Некоторые аспекты патогенеза и лечения возрастной макулярной дегенерации

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

РМЖ «Клиническая Офтальмология» №1 от 29.02.2016 стр. 46-49
Рубрика: Офтальмология

Для цитирования: Егоров Е.А. Некоторые аспекты патогенеза и лечения возрастной макулярной дегенерации // РМЖ «Клиническая Офтальмология». 2016. №1. С. 46-49
Причины развития возрастной макулярной дегенерации (ВМД) остаются невыясненными, несмотря на постоянно ведущиеся исследования в этой области. Параллельно с исследованиями возможной этиологии ВМД сформировано понятие об основных факторах риска, которые способствуют ее развитию. К наиболее значимым относят возраст, окислительный стресс в результате воздействия света, гиперхолестеринемию, удаление катаракты в анамнезе, наследственность, курение, атеросклероз, особенности диеты. Под действием световых лучей в центральной зоне сетчатки особенно подвергаются повреждению свободными радикалами наружные сегменты фоторецепторов. В норме существует сложная структура клеточной защиты макулярной области от фотоповреждения и окислительного стресса. Кроме антиоксидантного компонента ее защищают несколько оптических фильтров (роговица, хрусталик, макулярный пигмент, меланин), ограничивая коротковолновое излучение. Основная его часть поглощается хрусталиком, а также меланином пигментного эпителия (ПЭ). Супероксиддисмутазу, глютатионпероксидазу, каталазу, аскорбиновую кислоту, альфа-токоферол, ретинол, каротиноиды объединяют под общим названием «система антиоксидантной защиты». Проведен ряд исследований, подтверждающих положительное влияние приема высоких доз антиоксидантов на снижение риска прогрессирования ВМД. Обсуждаются особенности состава продуктов, соответствующих данным, полученным в масштабных международных мультицентровых исследованиях.
Ключевые слова: ВМД, антиоксиданты, лютеин, зеаксантин, антиоксидантная активность, факторы риска ВМД.
Для цитирования: Егоров Е.А. Некоторые аспекты патогенеза и лечения возрастной макулярной дегенерации // РМЖ. Клиническая офтальмология. 2016. № 1. С. 46–49.

Some aspects of pathogenesis and treatment of age-related macular degeneration 

Egorov E.A.

Russian National Research Medical University named after N.I. Pirogov 

Despite of constantly ongoing research causes of AMD remain uncertain. Studies allowed defining main risk factors. Most significant risk factors of AMD include age, oxidative stress because of light exposure, hypercholesterolemia, cataract extraction, genetics, smoking, atherosclerosis, dietary habits. As a result of light radiation the most exposed to the damage of free radicals are outer segments of photoreceptors in a central macular zone. Normally there is a complicated structure of cell protection against photopathy and oxidative stress. Except the antioxidative component macula is protected by several optic filters (cornea, lens, macular pigment, melanin) which are limiting the short-wave radiation. Main portion of the light is absorbed by the lens and melanin of a pigment epithelium. Superoxide dismutase, glutathione peroxidase, catalase, ascorbic acid, alfa-tocopherol, retinol and carotinoids are given the name of “antioxidative protection system”. A series of clinical trials confirm a decrease of the risk of AMD progression as a result of an intake of high doses of antioxidants. The composition which consists of lutein, zeaxanthin, vitamins and minerals with proved clinical efficiency is also discussed in the review. 
Keywords: AMD, antioxidants, lutein, zeaxanthin, antioxidative activity, risk factors of AMD.
For citation: Egorov E.A. Some aspects of pathogenesis and treatment of age-related macular degeneartion // RMJ. Clinical ophthalmology. 2016. № 1. P. 46–49.

В статье рассмотрены некоторые аспекты патогенеза и лечения возрастной макулярной дегенерации

     ВМД – прогрессирующее заболевание, характеризующееся поражением центральной зоны сетчатки. При ВМД отмечается наличие хронического дегенеративного процесса в ПЭС, мембране Бруха и хориокапиллярном слое. ВМД – социально значимое заболевание: среди лиц работоспособного возраста первичная инвалидность отмечается в 11% случаев, лиц старше 60 лет – в 28% случаев [1, 2]. Степень тяжести процесса и потери центрального зрения в большой степени зависит от формы ВМД и близости патологического процесса к центральной ямке сетчатки. Замечено, что парный глаз поражается не позднее чем через 5 лет после заболевания первого. 
     ВМД, по данным ВОЗ, является ведущей причиной снижения зрения у населения экономически развитых стран и вторым по значимости заболеванием в мире, приводящим к нарушениям зрения и слепоте [3, 4]. Ситуация с распространенностью ВМД в России отражает общемировую тенденцию. Заболеваемость в нашей стране составляет более 15 человек на 1000 населения, а с возрастом количество лиц с проявлениями ВМД неуклонно увеличивается. Если ранние проявления патологии в возрасте 65–74 года составляют только 15%, то у лиц старше 85 – уже 30%. В случае поздних проявлений частота встречаемости возрастает от 1% в возрасте 65–74 года до 13% у лиц 85 лет и старше [5]. 
     Причины развития ВМД остаются невыясненными, несмотря на постоянно ведущиеся исследования в этой области. В публикациях последних лет обсуждается роль наследственных факторов в возникновении этого заболевания. Признаются аутосомно-доминантный тип наследования ВМД и возможное влияние на развитие заболевания полиморфизма фактора комплемента Н (CFH) Y402H. Кроме этого, выявлено около 20 генов, мутации которых могут играть роль в возникновении данной патологии [7–10]. Также получены данные о том, что при наличии заболевания у родственников первой степени родства увеличение риска развития ВМД составляет около 24% [11]. 
     Параллельно с исследованиями возможной этиологии ВМД сформировалось понятие об основных факторах риска, которые способствуют ее развитию. При метаанализе результатов 18 международных проспективных перекрестных исследований к наиболее значимым отнесли возраст, окислительный стресс в результате воздействия света, гиперхолестеринемию, удаление катаракты в анамнезе, наследственность, курение, атеросклероз и особенности диеты [12–14]. 
     Для «сухой», или начальной, формы ВМД характерны прогрессирующая атрофия ПЭС и хориокапиллярного слоя в макулярной зоне, образование дефектов ПЭС, перераспределение пигмента, формирование друз. Клиническое проявление «сухой» формы ВМД – образование друз, которые представляют собой внеклеточные депозиты между базальной мембраной ПЭС и мембраной Бруха. Материалом твердых друз служат отложения гиалина между внутренним и наружным коллагеновыми слоями мембраны Бруха, а мягкие друзы включают отложения аморфного эозинофильного материала между базальной мембраной ПЭ и внутренним коллагеновым слоем мембраны Бруха. Отложения, появляющиеся между ПЭС и мембраной Бруха, существенно ухудшают доставку питательных веществ от хориокапиллярного слоя к ПЭ и нейроэпителию сетчатки, что приводит к гипоксии и нарушению функций ПЭС и хориокапилляров. Гипоксия, в свою очередь, способствует увеличению экспрессии факторов роста и запуску процесса неоваскуляризации, т. е. перехода во «влажную», или экссудативную, форму ВМД. Особую значимость приобретают особенности патогенеза начальной формы ВМД, т. к. прогрессирование ранней стадии заболевания и формирование неоваскулярных изменений значительно осложняют возможную тактику лечения и ухудшают прогноз в отношении зрительных функций пациента.
     Механизм, посредством которого реализуется образование друз, инициируется в условиях окислительного стресса. Макула в силу своих функциональных и структурных особенностей выступает в качестве активно поглощающей свет зоны сетчатки. В результате активных окислительных процессов образуется избыточное количество свободных радикалов, оказывающих повреждающее действие на клеточные элементы. Особенно чувствительными к повреждению радикалами оказываются фоторецепторы. Способствуют этому содержание полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) в их наружных сегментах, интенсивный обмен и фототоксическая активность продуктов обмена, образующихся в результате фагоцитоза наружных сегментов фоторецепторов. Фагоцитоз отработанных дисков фоторецепторных клеток сетчатки – одна из функций ПЭ. Друзы в большей степени образуются в центральной зоне сетчатки, что обусловлено током жидкости в субретинальном пространстве от периферии к центру из-за особенностей распределения градиента плотности хориокапилляров. В результате клетки ПЭ получают нагрузку в виде дисков фоторецепторов не только центральной области, но и с периферии сетчатки. Не переработанные в результате избыточного поступления продукты обмена накапливаются и способствуют образованию друз [15, 16]. Один из их компонентов – липофусцин, или «пигмент старения». Накапливаясь в цитоплазме клеток ПЭ, липофусцин способен в условиях длительной экспозиции видимого света (400–700 нм) образовывать свободные радикалы — токсичные активные формы кислорода, повреждающие клеточные мембраны. Окислительные процессы включают целый каскад реакций, в результате которых нарушается баланс процессов фагоцитоза и обновления фоторецепторов и накапливается все большее количество продуктов обмена. В норме существует сложная структура клеточной защиты от фотоповреждения и окислительного стресса. Кроме антиоксидантного компонента макулярную область защищают несколько оптических фильтров (роговица, хрусталик, макулярный пигмент, меланин), ограничивая коротковолновое излучение. Основная его часть поглощается хрусталиком, а также меланином ПЭ. Супероксиддисмутазу, глютатионпероксидазу, каталазу, аскорбиновую кислоту, альфа-токоферол, ретинол, каротиноиды объединяют под общим названием «система антиоксидантной защиты» [19]. Особое место в этом перечне занимают каротиноиды. Эти вещества не синтезируются в организме и поступают только с пищей. Каротиноиды лютеин и зеаксантин формируют желтый макулярный пигмент, или макулярный ксантофилл. Прежде чем лучи света активируют светочувствительные наружные сегменты фоторецепторов, они сначала должны пройти через желтый пигмент хрусталика и центральной зоны сетчатки. Лютеин и зеаксантин поглощают голубой свет и нейтрализуют синглетный кислород и пероксинитрит. Лютеин и зеаксантин способствуют увеличению контрастной чувствительности, снижению аберраций на сетчатке. 
     Плотность макулярного пигмента определяется содержанием лютеина и зеаксантина. Ряд исследователей рассматривает снижение оптической плотности макулярного пигмента (ОПМП) как показатель увеличения риска развития ВМД [21–23]. Было установлено, что уровень лютеина и зеаксантина при ВМД примерно на 30% ниже, чем у здоровых лиц, а регулярный прием каротиноидов коррелирует с увеличением ОПМП [22]. Также наблюдалось достижение стабильного уровня ОПМП после регулярного приема каротиноидов в течение 40–50 дней. Для установления связи между содержанием антиоксидантов в клетках сетчатки и риском развития ВМД было проведено несколько масштабных мультицентровых исследований. В 2007 г. были опубликованы результаты исследования LUNA: добавление к рациону лютеина, зеаксантина, витаминов С, Е, цинка и селена приводит к значительному повышению ОПМП в радиусе 0,5 мм от центра сетчатки у большинства людей, включая больных с ВМД [20]. Исследование CARMA установило достоверное улучшение контрастной чувствительности через 36 мес. после начала лечения, а также тенденцию к улучшению показателей остроты зрения и состояния сетчатки при более высоких концентрациях лютеина в сыворотке крови [25]. Дополнительно в исследовании LUTEGA было зафиксировано повышение концентрации лютеина в плазме крови, подтвердилось увеличение плотности макулярного пигмента при его применении в виде пищевых добавок [24].
     В период с 1992 по 2005 гг. в 11 клинических центрах США проводилось исследование AREDS (Age Related Eye Disease Study). Его целью было оценить влияние добавок, содержащих высокие дозы витаминов С и Е, микроэлементов цинка и меди, а также -каротина на прогрессирование ВМД и остроту зрения у 4757 пациентов 55–80 лет. Были сформированы 4 группы пациентов, которым назначали антиоксиданты, оксид цинка и оксид меди, антиоксиданты + оксид цинка и оксид меди и плацебо. В результате было доказано, что прием пациентами формулы AREDS в течение 10 лет (витамин С (500 мг), витамин Е (400 МЕ), -каротин (15 мг), 80 мг оксида цинка, 2 мг оксида меди), сопровождалcя 25% снижением частоты развития поздней стадии ВМД, а риск снижения остроты зрения на 3 и более строчек уменьшился на 19% [26]. Однако после анализа результатов AREDS исследователи проследили увеличение риска развития рака легких у курильщиков и бывших курильщиков и его связь с назначением -каротина в составе формулы AREDS. Было также отмечено, что прием цинка в дозе 80 мг способствовал росту числа госпитализаций пациентов с заболеваниями органов мочеполовой системы. Это дало основание спланировать и провести в 2006–2012 гг. второй этап исследования (AREDS2), чтобы оценить возможные преимущества замены -каротина на лютеин/зеаксантин и снижения дозировки цинка до 25 мг. При приеме именно такой дозы оксида цинка сохраняется максимальный уровень его абсорбции. Целями AREDS2 было изучение влияния комбинации лютеин/зеаксантин и омега-3-ПНЖК, а также исключения -каротина из оригинальной формулы AREDS и/или снижения содержания цинка до 25 мг на развитие и прогрессирование поздних стадий ВМД. Исследование проводили в 82 клинических центрах с участием 4203 пациентов с риском прогрессирования и развития поздней стадии ВМД. Результаты продемонстрировали отсутствие профилактического эффекта при ВМД при назначении омега-3-ПНЖК. Прием лютеина/зеаксантина приводил к снижению риска развития поздних стадий ВМД на 10%, неоваскуляризации – на 11%. Замена -каротина в формуле AREDS на лютеин + зеаксантин дополнительно, по сравнению с результатами AREDS, уменьшала риск развития поздних стадий ВМД с 34 до 30%. Прием лютеина и зеаксантина в составе формулы AREDS2 снижал вероятность прогрессирования ВМД на 20% в группе пациентов с изначально низким содержанием в рационе лютеина и зеаксантина [27]. На основании результатов исследования комбинированная формула AREDS2 с лютеином и зеаксантином была рекомендована к широкому клиническому применению при промежуточной стадии ВМД или любой стадии заболевания на лучшем глазу при наличии далеко зашедшей ВМД на парном глазу. Усовершенствованная формула AREDS2 включала в себя витамин С 500 мг, витамин Е 400 МЕ (268 мг), лютеин 10 мг, зеаксантин 2 мг, оксид цинка 25 мг, оксид меди 2 мг. Роль лютеина и зексантина, омега-3-ПНЖК в предупреждении ВМД у пациентов группы риска (в сравнении с контрольной группой с аналогичной предрасположенностью к развитию заболевания, но не принимавших перечисленные нутриенты), была доказана в исследовании Rotterdam Study [28]. На основе исследований AREDS и AREDS2 был разработан состав продукта Ретинорм. 
     Ретинорм содержит все компоненты формулы AREDS2 в оптимальных дозировках. В его состав входят 500 мг витамина С, 150 г витамина Е, 10 мг лютеина, 2 мг зеаксантина, 25 мг цинка, 2 мг меди и дополнительно 0,1 мг селена. С учетом единых санитарно-эпидемиологических и гигиенических требований доза витамина Е была уменьшена с 268 до 150 мг. В то же время формула AREDS2 в Ретинорме была усилена селеном для компенсации уменьшения дозировки витамина Е, т. к. селен обладает выраженными антиоксидантными свойствами. Селен предохраняет от повреждений нуклеиновые кислоты и обладает синергизмом с витаминами Е и С, предупреждая процессы клеточного окисления. Ряд исследований подтвердили необходимость применения селена для нормального состояния сосудистой стенки сетчатки и его роль в предупреждении токсического повреждения клеточных мембран [29, 30]. В настоящий момент Ретинорм представляет собой продукт, состав которого максимально приближен к усовершенствованной формуле AREDS2, при этом дополнительные преимущества обусловлены включением в его состав селена. 
     Лечение ВМД включает сложные и дорогостоящие методы, особенно на поздних стадиях заболевания. Поэтому  на первый план выходит профилактика прогрессирования и появления осложнений ВМД. Учитывая патогенетические механизмы развития ВМД, следует отметить, что средства, усиливающие собственную антиоксидантную защиту сетчатки, являются основой комплексного лечения и профилактики осложнений данного заболевания. s

Литература
1. Либман Е.С., Шахова Е.В. Состояние и динамика слепоты и инвалидности вследствие патологии органа зрения в России: Материалы VII съезда офтальмологов России. М., 2000. С. 209–214 [Libman E.S., Shahova E.V. Condition and dynamics of blindness caused by ophthalmic pathology in Russia: Materials of VII meeting of ophthalmologists of Russia. М., 2000. P. 209–214 (in Russian)].
2. Мухина М.А., Сотникова Е.В., Кутенова О.М. Социальная значимость и актуальность проблемы лечения макулодистрофии: Материалы VII съезда офтальмологов России. М., 2000. С. 220 [Muhina M.A., Sotnikova E.V., Kutenova O.M. Social significance and relevance of the treatment of macular dystrophy: Materials of VII meeting of ophthalmologists of Russia. М., 2000. P. 220 (in Russian)].
3. Global data on visual impairments 2010. URL: http://www.who.int/blindness/GLOBALDATAFINALforweb.pdf.
4. Офтальмология: национальное руководство / под ред. С.Э. Аветисова, Е.А. Егорова, Л.К. Мошетовой, В.В. Нероева, Х.П. Тахчиди. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. 944 с. [Ophthalmology: National guidelines / under th editorship of Avetisov S.Ae., Egorov E.A., Moshetova L.K., Neroev V.V., Tahcidi H.P. М.: GEOTAR-Media, 2008. 944 p. (in Russian)].
5. Gorin M.B., Sarneso O.C., Paul T.O., et al. The genetics of age– related maculopathy. – Retina Degeneration: Clinical and Laboratory Application / Eds. J.G. Hollifild, R.E. Anderson, M.M. Lavial. New York: Premium Press, 1993.
6. Haddad S., Chen C.A., Santangelo S.L. et al. The genetics of age–related macular degeneration: a review of progress to date // Surv. Ophthalmol. 2006. Vol. 51. N 4. P. 316–363.
7. Maller J., George S., Purcell S., Fagerness J., Altshuler D., Daly M.J., et al. Common variation in three genes, including a noncoding variant in CFH, strongly influences risk of age-related macular degeneration // Nat Genet. 2006. Vol. 38 (9). P. 1055–1059.
8. Gold B., Merriam J.E., Zernant J., Hancox L.S., Taiber A.J., Gehrs K., et al. Variation in factor B (BF) and complement component 2 (C2) genes is associated with age-related macular degeneration // Nat Genet. 2006.Vol. 38 (4). P. 458–462.
9. Maller J.B., Fagerness J.A., Reynolds R.C., Neale B.M., Daly M.J., Seddon J.M. Variation in complement factor 3 is associated with risk of age-related macular degeneration // Nat Genet. 2007. Vol. 39 (10). P. 1200–1201.
10. Seddon J.M., Ajani U.A., Mitchell B.D. Familial aggregation of age-related maculopathy // Am. J. Ophthalmol. 1997. Vol. 123 (2). P. 199–206.
11. Chakravarthy U., Wong T.Y., Fletcher A. et al. Clinical risk factors for age-related macular degeneration: a systematic review and meta-analysis // BMC Ophthalmology. 2010. Vol. 1. P. 10.
12. Seddon J.M., George S., Rosner B., Klein M.L. CFH gene variant, Y402H, and smoking, body mass index, environmental associations with advanced age-related macular degeneration // Hum. Hered. 2006. Vol. 61 (3). P. 157–165.
13. Francis P.J., George S., Schultz D.W., Rosner B., Hamon S., Ott J. et al. The LOC387715 gene, smoking, body mass index, environmental associations with advanced age-related macular degeneration // Hum Hered. 2007. Vol. 63 (3-4). P. 212–218.
14. Havener W.H. Posterior decompensation syndrome // Ann. Ophthalmol. 1986. N 9. P. 271–272.
15. Havener W.H. Subretinal centripetal flow // Ann. Ophthalmol. 1985. N 5. P. 270–273.
16. Beatty S., Koh H-H. Henson D., Bouston M. et al. Role of oxidative stress in the pathogenesis of age-related macular degeneration // Surv. Ophthalmol. 2000. Vol. 45. P. 115–134.
17. Gottsch J. D, Bynoe L. A., Harlan J. B. et al. Light-induced deposits in Bruch’s membrane of protoporphyric mice // Arch. Ophthalmol. 1993. Vol. 111. P. 126–129.
18. Blokhina O., Virolainen E., Fagerstedt K. V. Antioxidants, Oxidative Damage and Oxygen Deprivation Stress: a Review // Annals of Botany. 2003. Vol. 91. P. 179–194.
19. Zeimer M., Hense H. W., Heimes B. et al. The macular pigment: short– and intermediate — term changes of macular pigment optical density following supplementation with lutein and zeaxanthin and co - antioxidants. The LUNA Study // Ophthalmologe. 2009. Vol. 106. P. 29–36.
20. Moeller S. M., Parekh N., Tinker L. et al. Associations between intermediate age -
related macular degeneration and lutein and zeaxanthin in the Carotenoids in Age - related Eye Disease Study (CAREDS): ancillary study of the Women’s Health Initiative // Arch Ophthalmol. 2006. Vol. 124. P. 1151–1162.
21. Bone R. A., Landrum J. T., Mayne S. T. et al. Macular pigment in donor eyes with
and without AMD: a case-control study // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2001. Vol. 42. P. 235–240.
22. Delcourt C., Carriere I., Delage M. et al. POLA Study Group. Plasma lutein and zeaxanthin and other carotenoids as modifiable risk factors for age – related maculopathy and cataract: the POLA Study // Invest Ophthalmol Vis Sci. 2006. Vol. 47. P. 2329–2335.
23. Dawczynski J., Jentsch S., Schweitzer D., Hammer M., Lang G.E., Strobel J. Long term effects of lutein, zeaxanthin and omega-3-LCPUFAs supplementation on optical density of macular pigment in AMD patients: the LUTEGA study // Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2013. Vol. 251 (12). P. 2711–2723.
24. Neelam K., Hogg R.E., Stevenson M.R., Johnston E., Anderson R., Beatty S., Chakravarthy U. Carotenoids and co-antioxidants in age-related maculopathy: design and methods // Ophthalmic Epidemiol. 2008.Vol. 15 (6). P. 389–401.
25. A randomized, placebo-controlled, clinical trial of high-dose supplementation with vitamins C and E, beta carotene, and zinc for age-related macular degeneration and vision loss: AREDS report no. 8 // Arch Ophthalmol. 2001. Vol. 119 (10). P. 1417–1436.
26. Lutein + zeaxanthin and omega-3 fatty acids for age-related macular degeneration: the Age-Related Eye Disease Study 2 (AREDS2) randomized clinical trial // JAMA. 2013. Vol. 309 (19). P. 2005–2015.
27. Ho L., van Leeuwen R., Witteman J.C., van Duijn C.M., Uitterlinden A.G., Hofman A., de Jong P.T., Vingerling J.R., Klaver C.C. Reducing the genetic risk of age-related macular degeneration with dietary antioxidants, zinc, and ω-3 fatty acids: the Rotterdam study // Arch Ophthalmol. 2011. Vol. 129 (6). P. 758–766.
28. Mervat A. A., Eman M. A., Amal I. E.. Effectiveness of selenium on acrylamide toxicity to retina // Int. J. Ophthalmol. 2014. Vol. 7 (4). P. 614–620.
29. Eckhert C.D., Lockwood M.K., Shen B. Influence of selenium on the microvasculature of the retina // Microvasc Res. 1993. Vol. 45 (1). P. 74–82.
30. Tsang N.C.K., Penfold P.L., Snitch P.J., Billson F. Serum levels of antioxidants and age-related macular degeneration // Documenta Ophthalmologica. 1992. Vol. 81 (4). P. 387–400.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak