнктивы [13, 27, 31].
Кроме того, водные растворы TS-полисахарида характеризуются свойствами типичных псевдопластичных жидкостей: высокой вязкостью в покое и прогрессивным ее снижением при повышении скорости сдвига (например, при мигании). К тому же вязкость рассматриваемого полисахарида зависит и от рН среды, закономерно возрастая при повышении этого значения (от 4,5 во флаконе до 7,4 в конъюнктивальной полости). Это также способствует увеличению продолжительности пребывания препарата в структуре прероговичной слезной пленки больных с ССГ, рН которой выше 7,4, повышению ее стабильности и, соответственно, купированию клинических признаков роговично-конъюнктивального ксероза [21, 27].
При этом ряд препаратов, основанных на природных полисахаридах, в своем составе также содержат ингредиенты, стимулирующие метаболические процессы и усиливающие эффект базового природного полимера «искусственной слезы». Указанную задачу в таких композициях слезозаменителей решают декспантенол, гепарин натрия, витамин В12 (цианкобаламин) и др. [38].
Возможности профилактики и лечения дегенеративных изменений клеток эпителия глазной поверхности на почве их дегидратации также связаны с дисахаридом трегалоза (Теалоз), способным, замещая воду, стабилизировать их клеточную мембрану. В результате снижается потеря клетками воды и, соответственно, их дегидратация, что обеспечивает так называемый ангидробиоз тканей, заключающийся в их устойчивости к высушиванию [14, 25, 26].
Пациентам, ССГ у которых обусловлен повышенной испаряемостью и гиперосмолярностью слезной пленки, также показаны слезозаменители, содержащие осмопротекторы: левокарнитин и эритритол (препарат оптив), а также глицерин (катионорм). Осмопротекторы, проникая внутрь клеток эпителия глазной поверхности, повышают их осмолярность, предупреждая дегидратацию на почве потери внутриклеточной жидкости в «гиперосмолярную» слезную пленку по осмотическому градиенту [23].
В конечном итоге выбор препарата «искусственной слезы» из представленного в таблице перечня осуществляется с учетом вязкости препарата и его индивидуальной переносимости. При этом больным с ксерозом легкой и крайне тяжелой степени показаны препараты низкой вязкости, средней тяжести и тяжелым – гелевые препараты.
Наряду с официнальными препаратами «искусственной слезы» в рассматриваемых целях применяются также некоторые биологические жидкости пациента: сыворотка, плазма крови и слюна [22]. Они содержат различные эпителиотрофические факторы (факторы роста, нейротропины, витамины, иммуноглобулины и внеклеточные матричные белки), играющие активную роль в гомеостазе эпителия глазной поверхности. Современная фармацевтическая индустрия позволяет полученную у больного сыворотку крови расфасовать по стерильным 3–5-мл пластиковым флаконам, заморозить в домашнем холодильнике и в дальнейшем длительное время использовать в виде глазных капель подобно препарату «искусственной слезы» [14, 29]. Вместе с тем в нашей стране такие возможности пока отсутствуют, что существенно ограничивает практическое применение указанных биологических жидкостей.
Большие перспективы консервативного лечения ксеротических заболеваний роговицы связаны с разработкой метаболического препарата Кацикол, уже прошедшего испытания в Европе, но пока не зарегистрированного в нашей стране. Этот препарат способен укреплять матриксные протеины в структуре эпителия роговицы, препятствуя ее прогрессирующей деструкции, и стимулировать ее репаративную регенерацию [8].
Важным направлением лечения ксеротических деструктивных заболеваний роговицы является противовоспалительная терапия. С учетом того, что глюкокортикостероидные препараты в лечении таких больных не применяются, на первый план выходят нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), ингибирующие активность циклооксигеназы и продукцию провоспалительных цитокинов в тканях глазной поверхности [11]. Среди них в указанных целях клиническое применение получил бромфенак в низкой (0,07–0,09%) дозировке: препараты Проленса и Ремура (ISTA Pharmaceutical), распространенные в Европе [34, 35], и Броксинак (Sentiss) – в нашей стране. 0,09% Бронфенак эффективен в терапии пациентов с эрозией и язвой роговицы ксеротического генеза, когда противопоказаны глюкокортикостероиды, а также в первые 3–4 нед. инстилляций рестасиса в целях купирования его раздражающего эффекта. Его достаточно закапывать 1 р./сут [20].
С учетом необходимости одновременной профилактики у больных рассматриваемой категории вторичной инфекции достаточно оригинальным решением явилось назначение 1% азитромицина, обладающего доказанным противовоспалительным эффектом [19].
Интенсивно проводимые в последние годы исследования позволили сформировать новое инновационное направление противовоспалительной терапии заболеваний роговицы ксеротической этиологии. Среди таких разработок следует отметить препарат Лифитеграст (5% Sarcode), который в глазных каплях ингибирует Т-клеточную активацию, адгезию, миграцию и высвобождение цитокинов [28, 34].
Глазные капли Регенерекс (RGN-259) представляют собой синтетическую копию пептида Тβ4, обладающего противовоспалительными и регенеративными свойствами. При этом по противовоспалительной активности он даже превосходит циклоспорин А [17].
Препарат ESBA-105, представляющий собой моноклональный анти-TNF-α фрагмент, растворенный в глазных каплях до концентрации 10 мг/мл, оказался эффективным для лечения TNF-зависимых заболеваний глаз ксеротической этиологии [30].
Выявлен также противовоспалительный эффект у известного гипогликемизирующего средства для системного применения Ривоглитазон. Препарат оказался эффективным в терапии кератопатии ксеротической этиологии за счет улучшения барьерной функции эпителия роговицы [37]. В дополнение к этим испытаниям одновременно проводится изучение глазных капель DE-101 SEGRA, действующее вещество которых является селективным агонистом глюкокортикоидных рецепторов. Препарат обладает свойствами НПВС и противоаллергических лекарственных средств [24].
Сходным эффектом обладает другой инновационный агонист глюкокортикоидных рецепторов – Мапракорат, который ингибирует провоспалительные цитокины, индуцированные гиперосмолярностью слезной пленки, а по выраженности противовоспалительного эффекта не уступает дексаметазону [39].
И, наконец, определенные перспективы связаны с препаратом Резольвикс [RX-10045], представляющим собой синтетический аналог резольвина. Препарат способствует разрешению острого воспалительного процесса, протекающего с участием многих эндогенных медиаторов [16].
Весьма действенным направлением лечения больных с язвой роговицы ксеротической этиологии служит иммуносупрессивная терапия [5]. Выбор этих высокоэффективных препаратов, так же как и НПВС, особенно актуален в связи с отсутствием возможности назначать таким больным глюкокортикостероидные препараты.
В основе данного терапевтического направления в последние годы лежит назначение систематических инстилляций в конъюнктивальную полость препарата 0,05% циклоспорина А. Гораздо меньшее практическое применение в рассматриваемых целях получили иммунокорректоры для системного и местного применения: такролимус, сиролимус, левамизол (декарис), тималин, тимоген, ликопид, полиоксидоний, галавит и др.
Зарегистрированный в нашей стране препарат 0,05% циклоспорина А Рестасис инстиллируют в конъюнктивальную полость больного глаза с частотой 2 р./сут в течение 6 мес. [32]. Вместе с тем инстилляции этого препарата не лишены и побочных эффектов, заключающихся главным образом в его раздражающем действии. Оно проявляется жжением в глазу (у 14,7% пациентов), покалыванием (6,5%), нечеткостью зрения (1,7%) [12, 33]. Эти обстоятельства у 9,4% больных с ССГ даже послужили причиной самостоятельного прекращения лечения рестасисом [32]. Мы также наблюдали подобные случаи: зачастую практикующие врачи идут на поводу у больного, предъявившего жалобы на утяжеление признаков ксероза в первые недели закапываний рестасиса, и отменяют препарат.
Указанные обстоятельства явились стимулом для модификации препаратов циклоспорина А в целях повышения их переносимости, но без снижения эффективности. В частности, усовершенствованный вариант циклоспорина – Рестасис Х отличается от рассмотренного выше аналога уменьшенной концентрацией действующего вещества и более совершенными средствами его доставки в ткани роговицы и конъюнктивы [10]. Разработаны также и катионные эмульсии циклоспорина А: Папилок мини и Айкервис с улучшенной переносимостью препарата и увеличенной продолжительностью его пребывания в конъюнктивальной полости, что позволило повысить дозу циклоспорина в глазных каплях, с одной стороны, и обойтись однократным его закапыванием в течение дня – с другой.
С учетом того, что течение ксеротической язвы роговицы зачастую прогрессирующее, несмотря на активно проводимую терапию, закономерно встает вопрос о возможностях прогнозирования течения язвенного процесса. Для ответа на этот вопрос С.Г. Журова и соавт. (2011) предложили ориентироваться на динамику протеолитической активности слезной жидкости (в норме составляет 232–298 КЕ/мл) и при ее повышении выше 300 КЕ/мл прогнозировать дальнейшее прогрессирование язвенного процесса [3].
В таких случаях к проводимому лечению добавляют 4–6-кратные инстилляции в конъюнктивальную полость апротинина (гордокса). И если тенденция к прогрессированию язвы роговицы на фоне проводимой терапии сохраняется, то приступают к неотложному хирургическому лечению таких больных. В настоящее время предложено большое число оперативных вмешательств рассматриваемого плана: от конъюнктивальной пластики по Кунту до использования специальных покрытий, колпачков, контактных линз, трансплантации стволовых клеток лимба и т. п. Практическую проверку временем прошли главным образом лишь мероприятия, направленные на пломбирование дефекта роговицы биологическими тканями: конъюнктивой, теноновой и амниотической оболочкой, аллоплантом и др. Как показывает практика, выбор материала для пломбирования во многом определяется глубиной язвенного дефекта, наличием или отсутствием перфорации глазного яблока, характером предшествующих операций. Так, покрытие поверхностных язв роговицы целесообразно осуществлять амнионом, подшивая его «край в край» в пределах дефекта поверхностных слоев роговицы, а под подшитый лоскут поместить и расправить аналогичный по площади лоскут амниотической оболочки. Если позволяет рельеф роговицы, можно воспользоваться мягкой контактной линзой в качестве бандажа.
Глубокие язвы роговицы, в т. ч. осложненные десцеметоцеле, служат показанием для их пломбирования лоскутом конъюнктивы «на ножке» с фиксацией свободного конца лоскута к краям дефекта роговицы [4]. При этом мы предпочитаем комбинировать этот метод с амниопластикой по приведенной выше методике. Пломбирование язвенного дефекта лоскутом конъюнктивы в таких случаях позволяет, с одной стороны, предотвратить дальнейшее прогрессирование изъязвления роговицы и перфорации глазного яблока, а с другой – существенно улучшить состояние роговицы, еще не вовлеченной в глубокий деструктивный процесс [4]. В дальнейшем пересаженный лоскут постепенно истончается, продолжая выполнять свои функции.
Язвы роговицы, осложненные перфорацией глазного яблока, целесообразно пломбировать лоскутом конъюнктивы «на ножке» с фиксацией свободного конца лоскута к краям дефекта роговицы.
Рубцовый ксероз роговицы, как правило, служит проявлением (или исходом) развивающегося глазного рубцующего пемфигоида, псевдопемфигоида, буллезного эпидермолиза, мультиформной экссудативной эритемы (в т. ч. ее злокачественного варианта – синдрома Стивенс – Джонсона), токсического эпидермального некролиза (синдрома Лайелла), термических и химических ожогов глазного яблока, тяжелой псевдомембранозной формы аденовирусного конъюнктивита, трахомы и др.
Согласно классификации В.Е. Шевалева (1959), в своем развитии рубцовый ксероз проходит 3 стадии [7]:
– начальный (прексероз);
– развитой;
– далеко зашедший.
На фоне развивающегося рубцового процесса в конъюнктиве ее эластичность и площадь поверхности постепенно уменьшаются, своды укорачиваются. Отмечается воспалительная реакция конъюнктивы, выраженность которой определяется этиологией рубцового процесса. Одновременно также уменьшается и плотность секреторных клеток конъюнктивы, продуцирующих слизь и слезу, что усиливает ксеротический процесс, который в свою очередь стимулирует дальнейшее рубцевание конъюнктивы.
В исходе рубцового процесса воспалительная реакция конъюнктивы затухает, отмечается выраженная сухость глазной поверхности, смачиваемость которой препаратами «искусственной слезы» резко нарушается. Ксеротический процесс распространяется и на роговицу. На фоне развивающейся кератопатии отмечается формирование псевдоптеригиума, который в выраженных случаях завершается частичной или даже полной «конъюнктивизацией» роговицы. Степень сохранности зрительных функций определяется степенью прозрачности роговицы.
Лечение пациентов с рубцовым ксерозом роговицы преследует цель максимального сохранения прозрачности роговицы. При этом направленность основных терапевтических мероприятий во многом сходна с уже рассмотренной выше в отношении деструктивных заболеваний роговицы ксеротической этиологии.
Целесообразно увлажнение глазной поверхности препаратами «искусственной слезы», обладающими метаболическим эффектом (см. табл. 1). На стадиях начального и развитого ксероза показана противовоспалительная и иммуносупрессивная терапия, проводимая по изложенным выше правилам. В случаях, когда рубцовый ксероз роговицы и конъюнктивы обусловлен системной патологией, к местной терапии смежные специалисты подключают соответствующие лечебные мероприятия.
Спорным вопросом остается назначение таким больным инстилляций в конъюнктивальную полость глюкокортикостероидных препаратов. С одной стороны, рассматриваемые препараты являются наиболее действенными в целях купирования воспаления в тканях роговицы, конъюнктивы и желез, секретирующих компоненты слезной пленки. Эффект такой терапии базируется на ингибировании глюкокортикостероидами медиаторов воспаления, продукции провоспалительных цитокинов и хемокинов, стимуляции апоптоза лимфоцитов, снижении синтеза матричных металлопротеаз (ММП-9), простагландинов, уменьшении активности желатиназы в эпителии роговицы и др. [15, 18]. В результате глюкокортикостероиды снижают или вовсе предупреждают выраженность десквамации эпителия роговицы, сохраняя его гладкость и барьерную функцию [18]. В конечном итоге, обладая противовоспалительным, в т. ч. антипролиферативным, эффектом, эти препараты препятствуют избыточному рубцеванию конъюнктивы и конъюнктивизации роговицы. С другой стороны, их длительное применение зачастую сопровождается истончением ксеротически измененной роговицы, в т. ч. с развитием соответствующих осложнений.
С учетом этих обстоятельств назначать официнальные препараты глюкокортикостероидов пациентам с рубцовым ксерозом роговицы, сопровождающимся клиническими признаками воспаления (в фазах начального и развитого ксероза), следует лишь при ее полной эпителизации. Необходим строгий контроль за толщиной роговицы в ходе лечения. В прочих ситуациях (за исключением случаев обширной деэпителизации роговицы или ее изъязвления) целесообразно ограничиться инстилляциями в конъюнктивальную полость раствора дексаметазона низкой (0,01%) концентрации. Причем переносимость этого препарата существенно улучшается при использовании в качестве растворителя лекарственного вещества 6% раствора поливинилпирролидона (препарат гемодез) [1].
Наш многолетний опыт применения упомянутого выше препарата Дексагемодез позволяет рекомендовать его инстилляции больным с ССГ, сопровождающимся даже минимальными признаками раздражения глазного яблока либо фолликулеза конъюнктивы. Обладая достаточно выраженным противовоспалительным эффектом (за счет 0,01% дексаметазона), препарат имеет свойства «искусственной слезы» (6% поливинилпирролидон), оказывая комплексный терапевтический эффект.
Паренхиматозный ксероз с исходом в кератомаляцию является достаточно редкой формой крайне тяжелого роговично-конъюнктивального ксероза. В основе его развития лежит нарушение формирования прероговичной слезной пленки из-за дефицита муцинового покрытия глазной поверхности. Чаще всего он развивается на почве системной недостаточности витамина А, обеспечивающего дифференциацию бокаловидных клеток конъюнктивы [9, 36].
Паренхиматозный ксероз роговицы обычно следует после конъюнктивального. Поверхность роговицы приобретает «шагреневый» вид, теряет блеск и тактильную чувствительность. Развивающаяся инфильтрация клеток стромы роговицы приводит к ее помутнению, имеющему синевато-молочный оттенок. В некоторых случаях в передней камере появляется асептический гипопион. Дальнейшее неуклонное прогрессирование роговично-конъюнктивального ксероза, протекающего на фоне дефицита муцинов слезной пленки, может осложниться кератомаляцией – скоротечным разжижающим некрозом отдельных слоев или даже всей толщи роговицы. В таких случаях роговица стремительно «тает», превращаясь в мутную студенистую массу светло-желтоватого цвета, достаточно быстро истончается и перфорирует.
Лечение этой категории пациентов сосредоточено на восполнении дефицита витамина А путем как системного его введения, так и местного – систематическими аппликациями в конъюнктивальную полость геля ВитА-Пос. Уместны инстилляции слезозаменителей с метаболическими свойствами (см. табл. 1), противовоспалительная (за исключением инстилляций глюкокортикостероидов), противоферментная и иммуносупрессивная терапия.
В целом лечение заболеваний роговицы ксеротической этиологии представляет собой непростую задачу. Вместе с тем рациональный выбор препаратов «искусственной слезы», в состав которых входят метаболически активные ингредиенты, противовоспалительных, иммуносупрессивных и других препаратов создает реальные возможности как предупреждения таких осложнений ксероза, так и их своевременной коррекции. Эти обстоятельства стимулируют к активному назначению больным с ксерозом роговицы рассмотренных выше препаратов, зарегистрированных в нашей стране, с одной стороны, и скорейшему внедрению в клиническую практику отечественных офтальмологов лекарственных средств, разрабатываемых крупнейшими фармацевтическими фирмами мира, – с другой.
