В России насчитывается свыше 1 млн больных глаукомой [1]. Значительное число пациентов, имеющих этот диагноз, – это люди преклонного возраста, страдающие системными хроническими заболеваниями (сердечно-сосудистыми, эндокринными, гастроэнтерологическими и т. д.), также требующими длительного лечения. В связи с этим актуальны знания о взаимодействии лекарственных препаратов, применяемых для лечения глаукомы и других заболеваний, с целью исключения или хотя бы уменьшения их побочных действий, а также для мониторинга их эффективности.
Действие глазных капель не ограничивается глазом. Было бы неправильно думать, что глазные капли более безопасны, чем лекарства, принимаемые перорально. Существуют сообщения о том, что системный эффект от использования глазных капель может превышать эффект от перорального приема такого же лекарства, вероятно, вследствие прямого всасывания в кровоток через слизистую конъюнктивального мешка и носа. Таким образом, препарат минует прохождение через печень и попадает сразу в системный кровоток, что обеспечивает увеличение эффекта от конкретной абсорбированной дозы лекарства [2, 3].
Основные группы препаратов, применяемые для лечения глаукомы в настоящее время, – это бета-адреноблокаторы (БАБ), ингибиторы карбоангидразы (ИКА), М-холиномиметики, альфа-адреномиметики, аналоги простагландина (АП). Все эти препараты неизбежно вызывают побочные эффекты как местного, так и общего характера. Нередко пациенты с глаукомой получают одну и ту же группу препаратов и местно (в виде глазных капель), и внутрь (в виде таблеток или инъекций), что приводит к усилению их побочного действия. Кроме того, взаимодействия различных групп лекарственных средств могут приводить к нивелированию лечебного эффекта от их использования.
Взаимодействие бета-адреноблокаторов для лечения глаукомы с другими лекарственными препаратами
БАБ (тимолол, бетаксалол, левобунолол, картеолол, проксодолол и др.) являются наиболее часто назначаемой группой препаратов для лечения больных глаукомой. Они позволяют уменьшить секрецию внутриглазной жидкости (ВГЖ) и снизить ВГД на 20–25%. Однако они имеют достаточно выраженные побочные эффекты общего характера при менее выраженных местных (кератопатия, синдром «сухого глаза», аллергический блефароконъюнктивит).
Фармакодинамические эффекты бета-адреноблокады многообразны, поскольку клетки, содержащие бета-адренергические рецепторы, широко представлены во всем организме и входят в состав сердца, легких, почек, кровеносных сосудов, эндокринных желез, нервной системы, форменных элементов крови [4]. Многочисленные системные побочные эффекты БАБ в виде глазных капель связаны с тем, что они активно всасываются в кровь, причем в большей степени, чем их аналоги, применяемые при пероральном приеме, поскольку последние метаболизируются в печени. Со стороны сердечно-сосудистой системы это брадикардия, нарушение сердечной проводимости, сердечная недостаточность; дыхательной системы – диспноэ, бронхоспазм, бронхиальная астма, дыхательная недостаточность; центральной нервной системы – головокружение, тошнота, сонливость, головная боль, бессонница, депрессия, усиление симптомов миастении.
Назначение капель БАБ пациентам, получающим системную терапию блокаторами кальциевых каналов (БКК) (нифедипин, амлодипин, верапамил, дилтиазем и др.), усиливает риск снижения артериального давления (АД), брадикардии, атриовентрикулярной блокады, вплоть до асистолии. Такие взаимодействия особенно выражены при сочетании использования инстилляционных форм БАБ и верапамила. Поэтому при назначении больному сочетания этих препаратов необходимо выбирать тот, у которого менее выражены влияния на сердечный ритм и проводимость [4].
БАБ при местном применении могут приводить к ухудшению липидного профиля крови пациентов, при этом снижается уровень высокоплотных липопротеинов и повышается уровень триглицеридов. При сочетании БАБ и диуретиков возможны усиление гиполипопротеинемии, а также увеличение риска развития системной гипотонии. Помимо этого, тиазидные диуретики (хлорталидон, индапамид, метолазон) в сочетании с БАБ могут провоцировать нарушение толерантности к глюкозе у больных, страдающих сахарным диабетом (СД). Гипергликемизирующий эффект тиазидов развивается на фоне вызываемой ими гипокалиемии.
БАБ часто усиливают брадикардию и атриовентрикулярную блокаду у больных, получающих сердечные гликозиды. Ксантопсия (нарушение зрения, при котором все предметы кажутся окрашенными в желтый цвет), обычно являющаяся следствием токсического воздействия сердечных гликозидов, может усилиться при назначении БАБ и приводить к снижению остроты зрения.
Сочетание БАБ с ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) (каптоприл, лизиноприл, эналаприл и т. д.) является достаточно безопасным при отсутствии системной гипотонии.
Назначение БАБ больным СД может вызывать усиление сахароснижающего действия инсулина, что связано с их свойством подавлять глюконеогенез и гликогенолиз. Кроме того, БАБ могут маскировать симптомы острой гипогликемии, такие как возбуждение и сердцебиение.
Использование БАБ у женщин, получающих заместительную гормональную терапию (ЗГТ), может провоцировать развитие головной боли. На фоне применения тиреотропных гормонов, препаратов ацетилсалициловой кислоты (АСК) и нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) эффективность местного использования БАБ у больных глаукомой снижается.
При назначении капель БАБ больным глаукомой необходимо помнить, что при одновременном использовании пероральных препаратов этой группы их побочные действия усиливаются. Прижатие пальцем слезного канальца и смыкание век после инстилляции позволят снизить неблагоприятные системные эффекты от использования инстилляционных форм БАБ [5].
Взаимодействие ингибиторов карбоангидразы для лечения глаукомы с другими лекарственными препаратами
Наиболее эффективными ИКА для применения у больных глаукомой являются некоторые сульфонамиды (дорзоламид, бринзоламид). Механизм действия этой группы препаратов связан со снижением секреции ВГЖ, при этом уровень ВГД снижается на 15–20%. При лечении глаукомы возможно как местное, так и общее применение этих препаратов. Основные побочные эффекты ИКА местного характера – это затуманивание зрения, блефарит, сухость в глазу, аллергический блефароконъюнктивит, кератит, астенопия, диплопия.
Из общих побочных эффектов можно отметить необычный привкус во рту, тошноту, головную боль, головокружение, парестезии, артериальную гипертонию, фарингит, алопецию, нефроуролитиаз, аллергические реакции. Поскольку ИКА и их метаболиты выводятся с мочой, препараты не рекомендуется назначать пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) [6].
При назначении глазных капель ИКА больным глаукомой, получающим внутрь БКК, возможно усиление таких побочных эффектов, как тошнота/рвота, парестезии, общая слабость.
Сочетание ИКА с диуретиками может усилить гипокалиемию, развитие ацидоза, увеличивает вероятность развития агранулоцитоза.
В результате взаимодействия ИКА с иАПФ возможно усиление подавления кроветворной функции костного мозга с развитием агранулоцитоза и апластической анемии.
Сочетание капель ИКА с пероральным приемом БАБ может вызывать возникновение таких неприятных побочных эффектов, как бессонница, головокружение, тошнота, рвота, депрессия.
Совместное применение ИКА в виде капель и таблеток АСК может усилить метаболический ацидоз, гипокалиемию, депрессию.
В результате взаимодействия с НПВС эффективность ИКА снижается, может также наблюдаться подавление кроветворной функции костного мозга.
При наличии у больного СД препараты ИКА могут повышать уровень глюкозы в крови.
При сочетании ИКА и ЗГТ эстрогенами у женщин возможно развитие головной боли. Возможно снижение эффекта тиреоидной заместительной терапии в результате взаимодействия с ИКА.
Назначение капель ИКА больным глаукомой одновременно с пероральным приемом ацетазоламида увеличивает риск развития системных побочных эффектов от их совместного использования [5].
Взаимодействие М-холиномиметиков для лечения глаукомы с другими лекарственными препаратами
Препараты этой группы воспроизводят эффекты медиатора парасимпатической нервной системы – ацетилхолина, обусловленные его взаимодействием с М-холинорецепторами. М-холинорецепторы локализованы во всех органах, получающих парасимпатическую иннервацию, в месте окончания постганглионарных парасимпатических волокон. Препараты М-холиномиметиков (пилокарпина гидрохлорид, карбахол и др.) при глаукоме улучшают отток ВГЖ через трабекулярный аппарат, тем самым снижая ВГД на 20–25% от исходной величины. Препараты этой группы обладают достаточно выраженными побочными эффектами как общего, так и местного действия. Сужение зрачка часто вызывает снижение остроты зрения, особенно при наличии у больного катаракты; у молодых пациентов часто возникает аккомодационная миопия. Кроме того, возможны такие побочные эффекты, как сужение угла передней камеры, отслойка сетчатки, развитие кисты радужки, катаракты и т. д. Из общих побочных эффектов возможны головная боль, бронхоспазм, замедление сердечного ритма, усиление саливации, аллергические реакции [7].
При совместном использовании холиномиметиков с БКК и иАПФ могут наблюдаться усиление головной боли, вазодилатация, артериальная гипотония.
В результате взаимодействия М-холиномиметиков и БАБ у больных бронхиальной астмой может усилиться бронхоспазм, также увеличивается вероятность тошноты/рвоты и артериальной гипотонии.
У больных с нарушением функции щитовидной железы назначение М-холиномиметиков приводит к усилению тремора, мышечной слабости, развитию диареи. При сочетании с ЗГТ эстрогенами у женщин возможно развитие головной боли. В результате взаимодействия М-холиномиметиков и АСК или НПВС может обостриться головная боль, возможна тошнота/рвота [5].
Взаимодействие альфа-адреномиметиков для лечения глаукомы с другими лекарственными препаратами
Селективные альфа-2-адреномиметики (бримонидин, апраклонидин) имеют двойной механизм воздействия на ВГД у больных глаукомой: снижение секреции и улучшение увеосклерального оттока. При этом уровень ВГД снижается на 20–25%. Основные местные побочные эффекты при применении бримонидина связаны с развитием аллергического блефароконъюнктивита, кератита и дерматита, возможно сужение зрачка. Из системных побочных эффектов часто отмечают сухость во рту и носу, усталость, головную боль, головокружение, сонливость, часто гипертонию, реже – гипотонию, брадикардию/тахикардию, бронхит, диспепсию, тошноту, гиперхолестеринемию, аллергические реакции [8].
При сочетании назначения НПВС и АСК с альфа-адреномиметиками эффект последних снижается, возможно также повышение АД.
Альфа-адреномиметики способны снижать эффективность иАПФ при их совместном применении.
В результате взаимодействия альфа-адреномиметиков с БКК и диуретиками возможно усиление тошноты/рвоты, диареи, болей в животе. При использовании с диуретиками возможны сердцебиение и головная боль.
У больных СД альфа-адреномиметики могут стимулировать гипергликемию и снижать эффект инсулина. Тироксин может усиливать эффект от использования альфа-адреномиметиков с появлением нежелательных побочных явлений [9].
Взаимодействие аналогов простагландина для лечения глаукомы с другими лекарственными препаратами
При применении АП (латанопрост, травопрост и др.) снижение ВГД связано с улучшением увеосклерального пути оттока ВГЖ. При этом уровень ВГД снижается на 25–33%. Из побочных эффектов местного характера при применении этой группы препаратов преобладают изменение цвета радужки, гиперемия конъюнктивы, кистовидный отек макулы, гиперпигментация и удлинение ресниц и т. д. Системные побочные эффекты менее выражены, т. к. и дозировка действующего вещества, и, соответственно, его концентрация в крови низкие. Редко встречаются гриппоподобный синдром, усиление респираторных симптомов, хронических воспалительных заболеваний, герпетической инфекции, головной боли, аритмии, артериальной гипертонии/гипотонии, аллергических реакций [10].
Взаимодействие лекарственных препаратов для системного применения с АП в виде глазных капель в литературе не описано, что, возможно, связано с достаточно низкой концентрацией в них основного лекарственного вещества.
Консервативное лечение глаукомы подразумевает назначение инстилляционных форм гипотензивных препаратов в течение длительного времени для поддержания нормального уровня ВГД. Эффективность и безопасность применяемых препаратов – это наиболее важные аспекты, т. к. глаукома относится к числу хронических заболеваний, требующих постоянного лечения [11].
Значительное число общих осложнений при использовании глазных капель для снижения ВГД в лечении глаукомы обусловлено не только их широким применением, но и передозировкой препаратов, т. к. большинство больных глаукомой – лица преклонного возраста со сниженной остротой зрения, которым трудно закапать только одну каплю лекарства. Таким образом, правильное дозирование лекарств с использованием пролонгированных форм препаратов и советы по безопасному использованию глазных капель помогут решить многие проблемы, связанные с побочным действием препаратов. Закрытие глаз на 3 мин после закапывания глазных капель может на 50% уменьшить системное поглощение препарата [12, 13].