В статье обсуждаются преимущества и недостатки дженериковых форм лекарственных средств по сравнению с оригинальными препаратами. Особое внимание уделено группе аналогов простагландинов и бетаблокаторов.
Ключевые слова: дженерики, глаукома, аналоги простагландинов, бетаблокаторы.
Для цитирования: Егоров А.Е. Оригинальные препараты и дженерики в лечении глаукомы // РМЖ. Клиническая офтальмология. 2015. № 2. С. –85.
Abstract
Original drugs and generics in glaucoma treatment
Egorov A.E.
The Russian National Research Medical University named after
N.I. Pirogov, Moscow
Review summarizes data of advantages and disadvantages of generic drugs in glaucoma treatment. Particular attention is given to prostaglandin analogues and betablockers.
Key words: generics, glaucoma, betablockers, prostaglandin analogues.
For citation: Egorov A.E. Original drugs and generics in glaucoma treatment // RMJ. Clinical ophthalomology. 2015. № 2. P. –85.
За последние годы фармацевтический рынок претерпел значительные изменения. Все большую часть его занимают дженериковые препараты. Отличие их от оригинальных состоит в содержании вспомогательных веществ. Основное действующее вещество должно повторять оригинальный препарат как по количеству, так и по качеству. Согласно международному стандарту, дженерик – это лекарственный продукт с доказанной фармацевтической, биологической и терапевтической эквивалентностью оригиналу [3]. Два лекарственных препарата считаются биоэквивалентными, если они имеют одинаковую биодоступность и после назначения в одинаковой дозе характеризуются сходной эффективностью и безопасностью [1, 3]. Эффективность и безопасность дженериковых препаратов оценивается разными клиницистами и исследователями поразному. С одной стороны, по правилам, принятым в России, допускаются достаточно большие отклонения в содержании действующего вещества – до 5% и различия по фармакокинетике – до 20% [2]. Дженерик, разрешенный для применения в других странах, может пройти государственную регистрацию в России без определения биоэквивалентности [5]. С другой стороны, увеличение доли дженериков на рынке увеличивает конкуренцию среди фармацевтических компаний и способствует снижению цены на препарат. По данным 2012 г., в США назначение дженериков позволило сократить расходы в системе здравоохранения на 192 биллиона долларов [4].
Для офтальмологических препаратов определяют терапевтическую эквивалентность в процессе клинических исследований, т. к. для офтальмологических лекарственных форм невозможно провести исследование биоэквивалентности по общепринятой методике, как для препаратов системного действия. Терапевтически эквивалентными считают препараты, если они фармацевтически эквивалентны, и можно ожидать, что они будут иметь одинаковые клинический эффект и профиль безопасности при назначении пациентам в соответствии с указаниями в инструкции [3].
Таким образом, остаются обсуждаемыми стабильность качества, оптимальность состава, эффективность и частота побочных эффектов при назначении препаратовдженериков. С 1970х гг. было проведено некоторое количество сравнительных исследований эффективности и безопасности основных групп оригинальных и дженериковых противоглаукомных препаратов.
Одним из основных назначаемых противоглаукомных препаратов является аналог простагландина F2альфа латанопрост. В настоящий момент в России зарегистрировано более 7 его аналогов. Латанопрост характеризуется выраженным гипотензивным действием и хорошим профилем безопасности, что в сочетании с удобным режимом назначения 1 р./сут определяет его лидирующую позицию по отношению к другим группам противоглаукомных лекарственных средств. По некоторым данным, латанопрост оказывает тормозящее влияние на апоптоз определенных нервных клеток, включая нейроны коры головного мозга и ганглиозные клетки сетчатки. Латанопрост повышает выживаемость нервных клеток, уменьшает количество клеток с явлениями кариопикноза и инициации фермента каспазы3, запускающей процессы апопоза [10–12]. Инстилляции 0,005% раствора латанопроста улучшают состояние мюллеровских клеток сетчатки [13]. Латанопрост увеличивает отток по лимфатическим сосудам глаза. В эксперименте скорость дренирования по лимфатическому руслу увеличивалась приблизительно в 4 раза [14]. Данный аналог простагландина отвечает основным требованиям к препаратам для медикаментозного лечения глаукомы, снижая ВГД до уровня давления цели в большинстве случаев, уменьшая ишемию и способствуя коррекции метаболизма в структурах глаза. Таким образом, дженерики латанопроста требуют пристального внимания для оценки их сопоставимости с оригинальным препаратом.
В исследовании 2015 г. (Е.А. Егоров с соавт.) проводится сравнительный анализ терапевтического эффекта, а также частоты и выраженности побочных эффектов оригинального препарата латанопроста Ксалатан® и его зарегистрированного аналога Пролатан® c участием 60 пациентов с первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ). Длительность исследования составила 12 нед.
Максимальное снижение ВГД было достигнуто в группе Пролатана® ко 2й нед., а в группе Ксалатана® – к 12й нед. лечения. Среднее снижение офтальмотонуса составило в основной группе 31,8%, в группе контроля – 30,9% от исходного уровня. Различия средних значений истинного ВГД между группами исследования были статистически недостоверны во время всего периода исследования. После отмены препаратов в обеих группах отмечался подъем истинного ВГД, который, однако, был значительно ниже исходного уровня (р<0,01) (рис. 1). Доля пациентов, истинное ВГД у которых к 12й нед. лечения было ниже 18 мм рт. ст., составила в основной группе 43,3%, в группе контроля – 40,0%.
Выраженность местных нежелательных явлений у пациентов обеих групп была практически одинакова. Исследуемые препараты были сопоставимы по профилю безопасности и эффективности [6].
В другом исследовании (В.Ю. Огородникова и соавт., 2014) анализ результатов показал сопоставимую гипотензивную эффективность препаратов – 6 дженериков латанопроста 0,005% при их применении с тимололом 0,5% у пациентов с ПОУГ в течение 2месячного периода инстилляций [7]. После инстилляций препарата Пролатан® отмечалось достоверное снижение офтальмотонуса (р<0,05). В остальных группах изменения были статистически недостоверны (р>0,05). Определение качественного состава было проведено с помощью хроматографии. По данным анализа качественный состав всех препаратов соответствовал заявленному в инструкции, а их содержание было аналогично оригинальному (рис. 2).
Данные о сопоставимости дженериков и оригинального препарата латанопроста согласуются с результатами зарубежных исследований [8, 9]. S. Golan (2012) отмечает большую выраженность побочных явлений и дискомфорта при закапывании дженериков латанопроста, однако оба исследования подтверждают сходный гипотензивный эффект препаратов.
Остаются вопросы, всегда ли дженерик является копией оригинального средства, и предпринимают ли компании, использующие «лицензионные» молекулы, действия для улучшения качественного состава своих препаратов? Как положительный ответ на эти вопросы можно привести пример дженерикового препарата бетаксолола. Бетаксолол также является востребованным лекарственным препаратом для лечения глаукомы. Его дженерики Ксонеф® и Ксонеф® БК – единственные препараты бетаксолола, которые обеспечивают дополнительные преимущества при лечении больных ПОУГ. Ксонеф® благодаря наличию гипромеллозы оказывает увлажняющее, смягчающее и смазывающее действие на роговицу, что чрезвычайно важно при длительной терапии ПОУГ и при лечении пациентов с сочетанием ПОУГ и синдрома «сухого глаза» (ССГ).
Ксонеф® БК – единственный из препаратов бетаксолола, не содержащий консерванта и не оказывающий токсического влияния на клетки переднего отдела глаза. После назначения данного препарата в течение 1 мес. увеличивается время разрыва слезной пленки в сравнении с таковым при терапии Бетоптиком® [15, 16]. Гипотензивное действие Ксонефа® БК также соспоставимо с действием оригинального препарата бетаксолола. В исследовании Е.А. Егорова и соавт. (2014) снижение ВГД от исходного уровня на фоне лечения препаратом Ксонеф® БК достигало 23,7–24,2% в зависимости от метода измерения и соответствовало данным для оригинального препарата [16] (рис. 3).
Заключение
Более низкая цена и большая доступность для пациента являются преимуществами дженериков перед оригинальными препаратами. Остается обсуждаемой тема эффективности и безопасности дженериковых лекарственных средств с учетом отсутствия возможности проведения для офтальмологических препаратов. Данные различных авторов подтверждают, что по своим основным терапевтическим эффектам и профилю безопасности дженерики могут не уступать оригиналу или полностью ему соответствовать. В некоторых случаях дженерик превосходит оригинал за счет изменения состава вспомогательных веществ. В целом сложившаяся ситуация с дженериками требует тщательного анализа имеющихся данных с целью адекватного выбора препарата для медикаментозного лечения глаукомы.
Литература
1. Зебрев А.И. Терапевтическая эквивалентность и биоэквивалентность генерических препаратов // http://liberopharm.ru/index/07. [Zebrev A.I. Terapevticheskaja jekvivalentnost' i biojekvivalentnost' genericheskih preparatov (in Russian)].
2. Локацкий В.И. Оригинальный препарат и дженерик. В чем разница? // Hi + med. Высокие технологии в медицине (спецвыпуск). 2011. С. 42–43 [Lokackij V.I. Original'nyj preparat i dzhenerik. V chem raznica? // Hi + med. Vysokie tehnologii v medicine (specvypusk). 2011. S. 42–43 (in Russian)].
3. U.S. Food and Drug Administration. Approved drug products with therapeutic equivalence valuations, 32nd edition. http://www.fda.gov/ drugs/developmentapprovalprocess/ucm079068.htm. Last updated February 2, 2013. Accessed May 31, 2013.
4. IMS Institute for Healthcare Informatics. Generic Drug Savings in the U.S. 4th edn. Washington DC: Generic Pharmaceutical Association; 2012. http://www.gphaonline.org/sites/default/files/IMS%20Study%20Aug%202012%20WEB.pdf (Accessed 13 September 2012).
5. Ходжаев Н.С. Дженерики или оригинальные препараты? // Российская офтальмология онлайн № 3. http://www.eyepress.ru/ article.aspx?9339. [Hodzhaev N.S. Dzheneriki ili original'nye preparaty? // Rossijskaja oftal'mologija onlajn № 3. http://www.eyepress.ru/ article.aspx?9339 (in Russian)].
6. Егоров Е.А., Селезнев А.В. Пролатан® (латанопрост 0,005%) в лечении первичной открытоугольной глаукомы // Клиническая офтальмология. 2015. № 1. С. 11–15 [E.A. Egorov, A.V. Seleznev. Prolatan® (latanoprost 0,005%) v lechenii pervichnoj otkrytougol'noj glaukomy. /Klinicheskaja oftal'mologija. 2015. № 1. S. 11–15 (in Russian)].
7. Огородникова В.Ю., Нефедов Н.А., Александрова Л.А., Куроедов А.В. Пилотное исследование клинической эффективности различных дженериков латанопроста 0,005% при их применении у пациентов с первичной открытоугольной глаукомой [Ogorodnikova V.Ju., Nefedov N.A., Aleksandrova L.A., Kuroedov A.V. Pilotnoe issledovanie klinicheskoj jeffektivnosti razlichnyh dzhenerikov latanoprosta 0,005% pri ih primenenii u pacientov s pervichnoj otkrytougol'noj glaukomoj (in Russian)].
8. Golan S., Rosenfeld E., Shemesh G., Kurtz S. Original and generic latanoprost for the treatment of glaucoma and ocular hypertension: are they really the same? // Clin Exp Pharmacol Physiol. 2015 Feb. Vol. 42 (2). Р. 220–224. doi: 10.1111/14401681.12329.
9. Digiuni M., Manni G., Vetrugno M., Uva M., Milano G., Orzalesi N., Fogagnolo P., Centofanti M., Campos E., Rossetti L. An evaluation of therapeutic noninferiority of 0.005% latanoprost ophthalmic solution and xalatan in patients with glaucoma or ocular hypertension // J Glaucoma. 2013 Dec. Vol. 22 (9). Р. 707–712.
10. Kudo H., Nakazawa T., Shimura M., Takahashi H., Fuse N., Kashiwagi K., Tamai M. Neuroprotective effect of latanoprost on rat retinal ganglion cells // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 2006. Vol. 244. Р. 1003–1009.
11. Nakanishi Y., Nakamura M., Mukuno H., Kanamori A., Seigel G.M., Negi A. Latanoprost rescues retinal neuroglial cells from apoptosis by inhibiting caspase3, which is mediated by p44/p42 mitogenactivated protein kinase // Experimental eye research. 2006. Vol. 83 (5). Р. 1108–1117.
12. Kanamori A., Naka M., Fukuda M., Nakamura M., Negi A. Latanoprost protects rat retinal ganglion cells from apoptosis in vitro and in vivo // Experimental eye research. 2009. Vol. 88 (3). Р. 535–541.
13. Vidal L., Diaz F., Villena A., Moreno M., Campos J.G., Perez de Vargas I. Reaction of Muller cells in an experimental rat model of increased intraocular pressure following timolol, latanoprost and brimonidine // Brain research bulletin. 2010. Vol. 82 (12). Р. 18–24.
14. Tam A.L., Gupta N., Zhang Z., Yucel Y.H. Latanoprost Stimulates Ocular Lymphatic Drainage: An In Vivo Nanotracer Study // Translational vision science & technology. 2013. Vol. 2 (5). Р. 3.
15. Онищенко А.Л. Лечение первичной открытоугольной глаукомы бетаксололом без консерванта: оценка гипотензивного эффекта и глазной поверхности // Вестник офтальмологии. 2015. Т. 131. № 2. С. 76–80 [Onishhenko A.L. Lechenie pervichnoj otkrytougol'noj glaukomy betaksololom bez konservanta : ocenka gipotenzivnogo jeffekta i glaznoj poverhnosti // Vestnik oftal'mologii. 2015. T. 131. № 2. S. 76–80 (in Russian)].
16. Егоров Е.А. Новые формы селективных бетаадреноблокаторов в лечении глаукомы // Клиническая офтальмология. 2014. № 3. С. 131–135 [Egorov E.A. Novye formy selektivnyh betaadrenoblokatorov v lechenii glaukomy // Klinicheskaja oftal'mologija. 2014. № 3. S. 131–135 (in Russian)].
