Метаболизм хрусталика: особенности и пути коррекции

Ключевые слова

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

РМЖ «Клиническая Офтальмология» №4 от 06.11.2015 стр. 191-195
Рубрика: Офтальмология

Для цитирования: Королёва И.А., Егоров А.Е. Метаболизм хрусталика: особенности и пути коррекции // РМЖ «Клиническая Офтальмология». 2015. №4. С. 191-195
     Хрусталик — бессосудистая структура с уникальной клеточной физиологией и архитектоникой, что позволяет устранять светорассеяние и улучшать оптические свойства. Физиологическая роль хрусталика заключается в фокусировке изображения на сетчатке. Поэтому очень важно поддерживать его прозрачность в течение длительного времени. В нашем обзоре представлены данные о строении хрусталика, основных аспектах его метаболизма, свойствах и распределении Na+/K+-помпы, ионных каналов. Показана важная роль интенсивного ионного потока в создании внутренней системы циркуляции для аваскулярного хрусталика. Также описаны механизмы, ответственные за формирование катаракты. Особое внимание уделяется препарату Каталин, обладающему антикатарактальным действием и хорошей переносимостью.

  Ключевые слова: хрусталик, метаболизм, кристаллины, Na+/K+-помпа, ионный поток, катаракта, Каталин

 Для цитирования: Королёва И.А., Егоров А.Е. Метаболизм хрусталика: особенности и пути коррекции. // РМЖ. Клиническая офтальмология. 2015. № 4. С. –195.

Crystalline lens metabolism: features and ways of correction

 Koroleva I.A. 1, Egorov A.E. 2

1  Municipal Clinical Hospital 15 named after O.M. Filatov, Moscow 
2  Russian National Research Medical University named after N.I. Pirogov, Moscow

    Crystalline lens is an avascular structure with a unique cellular physiology and tissue architecture, leading to light scattering elimination and improvement of the lens optical properties. Physiological role of the lens is to focus images on retina. Therefore it is very important to maintain lens transparency for a long time. The paper reviews lens structure, main aspects of lens metabolism, properties and spatial distribution of Na+/K+-pumps, ion channels, aquaporines. The important role of intense ion flow in creation of the internal circulatory system for the avascular lens is also discussed. Mechanisms, responsible for cataract formation, are described. Particular attention is given to Catalin, which is characterized by its anticataract effect and good tolerance by patients.

  Key words: crystalline lens, metabolism, crystallines, Na+/K+-pump, ion flow, cataract,  Catalin.

 For citation: Koroleva I.A., Egorov A.E. Crystalline lens metabolism: features and ways of correction. // RMJ. Clinical ophthalomology. 2015. № 4. P. –195.

В статье обсуждаются вопросы метаболизма хрусталика

    Зрение – сложнейший психофизиологический процесс, полноценность которого необходима для нормальной жизнедеятельности человека. Учитывая, что 90% информации о внешнем мире поступает через зрительный анализатор, состояние его функций приобретает первостепенное значение среди других сенсорных систем для осуществления всего комплекса интегрированной деятельности человека. При нарушении остроты зрения прежде всего снижается различительная способность зрительного анализатора, что ограничивает возможность обучения, получения профессионального образования и участия в трудовой деятельности. При значительном нарушении остроты зрения (вплоть до слепоты) резко ограничиваются и другие категории жизнедеятельности больного [1].
     Одной из наиболее распространенных причин снижения зрения является катаракта  частичное или полное помутнение вещества или капсулы хрусталика.
     Хрусталик — уникальная структура, входящая в состав оптической системы глаза, основными функциями которой являются светопроведение и фокусировка изображения на сетчатке. Для осуществления этих функций хрусталик должен долгое время сохранять свое главное свойство — прозрачность. Она достигается благодаря тому, что в хрусталике отсутствуют кровеносные и лимфатические сосуды, нервные стволы, а питание хрусталика осуществляется путем диффузии и активного транспорта через капсулу растворенных во внутриглазной жидкости питательных веществ и кислорода.
     Как известно, со всех сторон хрусталик покрыт тонкой эластичной оболочкой – капсулой. Часть капсулы, покрывающей его переднюю поверхность, называется передней капсулой хрусталика, а участок, покрывающей заднюю поверхность, – задней капсулой. Толщина передней капсулы составляет 11–18 мкм, задняя почти в 2,5 раза тоньше – 4–5 мкм [2]. Капсула состоит из коллагенов, ламинина и мукополисахарида гепаран-сульфата, который играет важную роль в организации структуры матрикса и поддержании прозрачности капсулы. При световой микроскопии она представляет собой гомогенную бесструктурную мембрану, на внутренней задней поверхности которой располагаются углубления, куда входят волокна хрусталика [3].
     Под передней капсулой хрусталика расположен однослойный эпителий, который простирается до области экватора. В эпителии хрусталика выделяют 3 популяции клеток:
     – поверхностный слой клеток, содержащий органеллы и обеспечивающий активный транспорт ионов, аминокислот, предшественников синтеза липидов в хрусталик, а также облегченную диффузию глюкозы;
     – дифференцирующиеся эпителиальные клетки, которые, удлиняясь, обеспечивают рост хрусталика и превращаются в хрусталиковые волокна в зоне экватора;
     – зрелые хрусталиковые волокна, в которых отсутствует большинство клеточных органелл.
     Волокна хрусталика контактируют друг с другом посредством шаровидно-гнездовых, языковидных соединений и десмосом [4].
Молодые лентовидные волокна оттесняют более старые к центру и образуют вокруг плотного ядра эластичную кору хрусталика, которая является наиболее метаболически активной зоной. Хрусталиковым волокнам в центре ядра столько же лет, сколько и всему организму.
     Поскольку в ходе окончательной дифференцировки в хрусталиковых волокнах происходит постепенный распад ядра, митохондрий и других внутриклеточных органелл, в зрелом хрусталике содержится большой объем ткани, неспособной к синтезу белка и осуществлению метаболических процессов. Однако сохраняется некоторая способность к синтезу ограниченного набора протеинов, и имеются механизмы противодействия оксидативному стрессу, способному нарушить функционирование существующих белков. Источником энергии для этих процессов служит анаэробный гликолиз. Чтобы доставить глюкозу от поверхности хрусталика к внутренним слоям путем диффузии (ее коэффициент диффузии – 10-6 см2/с), потребовалось бы около 1–2 ч для хрусталиков лягушки и мыши и 4–8 дней – у человека [5]!
     Таким образом, становится понятно, что хрусталиковые волокна имеют весьма ограниченные возможности для поддержания гомеостаза и противодействия внешним повреждающим факторам и полностью зависят от функционирования эпителия передней капсулы и состава внутриглазной жидкости.
     В состав хрусталика входит большое количество специфических белков (35–40%) и воды, причем на долю последней приходится лишь 60–65% массы хрусталика. Выделяют несколько типов белков: водорастворимые α-, β- и γ-кристаллины (80–90% сухой массы) и водонерастворимые белки (10–20%). Именно растворимые цитоплазматические белки кристаллины обусловливают высокий индекс рефракции, образуя упорядоченный гель с низким содержанием воды, при этом коэффициент преломления цитоплазмы клеток равен коэффициенту преломления мембран [6].
     Их концентрация увеличивается до 50% к центру хрусталика, благодаря чему происходит компенсация сферических аберраций [7]. Альфа-кристаллины состоят из последовательности 80–100 аминокислот. J. Horwitz впервые описал α-кристаллины как шапероны – класс белков, главная функция которых состоит в восстановлении правильной нативной третичной или четвертичной структуры белков, а также в образовании и диссоциации белковых комплексов [8]. Так, α-кристаллины могут предотвращать агрегацию частично денатурированных белков и возвращать их нативную структуру. В экспериментах на животных показано, что появление мутаций в генах, кодирующих α-кристаллины, приводит к развитию катаракты [9].
     Распределение белков в хрусталике неравномерно. Отмечается относительное преобладание α- и β-кристаллинов в коре, а водонерастворимых белков – в ядре хрусталика. Гамма-кристаллин также преобладает в ядре, а именно в центральных волокнах, которые располагаются вдоль оптической оси хрусталика [10].
     С возрастом содержание в хрусталике низкомолекулярной фракции α-кристаллина уменьшается. Количество γ-кристаллина также имеет тенденцию к снижению. К возрастным особенностям относится и такая модификация белков, как образование дисульфидных связей между молекулами белка и глутатионом или цистеином [11].
     Для поддержания прозрачности и специфического строения хрусталика недостаточно лишь механизма по обеспечению питательными веществами внутренних слоев, важно также регулировать объем этих клеток. Волокна хрусталика ориентированы строго определенным образом и прилегают очень плотно друг к другу, поскольку для уменьшения рассеивания света межклеточное пространство должно быть меньше длины световой волны. На поперечном срезе хрусталиковые волокна имеют вид вытянутого шестиугольника размером 3х9 μм, а величина межклеточного пространства составляет 0,01 μм [12]. При уменьшении внутриклеточного объема межклеточное пространство расширяется, что ведет к снижению оптических свойств хрусталика.
     Для функционирования хрусталика и поддержания прозрачности очень важен баланс жидкости. Благодаря наличию в клетках хрусталика аквапоринов (AQPs) осуществляется быстрый перенос большого количества жидкости. Это свойство играет важную роль в осуществлении аккомодации. Аквапорины (AQP) – семейство встроенных в мембрану транспортных белковых каналов, широко представленное во многих тканях организма человека. За открытие первого члена этого семейства, AQP1, исследователь Peter Agre в 2003 г. получил Нобелевскую премию по химии. Благодаря этому открытию стало понятно, каким образом клеточная мембрана, лишь ограниченно проницаемая для молекул воды, пропускает ее в цитоплазму эритроцитов, почечных проксимальных канальцев и некоторых других тканей с чрезвычайно высокой скоростью. Архитектура канала такова (узкая щель в центре и расширения на противоположных концах), что вода может проникать только в виде тонкой цепочки молекул, соединенных водородными связями. Подобные белки, способные проводить 3х109 молекул воды в секунду в расчете на каждый мономер, есть во всех живых клетках. У человека обнаружено 13 видов аквапоринов.
     Эпителиальные клетки хрусталика в большом количестве содержат AQP1, а в последнее время появились сообщения о том, что в них обнаружены также AQP5 и AQP7. В процессе дифференцировки и превращения в хрусталиковые волокна экспрессия AQP1 уменьшается, а вместо него появляются AQP0, также известный, как основной внутренний белок (major intrinsic protein (MIP)), поскольку его количество составляет более 50% всех мембранных белков хрусталика, и AQP5 (5% от AQP0) [13, 14]. Проницаемость для воды MIP составляет 45 μм/с, в то время как в клетках эпителия благодаря AQP1 этот показатель достигает 135 μм/с, но с учетом количества этих белков установлено, что их суммарная проницаемость одинакова [15]. Дальнейшие исследования показали, что на проницаемость AQP0 (но не AQP1) могут оказывать влияние некоторые обстоятельства, в частности, изменение рН и уровня Са2+ [16]. Также AQP0 выполняет функцию структурного белка, взаимодействуя со специфическими белками цитоскелета клеток хрусталика — факинином и филенсином [17]. При возникновении мутаций в гене AQP0 описаны случаи врожденной катаракты [18].
     Сохранность прозрачности хрусталика обеспечивается сбалансированным физико-химическим состоянием его белков и липидов мембран, содержанием воды и ионов, поступлением и выделением продуктов метаболизма.
     В хрусталике содержатся углеводы и их производные, восстановители глутатиона, цистеина, аскорбиновой кислоты и др. Содержание белка, воды и электролитов значительно отличается от тех пропорций, которые обнаруживаются в водянистой влаге (ВВ), стекловидном теле и плазме крови. Так, в нем имеются высокий уровень ионов К+ (в 25 раз больше, чем в ВВ) и низкий уровень ионов Na+.
     Для объяснения процессов обмена в хрусталике была предложена модель, отражающая движение интенсивного ионного потока внутри хрусталика. Установлено, что ионный поток начинает проникать в области переднего и заднего полюса хрусталика через щели между волокнами, принося в основном ионы Na+, затем проникает внутрь клеток и по щелевидным соединениям движется из клетки в клетку в направлении экватора (рис. 1). Там в клетках герминативной зоны отмечается наиболее высокая концентрация Na+/K+-АТФазы, и ионы Na+ активно выводятся из хрусталика [19].

191-1.gif
  
     Gao et al. подсчитали, что активность Na+/K+-помпы на единицу площади в области экватора в 20 раз выше, чем в области переднего полюса хрусталика [20]. Таким образом обеспечиваются высокий уровень ионов К+ и низкий уровень ионов Na+. Кроме того, отмечается и различие в строении Na+/K+-помпы в этих зонах: α1-изоформа локализуется в экваторе, а α2-изоформа – на переднем полюсе [20]. Примечательно, что эти изоформы имеют разную регуляцию: α1 – β-адренэргическими рецепторами посредством протеинкиназы A, α2-изоформа – β-адренэргическими рецепторами посредством протеинкиназы С [21]. Влияние на внутрихрусталиковый ионный поток может послужить точкой приложения в создании новых фармакологических средств борьбы с катарактой.
     При катаракте отмечается значительное снижение концентрации этих ионов наряду со снижением активности Na+/K+-АТФазы. Показано, что одной из причин этого может служить повышение уровня Н2О2. В норме уровень Н2О2 в тканях хрусталика и ВВ составляет около 20–30 µМ, в то время как у 1/3 обследованных пациентов с имеющейся катарактой – повышен в 2–7 раз в хрусталике и 30-кратно — в ВВ [22]. Проведенные in vitro исследования позволили установить, что при снижении антипероксидазной активности хрусталика нарушается деятельность Na+/K+-АТФазы, ингибируется гидролиз АТФ и в дальнейшем происходит гибель клеток эпителия [23].
     Важное значение в процессе образования помутнений в хрусталике имеют изменения водно-солевого и энергетического обмена. При катаракте происходит изменение микроэлементного, аминокислотного состава хрусталика, наблюдается скопление в его тканях натрия, кальция, цинка и воды, уменьшение содержания калия, алюминия, растворимых белков, серосодержащих аминокислот, аскорбиновой кислоты, рибофлавина, цитохрома. Снижается активность АТФ-азы, пируватфосфокиназы, карбоангидразы и т. д.
     В настоящее время одной из доминирующих теорий катарактогенеза является теория окислительного стресса. При исследовании хрусталиков пациентов с катарактой, в отличие от нормальных возрастных изменений, обнаруживаются окисление белков не только мембран, но и цитоплазмы, изменение их конфигурации с обнажением тиольных групп, которые в норме находятся внутри белковой структуры, окисление метионина, цистеина, а также окисление липидов мембран. Кроме того, для катаракты характерно формирование высокомолекулярных белковых комплексов, ковалентно связанных дисульфидными связями [24]. Такие белковые агрегации приводят к тому, что свет в этих участках рассеивается, и прозрачность хрусталика снижается.
     Значительный интерес представляет хиноидная теория, которая придает большое значение в патогенезе катаракты веществам хиноидной группы, образующимся в результате нарушения метаболизма ароматических аминокислот (триптофана, тирозина и др.). Согласно этой теории, помутнение хрусталика возникает, когда его водорастворимые белки начинают денатурироваться и превращаться в непрозрачные субстанции под действием хиноидных продуктов.
     В исследованиях было обнаружено, что вещество пиреноксин конкурентно ингибирует действие хиноидных веществ, а также нормализует обмен глюкозы в хрусталике и препятствует отложению сорбита, стабилизирует клеточные мембраны, ингибирует перекисное окисление липидов [25].
     Глазные капли Каталин, содержащие пиреноксин, были впервые зарегистрированы в Японии в 1958 г. фармацевтическим концерном Senju Pharmaceutical и в настоящее время применяются более чем в 20 странах мира.
     Эффективность препарата Каталин продемонстрирована как в лабораторных испытаниях, так и в клинических исследованиях.
     J. Kociecki et al. провели исследование, в котором приняли участие 72 пациента старше 40 лет с начальной стадией возрастной катаракты и остротой зрения не меньше 0,5. 35 пациентов получали инстилляции Каталина, 37 – плацебо. Оценка результатов через 3, 6, 12, 18 и 24 мес. происходила с использованием денситометрических измерений прозрачности хрусталика на анализаторе переднего отрезка глаза EAS-1000 (NIDEK, Япония). Авторы пришли к заключению, что Каталин эффективно предотвращает развитие помутнений в хрусталике в сравнении с группой плацебо, особенно у пациентов моложе 60 лет, и действие препарата усиливается при непрерывном применении в течение 18 мес. [26].
      Г.С. Полунин и соавт. в своей работе по изучению терапевтической эффективности Каталина у 50 пациентов с возрастной катарактой посредством общепринятых офтальмологических исследований и денситометрических исследований прозрачности хрусталика отмечали положительные результаты. Определялось достоверное снижение денситометрических показателей оптической плотности в передних и задних кортикальных слоях, в задней капсуле хрусталика. В то же время в контрольной группе, использовавшей Таурин, показатели оптической плотности практически не изменялись, что также было расценено как положительный эффект [27].
     Имеются сообщения о том, что при длительном наблюдении за пациентами, которые применяли Каталин и некоторые другие антикатарактальные препараты, уменьшались не только интенсивность помутнений, но и их площадь [26].
     Результаты исследований убедительно свидетельствуют о том, что Каталин оказывает антикатарактальное действие на все слои хрусталика, но особенно – на его кортикальные слои и заднюю капсулу. Важно, что также была показана хорошая переносимость этого препарата пациентами всех возрастных групп, побочные явления наблюдались крайне редко. Высокая терапевтическая эффективность и безопасность при длительном применении позволяют рекомендовать глазные капли Каталин для предотвращения прогрессирования возрастной катаракты, особенно на начальных стадиях.
     Таким образом, не остается сомнений в том, что поддержание метаболизма хрусталика является ключевым фактором сохранения его основного свойства – прозрачности. Поэтому исследования этиологии катаракты в настоящее время проводятся на стыке медицины, биохимии, биофизики и молекулярной биологии. Тем не менее патофизиологические процессы начала этого заболевания еще далеко не полностью установлены, и во всем мире интенсивно ведутся исследования причин и механизмов развития катаракты. Ведь знание этапов патогенеза возникновения возрастной катаракты необходимо для разработки эффективной медикаментозной терапии.
Литература
1. Либман Е.С. Основные позиции офтальмологической медико-социальной экспертизы в свете современной концепции инвалидности // РМЖ. Клиническая офтальмология. 2000. № 4. С. 109 [Libman E.S. Main positions of ophthalmological medical-social expertise in context of modern disability conception // RMJ. Clinical ophthalomology. 2000. № 4. Р. 109 (in Russian)].
2. Копаева В.Г. Хрусталик / Глазные болезни: Учебник / под ред. В.Г. Копаевой. М.: Медицина, 2002. 560 с. [Kopaeva V.G. Crystalline lens. Eye diseases: Textbook (Kopaeva V.G., ed.). Mocsow, 2002. Р. 245–247 (In Russian)].
3. Sasaki A., Ito S., Kasari H., Ishii Y. The abnormal structure of the lens capsule // Europ. J. Ophthal. 1995. Vol. 51 (2A). Р. 248.
4. Полунин Г.С., Шеремет Н.Л., Карпова O.E. Этиопатогенез и медикаментозное лечение возрастной катаракты // Вестник офтальмологии. 2007. № 4. С. 48–51 [Polunin G.S., Sheremet N.L., Karpova O.E. Etiopathogenesis and medical treatment of senile cataract // Vest. Ophthalmol. 2007. № 4. Р. 48–51 (in Russian)].
5. Mathias R.T., Rae J.L. Transport properties of the lens // Am. J. Physiol. 1985. Vol. 249 (3 Pt 1). Р. 181–190.
6. Ponce A., Sorensen Ch., Takemoto L.I. Role of short-range protein interactions in lens opacifications // Mol. Vis. 2006. Vol. 12. Р. 879–884.
7. Donaldson P., Kistler J., Mathias R.T. Molecular Solutions to Mammalian Lens Transparency // News Physiol. Sci. 2001. Vol. 16. Р. 118–123.
8. Horwitz J. α-Crystallin can function as a molecular chaperone // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1992. Vol. 89. Р. 10449–10453.
9. Sun Y., MacRae T.H. The small heat shock proteins and their role in human disease // FEBS J. 2005. Vol. 272 (11). Р. 2613–2627.
10. Shestopalov V.I., Bassnett S. Three-dimensional organization of primary lens fiber cells // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2000. Vol. 41. Р. 859–863.
11. Логай И.М., Леус Н.Ф. Биофизическая и биохимическая характеристики хрусталика / Катаракта / под ред. З.Ф. Веселовской. Киев, 2002. С. 54–79 [Logay I.M., Leus H.F. Biophysical and biochemical characteristics of the crystalline lens. In: Cataract (Veselovskaya Z.F., ed.). Kiev, 2002. Р. 54–79 (In Russian)].
12. Kuszak J.R., Zoltoski R.K., Sivertson C. Fibre cell organization in crystalline lenses // Exp. Eye Res. 2004. Vol. 78 (3). Р. 673–687.
13. Tran T.L., Bek T., Holm L. et al. Aquaporins 6–12 in the human eye // Acta Ophthalmol. 2013. Vol. 91. Р. 557–563.
14. Kumari S.S., Varadaraj M., Yerramilli V.S. et al. Spatial expression of aquaporin 5 in mammalian cornea and lens, and regulation of its localization by phosphokinase A // Mol. Vis. 2012. Vol. 18. Р. 957–967.
15. Patil R.V., Saito I., Yang X., Wax M.B. Expression of aquaporins in the rat ocular tissue // Exp. Eye Res. 1997. Vol. 64. Р. 203–209.
16. Varadaraj K., Kumari S., Shiels A., Mathias R.T. Regulation of aquaporin water permeability in the lens. Invest // Ophthalmol. Vis. Sci. 2005. Vol. 46. Р. 1393–1402.
17. Nakazawa Y., Oka M., Furuki K. et al. The effect of the interaction between aquaporin 0 (AQP0) and the filensin tail region on AQP0 water permeability // Mol. Vis. 2011. Vol. 17. Р. 3191–3199.
18. Varadaraj K., Kumari S.S., Patil R. et al. Functional characterization of a human aquaporin 0 mutation that leads to a congenital dominant lens cataract // Exp. Eye Res. 2008. Vol. 87. Р. 9–21.
19. Mathias R.T., Rae J.L., Baldo G.J. Physiological properties of the normal lens // Physiol. Rev. 1997. Vol. 77. Р. 21–50.
20. Gao J., Sun X., Yatsula V. et al. Isoform specific function and distribution of Na/K pumps in the frog lens epithelium // J. Membr. Biol. 2000. Vol. 178. Р. 89–101.
21. Mathias R.T., Cohen I.S., Gao J., Wang Y. Isoform-specific regulation of the Na/K pump in heart // News Physiol. Sci. 2000. Vol. 15. Р. 176–180.
22. Spector A., Wang G.M., Wang R.R. et al. The prevention of cataract caused by oxidative stress in cultured rat lenses. I. H2O2 and photochemically induced cataract // Curr. Eye Res. 1993. Vol. 12 (2). Р. 163–179.
23. Giblin F.J., Reddan J.R., Schrimscher L. et al. The relative roles of the glutathione redox cycle and catalase in the detoxification of H2O2 by cultured rabbit lens epithelial cells // Exp. Eye Res. 1990. Vol. 50 (6). Р. 795–804.
24. Srivastava K., Chaves J.M., Srivastava O.P., Kirk M. Multi-crystallin complexes exist in the water-soluble high molecular weight protein fractions of aging normal and cataractous human lenses // Exp. Eye Res. 2008. Vol. 87 (4). Р. 356–366.
25. Рациональная фармакотерапия в офтальмологии: Рук. для практикующих врачей / под общ. ред. Е.А. Егорова. М.: Литтерра, 2004. 954 с. [Rational pharmacotherapy in ophthalmology: Guideline for doctors (Egorov E.A., ed.). Moscow, 2002. 954 p. (In Russian)].
26. Kociecki J., Zalecki K., Wasiewicz–Rager J., Pecold K. Evaluation of effectiveness of catalin eyedrop in patients with presenile and senile cataract // Klinika Oczna. 2004. Vol. 106 (6). Р. 778–782.
27. Полунин Г.С., Макаров И.А., Бубнова И.А. Изучение терапевтической эффективности Каталина при возрастной катаракте (срок наблюдения 1 год) // Клиническая офтальмология. 2012. № 3. С. 110–114 [Polunin G.S., Makarov I.A., Bubnova I.A. Therapeutic efficacy of Catalin in patients with senile cataract (1–year observation) // RMJ. 2012. № 3. С. 110–114 (in Russian)].

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak