Методы введения лекарственных препаратов к заднему отделу глаза

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

РМЖ «Клиническая Офтальмология» №2 от 02.07.2008 стр. 54
Рубрика: Офтальмология

Для цитирования: Басинский С.Н., Красногорская В.Н., Басинский А.С. Методы введения лекарственных препаратов к заднему отделу глаза // РМЖ «Клиническая Офтальмология». 2008. №2. С. 54

Methods of drug introduction to the posterior eye segment

S.N. Basinskii, V.N. Krasnogorskaya, A.S. Basinskii

Medical Institute of Orel State University
Amur State Medical University, Blagoveschensk
Purpose: to study the effect of new method of drug introduction in patients with AMD.
Materials and methods: 68 patients with dry type of AMD at the age of 52–76 years old were included into the study. They were divided into 2 groups. First group of 28 patients (34 eyes) received injections of 0.5 ml of 0,2% histochrom solution into the Tenon’s space after transconjunctival coagulation of choroidea. Second control group of 40 patients (80 eyes) received the same treatment after trophic sclerectomy without laser influence. Visometry, kinetic perimetry were performed in all patients before and after treatment.
Results: Visual acuity in patients with AMD increased by 0.34 in average (by 70.8%). In control group improvement of visual acuity resulted in 52 % from baseline. Peripheral visual field borders enlarged by 48 in the first group.
Conclusion: Method of injections of antioxidants in to the posterior segment of Tenon’s space is the most effective among nonsurgical treatment of AMD.

При патологии заднего отдела глаза существует проблема создания постоянной и достаточной концентрации лекарственных препаратов в очаге поражения.
В настоящее время большинство офтальмологов придерживается точки зрения, что более предпочтительной при лечении заболеваний сетчатки и зрительного нерва является «адресная» доставка лекарственных препаратов [1,3,4,8,11].
Первыми попытками адресной доставки препаратов, были субконъюнктивальные, а затем и субтеноновые инъекции. В 1884 году доктор Коллер предложил использовать для местной анестезии кокаин, а с 1886 года доктор O. Haab начал выполнять субконъюнктивальные инъекции кокаина. При энуклеациях кокаин вводили в теноново пространство глаза.
В лечении патологии заднего отдела глаза применяются препараты для перорального, внутримышечного и внутривенного введения. И, естественно, возникает вопрос, какой же метод доставки лекарственных препаратов эффективнее? Так, при анализе концентрации препаратов в тканях глаза после перорального, внутримышечного и внутривенного введения более эффективным оказалось внутривенное введение [7].
При сравнении концентрации препаратов в тканях глаза при внутривенном и субконъюнктивальном способе введения установлено, что концентрация препаратов в средах глаза выше при субконъюнктивальном введении [10].
Сравнение эффективности введения в теноново пространство с пара– и ретробульбарными инъекциями показало преимущество субтенонового введения.
Объясняется это тем, что терапевтическая концентрация в пораженных тканях создается всего на 20–30 минут, так как основная часть препаратов попадает в богатые со­судами ткани орбиты и с кровью быстро уносится от глаза.
В эксперименте на кроликах, используя метод радиоциркулографии, мы провели исследование, которое показало, что при парабульбарном и ретробульбарном введении радиофармпрепаратов в среднем через 22 минуты активность изотопов снижается до уровня, не регистрируемого датчиками излучения [1]. Эксперимент еще раз доказал, что препараты целесообразнее вводить в теноново пространство. В этом случае препарат более длительное время удерживается у глазного яблока теноновой капсулой, где практически нет сосудов, терапевтическая концентрация сохраняется более продолжительное время.
В 1989 году А.П. Нестеровым и С.Н. Басинским [3] был предложен новый метод введения лекарственных препаратов в теноново пространство глаза, который был назван субтеноновой имплантацией коллагеновой инфузионной системы (СИКИС).
Экспериментальные исследования показали, что при введении с помощью инфузионной системы радиофармпрепарат обнаруживается в склере, хориоидее, сетчатке, стекловидном теле и зрительном нерве. Наличие радиофармпрепарата в стекловидном теле позволило сделать заключение о том, что предложенный метод введения может создавать значительную концентрацию лекарств внутри глаза (до 30% от содержания препарата в склере). Метод позволяет снизить дозы препаратов, избежать побочных эффектов, повысить эффективность и сократить сроки лечения больных.
Однако метод субтеноновой инфузии через СИКИС имеет и свои недостатки. Место введения препарата и ткани мишени (сосудистая оболочка, сетчатка и зрительный нерв) разделяет склера, что требует более длительных сроков лечения. Использование силиконовой трубки, вы­водимой на область лба, вызывает определенный дис­ком­форт у больных и не позволяет проводить амбулаторное лечение таких пациентов.
В связи с этим была предложена операция трофической склерэктомии (ТСЭ) [2]. Операция заключалась в выполнении трепанации склеры в области супрацилиарного пространства с последующим покрытием склерэктомического отверстия коллагеновой губкой. В послеоперационном периоде препараты вводятся в область губки и склерэктомического отверстия, при этом лекарства попадают непосредственно в супрахориоидальное пространство глаза, а губка обеспечивает их депонирование у склерэктомического отверстия.
Клинические наблюдения (1991–2005) показали более высокую эффективность предложенных методов введения лекарственных препаратов, по сравнению с традиционными, при лечении больных с патологией заднего отдела глаза и зрительного нерва.
Безусловно, наиболее эффективным, в плане адресной доставки и создания терапевтической концентрации в стекловидном теле и сетчатке, является введение лекарств непосредственно в полость глаза, но такой способ оправдан только в тех случаях, когда другие методы лечения не дают эффекта. Традиционными для интравитреального введения являются такие препараты, как:
• Anti–VEGF препараты (Авастин, Люцентис, Макуген)
• Суспензии кортикостероидов (Кеналог, Дипроспан)
• Фибринолитики (Гемаза, Актилизе)
• Антибиотики
• Контейнеры для длительного присутствия препарата в глазу.
Совсем недавно стали использоваться следующие препараты:
• Метатрексат при витреоретинальной лимфоме (Frenkel S. et al., 2008)
• Клиндамицин при токсоплазмозе (Wong R, et al., 2008)
• Противогрибковые препараты [Sallam A, et al., 2008]
• Ганцикловир при остром некрозе сетчатки [Guo L.B. et al., 2007].
Однако интравитреальное введение препаратов чревато и серьезными осложнениями, такими как отслойка сетчатки, гемофтальм, эндофтальмит, стерильный эндофтальмит, вторичная глаукома, катаракта [6].
В связи с этим возникает вопрос: возможно ли заменить интравитреальное введение субтеноновым?
Сравнительные исследования, выполненные Cellini M. et al. (2008) [9] и Choudhry S., Ghosh S. (2007) [5], показали, что при лечении диабетического макулярного отека и увеального макулярного отека как интравитреальная (4 мг), так и субтеноновая инъекция (40 мг в первом случае и 20 мг во – втором) дают одинаковый терапевтический эффект, но при условии введения их в задний отдел тенонова пространства глаза.
Приводим собственные наблюдения с помощью УЗИ по контролю введения кеналога в задний отдел тенонова пространства (рис. 1, 2).
После введения кеналога область его расположения выглядит, как гипоэхогенная область у склеры. Через 2 не­дели на месте введения определяется эхогенная структура ткани у заднего отдела склеры.
Полученные результаты весьма обнадеживают в лечении макулярных отеков при диабете и увеитах, поскольку позволяют использовать более безопасный метод. Про­бле­му для российских офтальмологов представляет использование для интравитреального введения ингибиторов ангиогенеза при диабете, ВМД и подобных состояниях, поскольку препараты не зарегистрированы для использования в этих целях. При этом считается, что величина молекулы препаратов не позволяет пройти через гематоофтальмический барьер.
В связи с этим мы поставили цель: для повышения эффективности лечения патологии заднего отдела глаза разработать метод доставки лекарственных препаратов в стекловидное тело без интравитреального его введения.
В связи с этим нами предложен метод лазерной активации диффузии лекарственных средств. За основу взят метод трофической склерэктомии С.Н. Басинского и со­авт. [2] и метод, предложенный А.П. Нестеровым и соавт., (2000) [4], которой заключается в том, что для преодоления гематоофтальмического барьера предлагалось создание «окон» в пигментном эпителии сетчатки с помощью инфракрасного лазера.
Методика заключается в том, что в проекции плоской части цилиарного тела выполняется трепанация склеры, рядом в теноново пространство укладывается полоска коллагеновой губки ≈ 5 × 8 мм, которая обеспечивает депонирование лекарства и его поступление в супрахориоидальное пространство, затем через склерэктомическое отверстие производится трансконъюнктивальная лазерко­агуляция сосудистой оболочки и сетчатки (рис. 3).
В послеоперационном периоде лекарственные препараты вводятся в область трепанационного отверстия.
Экспериментальная часть
Эффективность методики изучена в эксперименте на 27 кроликах (54 глаза) породы шиншилла. Первую группу (контрольную) составили 9 кроликов. Животным второй группы была выполнена операция трофической склерэктомии. Животным третьей группы после предварительно выполненной локальной склерэктомии производили трансконъюнктивальную лазеркоагуляцию. После лазерного воздействия под конъюнктиву в качестве вещества–маркера вводили 1,0 мл 1%–го раствора флюоресцеина. Спустя 1, 2 и 5 часов животных выводили из эксперимента методом воздушной эмболии и производили энуклеацию. Затем проводили исследование светопоглощения в склере, сосудистой оболочке и стекловидном теле.
Результаты экспериментальных исследований показали, что скорость проникновения и концентрация вещества–маркера в различных тканях глаза после воздействия лазерного излучения значительно выше по сравнению с контролем и группой, где лазеркоагуляция не выполнялась (табл. 1). Кроме того, анализ изменения концентрации препарата в стекловидном теле, хориоидеи и сетчатке с течением времени свидетельствует о более высоком со­держании флюоресцеина в них после трансконъюнктивальной лазеркоагуляции.
Клинические наблюдения
Обследовано 68 больных (82 глаза) с сухой формой возрастной макулярной дегенерации (ВМД). Возраст больных составлял 52–76 лет. Женщин было 70,6%, мужчин – 29,4%. Все больные были разделены на 2 группы, сопоставимые по полу и возрасту. Первая группа – 28 больных (34 глаза), которым вводили природный антиоксидант гистохром (0,2% раствор, 0,5 мл) один раз в день в течение 10 дней. Препарат вводили после трансконъюнктивальной коагуляции хориоидеи. Вторая – контрольная группа состояла из 40 больных (80 глаз), получавших лечение после выполненной трофической склерэктомии без лазерного воздействия.
Всем пациентам до и сразу после завершения лечения производились: визометрия, рефрактометрия, периметрия на статическом автоматическом периметре «Периком», бимикроскопия, офтальмоскопия с линзой 78D.
Обсуждение результатов
Как показали наши исследования, достигнуто достоверное увеличение зрительных функций. Острота зрения у больных с возрастной макулярной дегенерацией (ВМД) в среднем увеличилась на 0,34, что на 70,8% превышает исходные данные, в то время как в контроле увеличение остроты зрения составило 52%. Границы периферического поля зрения (в сумме градусов по 8 меридианам) расширились на 48° (табл. 2). Повышение зрительных функций определялось у 78% пациентов с ВМД.
Таким образом, при анализе полученных функциональных показателей, характеризующих состояние сетчатки у больных с дистрофическими состояниями, мы пришли к заключению о более высокой эффективности препарата гистохром при введении его в супрахориоидальное пространство и лазерной активацией диффузии путем преодоления гематоофтальмического барьера.
Эффект лечения, по–нашему мнению, связан с повышением концентрации лекарства в тканях глаза и непосредственным фармакологическим действием препарата гистохром на задний отдел глаза. Под действием этих двух факторов, по–видимому, улучшились обменные и метаболические процессы в сетчатке, что в конечном результате привело к значительному улучшению зрительных функций. Предложенный метод введения лекарственных препаратов, на наш взгляд, может послужить способом доставки ингибиторов ангиогенеза к структурам заднего отдела глаза и позволит избежать тяжелых осложнений, которые встречаются при интравитреальном введении.
Таким образом, из безоперационных методов введения препаратов наиболее эффективными являются инъекции в теноново пространство и введение их через инфузионную систему.
Методом выбора введения препаратов является создание доступа в супрахориоидальное пространство с помощью трофической склерэктомии и лазерной активации диффузии лекарственных препаратов.
Выводы
1. Среди безоперационных методов введения препаратов к заднему отделу глаза наиболее эффективными являются инъекции в задний отдел тенонова пространства.
2. Способ введения лекарств в супрахориоидальное пространство с лазерной активацией диффузии, путем создания «окон» в пигментном эпителии сетчатки обеспечивает повышенный доступ препаратов к тканям заднего отдела глаза и создает оптимальную концентрацию лекарств в пораженных тканях сетчатки.
3. При оценке результатов лечения препаратом гистохром путем введения в супрахориоидальное пространство выявлено увеличение функциональных показателей у 78% больных с сухой формой возрастной макулярной дегенерации.







Литература
1. Басинский С.Н. Состояние гемодинамики у больных глаукомой и методы ее коррекции. Дисс… д–ра. мед. наук.– М. 1991.– 248 с.
2. Басинский С.Н., Штилерман А.Л., Басинский Р.С. и др. Способ лечения первичной нестабилизированной глаукомы с «нормализованным» офтальмотонусом//Клиническая офтальмология. – 2003. – Т.4, №2. С. 77–80.
3. Нестеров А.П., Басинский С.Н. Новый метод введения лекарственных препаратов в задний отдел тенонова пространства //Вестник офтальмологии.–1991.–№5.– С.49–51.
4. Нестеров А.П., Егоров Е.А., Егоров А.Е. и др. //Новый путь введения лекарственных веществ при заболеваниях заднего отрезка глаза и использование его для лечения глаукомной оптической нейропатии..// Клиническая офтальмология.– 2000.– №2.– том 1.– С. 39–41.
5. Choudhry S, Ghosh S. Intravitreal and posterior subtenon triamcinolone acetonide in idiopathic bilateral uveitic macular oedema. Clin Experiment Ophthalmol. 2007 Nov; 35(8):713–8.
6. Cunningham MA, Edelman JL, Kaushal S. Intravitreal steroids for macular edema: the past, the present, and the future. Surv Ophthalmol. 2008 Mar–Apr; 53(2):139–49.
7. Curtin B.J., Whitmore W.G. Long–term results of scleral reinforcement surgery //Amer. J. Ophthalmol. –1987.–V.103, (4).–P.544–548.
8. Sallam A, Jayakumar S, Lightman S. Intraocular delivery of anti–infective drugs–bacterial, viral, fungal and parasitic// Recent Patents Anti–Infect Drug Disc. 2008 Jan; 3(1):53–63.
9. Cellini M,. et al. Intravitreal vs. subtenon triamcinolone acetonide for the treatment of diabetic cystoid macular edema// Br J Ophthalmol. 2008 Apr; 92(4):584.
10. Shiose V.D. Complex thretment chronic glaucoma //Glaucoma.– 1989.–V.I, (3. –P.41–49.
11. Short BG. Safety evaluation of ocular drug delivery formulations: techniques and practical considerations// Toxicol Pathol. 2008; 36(1):49–62.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak