Ключевые слова: ПОУГ, бринзоламид, тимолола малеат.
Abstract
The place of fixed combination of brinzolamide and timolol in a treatment of glaucoma
Egorov E.A., Egorov A.E.
Russian National Research Medical University named after Pirogov N.I., Moscow
Data concerning clinical efficacy and safety of combined usage of brinzolamide and timolol is reviewed. Advantages of usage of fixed combination of timolol and brinzolamide in patients with POAG and ophthalmohypertension, IOP lowering effect and tolerability are discussed.
Key words: POAG, brinzolamide, timolol maleate.
Глаукома – заболевание с не до конца изученным патогенезом. Первичная открытоугольная глаукома (ПОУГ) составляет от 72,3 до 96,1% всех форм глауком [1–3].
Выбор местной гипотензивной терапии начинается с определения «давления цели» с учетом всех факторов риска, имеющихся у конкретного больного [4]. Терапия подразумевает назначение одного из препаратов первого выбора. В случае достижения «давления цели» наблюдение за пациентом продолжается с целью контроля офтальмотонуса и состояния диска зрительного нерва и зрительных функций. В случае если выбранный препарат хорошо переносится пациентом, но эффект недостаточен для достижения «давления цели» или отмечается прогрессирование заболевания, переходят к комбинированной терапии [5]. Так как лечение проводится на протяжении всей жизни больного, предпочтительно применение ЛС в виде фиксированных комбинаций для снижения риска проявления побочного действия лекарственных средств, уменьшения количества инстилляций в течение дня и повышения качества жизни пациента.
Несомненным преимуществом комбинированной медикаментозной терапии является то, что в состав фиксированных комбинаций с гипотензивным действием входят активные компоненты, эффект которых усиливается при одновременном применении.
К таким препаратам относится Азарга – комбинация тимолола малеата 5 мг и бринзоламида 10 мг. Бринзоламид является ингибитором карбоангидразы II. Вследствие ингибирования карбоангидразы II происходит замедление образования ионов бикарбоната с последующим снижением транспорта натрия и жидкости, что приводит к уменьшению продукции внутриглазной жидкости в цилиарном теле глаза. В результате происходит снижение внутриглазного давления (ВГД). Тимолол не оказывает прямого депрессивного влияния на миокард, не обладает мембраностабилизирующей активностью. При местном применении снижает ВГД за счет уменьшения образования водянистой влаги и небольшого увеличения ее оттока. Комбинированное действие бринзоламида и тимолола превышает действие каждого вещества в отдельности.
Предметом исследований последних лет являлось определение сравнительной эффективности отдельных компонентов препарата, назначаемых в комбинации, и фиксированной комбинации 2-х активных компонентов и при переходе от монотерапии к лечению препаратом комбинированного состава. Также был проведен ряд исследований, целью которых являлась оценка эффективности и безопасности препарата Азарга и сходной по составу фиксированной комбинации дорзоламида и тимолола.
По данным метаанализа результатов 41 рандомизированного клинического исследования для оценки особенностей действия комбинаций, включающих в свой состав тимолол, среднее снижение ВГД для комбинации бринзоламида и тимолола составляет 32,7%, что является более выраженным, чем при лечении комбинациями дорзоламида и тимолола ( 29,9%) и бримонидина и тимолола [10].
Мультицентровое рандомизированное исследование Manni G. et al. ( 2009) было проведено у 437 пациентов с глаукомой, которым требовалась смена терапии для нормализации ВГД. Наблюдение пациентов длилось 1 год. Результатами исследования стало более статистически значимое снижение уровня ВГД в группе пациентов, получавших Азаргу. В этой же группе у пациентов отмечались существенно менее выраженные симптомы раздражения глаз, чем в группе, получавшей комбинацию дорзоламида и тимолола (2,7 и 10,6% соответственно; р=0,0009). Также пациенты, применявшие фиксированную комбинацию дорзоламид/тимолол, отмечали более высокий уровень глазной боли (6,5%) и в целом побочных реакций (23,0%), чем пациенты, получавшие фиксированную комбинацию бринзоламид/тимолол (2,7 и 14,1% соответственно). Однако в группе бринзоламида/тимолола чаще встречалось преходящее помутнение зрения (3,6%), чем в группе, получавшей дорзоламид/тимолол (0,5%). Это обусловлено различием лекарственных форм выпуска препаратов: бринзоламид/тимолол является суспензией, которая может вызывать преходящее помутнение зрения сразу после закапывания, тогда как дорзоламид/тимолол выпускается в виде раствора. Меньший процент глазного дискомфорта можно объяснить уровнем рН Азарги, который близок к рН слезы и составляет 7,2, тогда как уровень рН Косопта (дорзоламид/тимолол) равен 5,65 [18–21]. В целом Азарга характеризовалась лучшим профилем безопасности и более выраженной эффективностью [6] (рис. 1, 2).
В исследование 2013 г. (Sezgin Akcay B.I. et al.) также включали пациентов с ПОУГ или офтальмогипертензией с недостаточной компенсацией ВГД при монотерапии. Всем пациентам назначали фиксированные комбинации тимолола и бринзоламида или тимолола и дорзоламида. Исследование проводили как двойное слепое рандомизированное в течение 3-х мес. Общее количество пациентов составило 114, были сформированы 2 группы по 57 человек в каждой. Анализ полученных данных показал, что гипотензивное действие было сравнимо в обеих группах: 26,09–37,46% для бринзоламида и тимолола и 31,19–41,44% для дорзоламида и тимолола (р>0,05). Однако назначение фиксированной комбинации бринзоламида и тимолола сопровождалось менее выраженным глазным дискомфортом, чем в группе сравнения (0,5 и 15,7% соответственно; р=0,0004) [7].
Anastasios G.P. et al. [8] провели оценку гипотензивного действия фиксированной комбинации бринзоламида и тимолола при условии ее назначения пациентам, у которых не был достигнут уровень целевого ВГД при лечении травопростом, на период до 3-х мес. В группе сравнения пациентам назначалась фиксированная комбинация бримонидина и тимолола. Обе комбинации приводили к нормализации уровня офтальмотонуса, однако комбинация бринзоламида и тимолола позволяла достичь более низких цифр среднесуточного ВГД (17,2 vs 18,0 мм рт. ст., в особенности в ночные часы.
Для увеличения комплаентности следует учитывать, что немаловажной является субъективная оценка пациентом переносимости офтальмологического препарата. При наличии выбора предпочтения пациентов – на стороне препаратов, обеспечивающих больший комфорт. Плохая переносимость препарата может быть определена как препятствующая приверженности лечению. Все вышесказанное приводит к более частому назначению фиксированных комбинированных лекарственных форм [10–16].
В отношении лучшей переносимости комбинации бринзоламида и тимолола, чем бримонидина и тимолола показательны данные исследования Alezzandrini A. et al. 2014 г., в котором 89,4% пациентов и 95,7% исследователей предпочли комбинацию бринзоламид/тимолол по причине возникновения меньшего количества местных побочных реакций [9].
Для детальной оценки сравнительной переносимости комбинации бринзоламид/тимолол и дорзоламид/тимолол в 2008 г. Vold S.D. еt al. было предпринято рандомизированное двойное слепое исследование с участием более 400 пациентов с ПОУГ или офтальмогипертензией. Выраженность глазного дискомфорта оценивалась в баллах до начала терапии и через 1 нед. лечения. В результате лечения в группе дорзоламида/тимолола отмечалась в 2 раза большая выраженность глазного дискомфорта по сравнению с первой группой (рис. 3). 49% пациентов на фоне использования комбинации бринзоламид/тимолол не предъявляли никаких жалоб на жжение или зуд в глазу по сравнению с 15% пациентов, получавших дорзоламид/тимолол (p=0,0004) [11].
Сходные результаты были получены при оценке данных мультицентрового рандомизированного исследования Sanseau A. еt al. в 2013 г. Изучались субъективная и объективная переносимость двух фиксированных комбинаций (дорзоламид/тимолол и бринзоламид/тимолол) и предпочтения пациентов на основании опросников и офтальмологического обследования. Хотя отмечалась близкая по степени переносимость препаратов, 67% пациентов высказались в пользу комбинации бринзоламид/тимолол, в то время как предпочтение комбинации дорзоламид/тимолол отдали 30,4% пациентов [17].
Заключение
Фиксированные комбинации гипотензивных препаратов обладают рядом преимуществ в сравнении с совместным назначением их отдельных компонентов. При лучшей эффективности в отношении снижения ВГД, что может быть обусловлено в т. ч. и большей приверженностью лечению, можно говорить и о меньшем количестве побочных эффектов. Комбинация бринзоламида и тимолола малеата (Азарга) является перспективным лекарственным средством по сравнению с другими аналогичными по составу комбинациями за счет выраженного гипотензивного эффекта (до 32,7% от исходного уровня) и низкого уровня местных побочных эффектов, что приводит к увеличению количества пациентов, которые отдают предпочтение данной комбинации.
Литература
1. Либман Е.С., Шахова Е.В. Состояние и динамика слепоты и инвалидности вследствие патологии органа зрения в России: Тез. докл. на 7-м съезде офтальмол. России. М., 2000. С. 209–215.
2. Алексеев В.Н., Малеванная О.А. Оценка эффективности диспансерного наблюдения больных с первичной открытоугольной глаукомой // Глаукома: проблемы и решения: Сб. научн. статей. М., 2004. С. 393–396.
3. Егоров Е.А., Куроедов А.В. Отдельные клинико-эпидемиологические характеристики глаукомы в странах СНГ и Грузии. Результаты многоцентрового открытого ретроспективного исследования (ч. 1) // Клин. офтальмол. 2011. № 3. С. 97–100.
4. Куроедов А.В. Перспективы применения комбинированных антиглаукомных препаратов // Клин. офтальмол. 2007. № 4. С. 176–181.
5. Глаукома. Национальное руководство / под. ред. Е.А. Егорова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. С. 427–430.
6. Manni G., Denis P., Chew P., Sharpe E.D., Orengo-Nania S., Coote M.A., Laganovska G., Volksone L., Zeyen T., Filatori I., James J., Aung T.
The safety and efficacy of brinzolamide 1%/timolol 0.5% fixed combination versus dorzolamide 2%/timolol 0.5% in patients with open-angle glaucoma or ocular hypertension // J. Glaucoma. 2009 Apr-May. Vol. 18 (4). Р. 293–300.
7. Sezgin Akcay B.I., Guney E., Bozkurt K.T., Unlu C., Akcali G. The safety and efficacy of brinzolamide 1%/timolol 0.5% fixed combination versus dorzolamide 2%/timolol 0.5% in patients with open-angle glaucoma or ocular hypertension // J. Ocul. Pharmacol. Ther. 2013 Dec. Vol. 29 (10). Р. 882–886.
8. Konstas A.G.P., Hollo G., Haidich A.-B., Mikropoulos D.G., Giannopoulos TVoudouragkaki I.C., Paschalinou E., Konidaris V., Samples J.R. Comparison of 24-hour Intraocular Pressure Reduction Obtained with Brinzolamide/Timolol or Brimonidine/Timolol Fixed-Combination Adjunctive to Travoprost Therapy // J. Ocul. Pharmacol. Ther. 2013. Vol. 29. N 7. P. 652–657.
9. Alezzandrini A., Hubatsch D., Alfaro R. Efficacy and tolerability of fixed-combination brinzolamide/timolol in latin american patients with open-angle glaucoma or ocular hypertension previously on brimonidine/timolol fixed combination // Adv Ther. 2014 Sep. Vol. 31 (9). Р. 975–985.
10. Cheng J.W., Cheng S.W., Gao L.D., Lu G.C., Wei R.L. Intraocular pressure-lowering effects of commonly used fixed-combination drugs with timolol: a systematic review and meta-analysis // PLoS One. 2012. Vol. 7 (9). Р. 45079.
11. Vold S.D., Evans R.M., Stewart R.H. et al. A one-week comfort study of BID-dosed brinzolamide 1%/timolol 0.5% ophthalmic suspension fixed combination compared to BID-dosed dorzolamide 2%/timolol 0.5% ophthalmic solution in patients with open-angle glaucoma or ocular hypertension // J. Ocul. Pharmacol. Ther. 2008. Vol. 24. Р. 601–605.
12. Mundorf T.K. et al. A patient preference comparison of Azarga™ (brinzolamide/timolol fixed combination) vs Cosopt® dorzolamide/timolol fixed combination) in patients with open-angle glaucoma or ocular hypertension // Clin. Ophthalmol. 2008. Vol. 2 (3). Р. 623–628.
13. Tsai J.C. et al. Compliance barriers in glaucoma: a systematic classification // J Glaucoma. 2003. Vol. 12 (5). Р. 393–398.
14. Aptel F. et al. Intraocular pressure-lowering combination therapies with prostaglandin analogues // Drugs. 2012. Vol. 72. Р. 1355–1371.
15. Lanzl I. et al. Efficacy and tolerability of the fixed combination of brinzolamide 1% and timolol 0.5% in daily practice // Clin Ophthalmol. 2011. Vol. 5. Р. 291–298.
16. Nebbioso M., Evangelista M., Librando A., Di Blasio D., Pescosolido N. Fixed topical combinations in glaucomatous patients and ocular discomfort // Еxpert Opin Pharmacother. 2012 Sep. Vol. 13 (13). Р. 1829–1835.
17. Sanseau A., Sampaolesi J., Suzuki E.R. Jr., Lopes J.F., Borel H. Preference for a fixed combination of brinzolamide/timolol versus dorzolamide/timolol among patients with open-angle glaucoma or ocular hypertension // Clin Ophthalmol. 2013. Vol. 7. Р. 357–362.
18. Garcia-Valldecabres M., Lopez-Alemany A., Refojo M.F. pH Stability of ophthalmic solutions // Optometry. 2004. Vol. 75. Р. 161–168.
19. Yamada M., Mochizuki H., Kawai M. et al. Fluorophotometric measurement of pH of human tears in vivo // Curr Eye Res. 1997. Vol. 16. Р. 482–486.
20. Maurice D. The Charles Prentice Award lecture 1989: the physiology of tears // Optom Vis Sci. 1990. Vol. 67. Р. 391–399.
21. COSOPT* drug description. Electronic Medicines Compendium Website. http://emc.medicines.org.uk. Accessed May 22, 2008.
