T.E. Egorova
Russian State Medical University
Department of eye diseases of medical faculty
Purpose: Study of efficiency and safety of new analogue of prostaglandine F2? 0,004% travoprost solution (Travatan®) in long–term period (3 months) in monotherapy, in combination with 0,5% timolol maleate and in comparison with Xalacom® (0,005% latanoprost + 0,5% timolol maleate). Study of one instillation of 0,004% travoprost solution in healthy volunteers, in patients with POAG as monotherapy and in combination with other hypotensive ophthalmologic drugs.
Materials and methods: 205 patients with POAG and healthy volunteers (383 eyes). Age of healthy volunteers ranged from 23 to 65 years. Age of patients with POAG was 37–79.
Study of usage of travoprost once daily included IOP Goldman tonometry before drug instillation and in 1, 2, 3, 6, 12, 24 hours after. In groups, where combined treatment was used, patients received 0,5% timolol maleate solution, 1% pilocarpine solution, 2% proxodolol solution, 0,5% betaxolol solution, combination of 0,5% timolol and 1% pilocarpine during 2 weeks before travoprost addition.
In long–term studies visometry, opthalmoscopy, Goldman tonometry, tonography, perimetry, reography, electrophysiological study (EPS), calculation of individual tolerated IOP level and laser polyarimetry were performed before and after treatment.
Results: Medium IOP reduction in healthy volunteers was 23,2% from initial level, in patients with POAG– 32,1%. The most evident hypotensive effect after one instillation was reached in travoprost combination with 0,5% timolol maleate, the IOP reduction was 39,3% from initial level. In long–term studies medium IOP reduction in travoprost group was 26,6 % from initial level, in group of travoprost and timolol maleate – 42,7%, in Xalacom group– 34%. There was positive dynamics in reography indices (F/P0, a1/a2) in all three groups (p< 0, 0001). Scanning laser polyarimetry showed no difference between initial thickness of nerve fibers and thickness after treatment. EPS showed no statistically significant changes of studied indices. Dynamics of visual functions was positive in all three groups.
Conclusion: These data allows to recommend 0,004% travoprost as effective hypotensive drug both in monotherapy and in combination with other hypotensive drugs for treatment of patients with POAG.
Повышение офтальмотонуса при глаукоме выступает в качестве основного патогенетического механизма, вызывающего специфическую глаукомную оптическую нейропатию и ухудшение зрительных функций [1]. В связи с этим основные медикаментозные, лазерные и хирургические методы лечения глаукомы направлены на снижение ВГД.
Другим фактором, играющим важную роль в патогенезе глаукомы, является состояние внутриглазного кровообращения.
Среднестатистические показатели нормы ВГД не всегда соответствуют индивидуальному оптимальному уровню пациента, при котором не наблюдается изменений зрительных функций и прогрессирования оптической глаукомной нейропатии.
При разработке методики определения толерантного внутриглазного давления при первичной открытоугольной глаукоме на Кафедре глазных болезней лечебного факультета [2] учитывалась зависимость кровоснабжения отдельных органов от общей гемодинамики, подтверждаемая работами различных авторов [3,4,5,6,7]. Зависимость офтальмотонуса от значения кровяного давления является величиной постоянной [3]. Уровень ВГД, соответствующий определенной величине среднего АД, можно назвать предполагаемым толерантным или индивидуально переносимым.
Учитывая вышесказанное, целью лечения глаукомы можно считать достижение уровня индивидуально переносимого давления, при котором не наблюдается тенденции к ухудшению зрительных функций и сведения к минимуму колебаний суточного уровня ВГД.
Следует отметить, что медикаментозная терапия имеет наибольшее значение в лечении глаукомы. Как правило, медикаментозное лечение назначается на длительный период времени, поэтому гипотензивные средства должны обладать не только эффективностью в отношении снижения ВГД, но и хорошей переносимостью, минимумом побочных эффектов, удобством применения.
Аналоги простагландина F2a относятся к средствам, приводящим к снижению уровня офтальмотонуса за счет активизации оттока внутриглазной жидкости по увеосклеральному или дополнительному (заднему) пути. Высокая эффективность воздействия средств данной группы на уровень ВГД, хорошая переносимость и отсутствие существенных системных побочных эффектов способствуют их все более широкому применению.
Аналог простагландина F2a латанопрост, прочно вошедший в клиническую практику, вызывает снижение ВГД на 25–35% от исходного по данным различных авторов [8,9,10,11,12,13]. Однако латанопрост обладает рядом местных побочных эффектов. Разработки, направленные на повышение эффективности и безопасности лечения глаукомы, привели к созданию нового аналога простагландина F2a – травопроста. Травопрост выпускается компанией Alcon в виде 0,004% раствора под торговым названием Траватан.
Травопрост обладает высоким сродством к FP – рецепторам, отвечающим за снижение ВГД. Являясь их полным агонистом, травопрост в большей степени, чем латанопрост, влияет на снижение уровня офтальмотонуса [14]. Травопрост поддерживает ВГД на определенном уровне в течение 24 часов и более после однократного закапывания. Остаточный гипотензивный эффект травопроста сохраняется до 84 часов после закапывания [15]. Травопрост также обладает относительно малой способностью вызывать системные побочные эффекты.
Монотерапия при глаукоме оказывается недостаточной примерно в 27–33% случаев, когда есть необходимость в назначении дополнительных гипотензивных средств [16]. Поэтому поиск новых эффективных и безопасных комбинаций остается актуальным направлением.
Препарат Ксалаком включает в себя латанопрост и 0,5% раствор тимолола малеата в виде фиксированной комбинации. Такое сочетание дает дополнительное снижение ВГД по сравнению с раздельным применением латанопроста и 0,5% раствора тимолола малеата [17].
Учитывая, что использование комбинаций препаратов с доказанной эффективностью позволит значительно улучшить качество лечения глаукомы, в настоящем исследовании предпринята попытка оценить выраженность влияния комбинации нового аналога простагландина F2a травопроста в сочетании с тимололом малеатом на уровень ВГД и безопасность его применения в сравнении с препаратом Ксалаком. Также проводилось изучение влияния травопроста на уровень ВГД и переносимость лечения пациентами с ПОУГ как в монотерапии при длительном применении, так и при однократном закапывании в сочетании с другими гипотензивными средствами.
Учитывая важность гемодинамических нарушений в развитии глаукомы, также является целесообразным выяснение особенностей воздействия аналогов простагландинов F2a на кровообращение глаза.
Материалы и методы исследования
Клинические исследования проводились на Кафедре глазных болезней лечебного факультета Российского государственного медицинского университета на базе 15 Городской клинической больницы Москвы. Всего в исследовании участвовали 205 человек (383 глаза) – здоровые добровольцы и больные первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ) различных стадий. Из них 149 женщин и 56 мужчин. Отдельно выделялась группа больных с глаукомой нормального давления (ГНД). В эту группу вошли 20 пациентов (32 глаза).
В группе здоровых добровольцев возраст колебался от 23 до 65 лет. В группе больных ПОУГ участвовали пациенты в возрасте 37–79 лет.
Пациенты были распределены на следующие группы:
В первую группу вошли здоровые добровольцы с нормальным уровнем ВГД, у которых проводилось изучение влияния на суточную динамику офтальмотонуса и переносимости однократного применения травопроста.
Во второй группе проведено изучение воздействия на динамику уровня ВГД в течение суток и переносимость однократной инстилляции травопроста у больных ПОУГ различных стадий с повышенным уровнем ВГД.
В третью группу вошли больные, получавшие лечение 0,5% раствором тимолола малеата 2 раза в день в течение 2–х недель. Через две недели оценивалось влияние на уровень ВГД дополнительного однократного закапывания травопроста.
В четвертой группе пациенты с ПОУГ получали лечение 0,5% раствором бетаксолола 2 раза в день в течение 2–х недель. Через 2 недели проводилась оценка влияния на уровень ВГД дополнительного однократного применения травопроста.
Пятая группа включала пациентов с ПОУГ, получавших комбинацию лекарственных средств: 0,5% раствор тимолола малеата 2 раза в день и 1% раствором пилокарпина 3 раза в день в течение 2–х недель. Определение влияния на уровень ВГД дополнительного однократного закапывания травопроста проводилось через 2 недели.
В шестой группе оценивалась эффективность дополнительного однократного применения травопроста у больных с ПОУГ, получавших в течение 2–х недель лечение 2% раствором проксодолола 2 раза в день.
В седьмую группу были включены больные, в течение 2–х недель находящиеся на лечении 1% раствором пилокарпина 3 раза в день. Через 2 недели изучалось влияние на уровень ВГД дополнительного однократного закапывания травопроста.
В восьмую группу вошли пациенты с диагнозом ПОУГ различных стадий с повышенным уровнем ВГД. В течение 3–х месяцев проводилась оценка эффективности и безопасности применения препарата Ксалаком. Ксалаком назначался однократно утром.
Девятая группа была сформирована из пациентов с ПОУГ различных стадий с повышенным уровнем ВГД, получавших в течение 3–х месяцев однократно на ночь препарат травопрост в виде 0,004% раствора. Оценивались эффективность и безопасность его применения.
В десятую группу включались пациенты с различными стадиями ПОУГ с повышенным уровнем ВГД, получавшие в течение 3–х месяцев комбинированное лечение 0,5% раствором тимолола дважды в день и 0,004% раствором травопроста однократно на ночь.
Методика изучения эффективности и безопасности однократного применения 0,004% раствора травопроста в монотерапии у здоровых добровольцев и больных ПОУГ
Проводилось определение остроты зрения с коррекцией и биомикроскопия переднего отдела глаза до инстилляции травопроста и через 6 и 24 часа после нее. Измерение офтальмотонуса производилось с помощью тонометра Гольдмана до закапывания травопроста и через 1, 2, 3, 6, 12 и 24 часа после него. Первое исследование ВГД и инстилляция препарата выполнялись в 8 часов утра.
Также проводилось измерение системного артериального давления, частоты сердечных сокращений, местной переносимости по описанной выше методике.
Методика изучения эффективности и безопасности однократного применения 0,004% раствора травопроста в сочетании с 0,5% раствором тимолола малеата, 0,5% раствором бетаксолола, 2% раствором проксодолола, 1% раствором пилокарпина гидрохлорида, комбинацией 0,5% раствора тимолола малеата и 1% раствора пилокарпина гидрохлорида у больных ПОУГ
Пациентам с впервые выявленной ПОУГ проводилась тонометрия до начала лечения. Затем назначались препараты: 0,5% раствор тимолола малеата, 0,5% раствор бетаксолола, комбинация 0,5% раствора тимолола малеата и 1% раствора пилокарпина гидрохлорида, 2% раствор проксодолола сроком на 2 недели.
Через 2 недели проводилось однократное закапывание травопроста. Оценка остроты зрения с коррекцией и биомикроскопия переднего отдела глаза до инстилляции травопроста и через 6 и 24 часа после нее. Измерение офтальмотонуса производилось с помощью тонометра Гольдмана до закапывания травопроста и через 1, 2, 3, 6, 12 и 24 часа после него. Первое исследование ВГД и инстилляция препарата выполнялись в 8 часов утра.
Также измеряли системное артериальное давление, частоту сердечных сокращений, оценивали местную переносимость по описанной выше методике.
Методика сравнительного изучения эффективности и безопасности длительного (3 месяца) применения препаратов Ксалаком и комбинации 0,004% раствора травопроста с 0,5% раствором тимолола малеата
Для длительного исследования эффективности и безопасности препаратов Ксалаком и травопрост в сочетании с тимололом малеатом было набрано 60 больных.
После проведения дополнительных методов исследования (электроретинографии, реографии, сканирующей лазерной поляриметрии) проводилась рандомизация пациентов по методу случайных чисел. После этого пациентам первой группы назначалась терапия в виде препарата Ксалаком 1 раз в сутки утром, а пациентам второй группы – лечение 0,004% раствором травопроста 1 раз в сутки вечером и 0,5% раствором тимолола малеата 2 раза в сутки.
Через 2 недели во время первого обследования производилась оценка жалоб, визометрия, тонометрия, тонография, офтальмоскопия, измерение АД и ЧСС.
Через 6 недель назначалось 2–е обследование, во время которого выполнялись визометрия, тонометрия, периметрия, тонография, офтальмоскопия, измерение АД и ЧСС.
Через 10 недель выполнялся комплекс исследований, аналогичный проводимому во время предварительного обследования: визометрия, тонометрия, периметрия, гониоскопия, тонография, офтальмоскопия, измерение АД и ЧСС, электроретинография, реография, сканирующая лазерная поляриметрия.
Методика сравнительного изучения эффективности и безопасности длительного (3 месяца) применения 0,004% раствора травопроста
Для длительного исследования эффективности и безопасности 0,004% раствора травопроста был набрана группа из 30 больных ПОУГ.
После проведения дополнительных методов исследования (электроретинографии, реографии, сканирующей лазерной поляриметрии) пациенту назначалась терапия 0,004% раствором травопроста один раз в сутки вечером.
После незначения препарата повторные обследования проводились в том же объеме и последовательности, что и в предыдущей методике.
При длительных исследованиях также рассчитывался уровень толерантного ВГД по формуле:
ВГД = 6+0,1 Ср АД, где
ВГД – внутриглазное давление
Ср АД– среднее артериальное давление
Расчет СрАД производился с помощью формулы, предложенной Wezler и Boger в 1936 году:
Ср АД= Диаст АД+ 0,42(Сис АД– Диаст АД)
Результаты исследования
Однократные исследования
При сравнительном анализе результатов монотерапии 0,004% раствором травопроста в группе здоровых добровольцев и больных ПОУГ более выраженный эффект наблюдался в группе пациентов с ПОУГ. Максимальное снижение ВГД в первой группе через 12 часов составило 32,1% от исходного уровня, тогда как у здоровых добровольцев максимальное снижение ВГД достигло лишь 23,2% по сравнению с исходным значением (рис. 1).
Учитывая уровень снижения ВГД от исходного до назначения медикаментозного лечения, была определена наиболее эффективная комбинация из двух препаратов – травопрост в сочетании с 0,5% раствором тимолола малеата (рис. 2).
Длительные исследования
При оценке гипотензивного действия во всех трех группах длительного исследования было выявлено, что наибольшее увеличение остроты зрения по сравнению с исходными значениями наблюдается в группе, получавшей лечение препаратом Ксалаком – 9,8%. В группе травопроста улучшение остроты зрения составило 8,6%, а в группе, получавшей лечение травопростом и тимололом– 6,5%.
Уровень снижения ВГД был самым высоким в группе, получавшей комбинацию травопроста и тимолола малеата – 42,7% по сравнению с исходным уровнем. Несколько меньшее снижение ВГД наблюдалось в группе больных, получавших препарат Ксалаком – 34% от исходного. В группе пациентов, получавших 0,004% раствор травопроста, снижение ВГД составило 26,6% от исходного. В проведенном нами исследовании в группе травопроста уровень ВГД ниже 17 мм рт.ст. был достигнут у 74, 2 % пациентов через 3 месяца лечения. При сравнительном анализе гипотензивного эффекта комбинации травопроста с тимололом малеатом и препарата Ксалаком было установлено, что в первой группе количество пациентов, у которых удалось достичь ВГД менее 17 мм рт.ст., превышает таковое во второй группе на 0,5% .
С помощью электроретинографии предполагалось уточнить характер воздействия исследуемых препаратов на зрительно–нервную передачу, активность фоторецепторного слоя сетчатки, нейронов второго клеточного уровня сетчатки (биполяров, горизонтальных и амакриновых клеток) и мюллеровских глиоцитов. В настоящее время нет достаточных данных литературы, которые свидетельствовали бы о позитивном или негативном изменении параметров электроретинографии при лечении аналогами простагландинов.
С целью получения дополнительных данных об особенностях изменения гемодинамики глаза при лечении аналогами простагландинов как в монотерапии, так и в комбинации с бета–блокаторами в протокол исследования было включено реографическое исследование до лечения и через 3 месяца после его начала. Оценка гемодинамики проводилась с изучением показателей перфузии и микроциркуляции.
При анализе показателей периметрии во всех трех группах отмечалась положительная динамика показателей чувствительности сетчатки (MS) , снижение количества скотом (MD), показателя нарушения локальной чувствительности (LV).
Наибольшее снижение показателя MD было достигнуто при лечении травопростом в сочетании с тимололом малеатом – 43,8%. Этот показатель сравним с группой травопроста, где он составил 34,6% от исходного.
Показатель LV в наибольшей степени уменьшился после применения травопроста – на 35,7% и оставался в пределах нормальных значений. В группе пациентов, получающих травопрост в сочетании с тимололом малеатом, LV через 3 месяца снизился на 20,5%, но остался выше нормы. У больных ПОУГ, которым назначался Ксалаком, показатель LV к концу лечения также превышал норму, а его снижение составило 3,3% от исходного значения (табл. 1).
При анализе общей ЭРГ наблюдалось снижение амплитуды и латентности как а–волны, так и в–волны во всех трех группах по сравнению со средними данными до начала лечения (разница недостоверна).
Для выявления зависимости между изменениями реографических показателей, кровообращением глаза и прогнозом для зрительных функций были использованы значения истинного ВГД до и после лечения, показатель F, характеризующий объем крови, который транспортируется в исследуемую область в единицу времени. Также рассматривался показатель a1/a2, определяющий пропорцию между периодами быстрого и медленного кровенаполнения. Для характеристики изменения перфузии до и после лечения был введен коэффициент F/P0, показывающий изменения кровоснабжения в соответствии с уровнем ВГД. В норме его значение составляет примерно 0,99–0,1.
Наилучший прогноз для зрительных функций дает сочетание снижения ВГД, увеличения перфузионного кровотока, улучшения показателя микроциркуляции, то есть снижения значения a1/a2. Такое соотношение было отмечено у пациентов со II стадией ПОУГ, получавшей травопрост, пациентов со 2 стадией ПОУГ, получавших травопрост и тимолол, и пациентов со 2 стадией ПОУГ, получавших Ксалаком. Наибольшее увеличение перфузии по сравнению с исходным отмечалось в группе Ксалакома – на 1,02. Оно было меньше в группе травопроста – на 0,11. В группе травопроста и тимолола – на 0,08.
Различие между средним уровнем тонометрического и индивидуально переносимого ВГД у пациентов с ГНД и ПОУГ, полученным при измерении во время 3 визита не превышает рекомендованных значений (3,0 мм рт.ст.), причем уровень тонометрического ВГД был ниже уровня индивидуально переносимого ВГД.
Чувствительность сетчатки увеличилась в группе пациентов с ПОУГ на 4,8% больше, а острота зрения на 11,1% больше, чем в группе пациентов с ГНД. Общее снижение количества скотом было более выражено в первой группе пациентов с ГНД – на 56,5%. Однако общая положительная динамика зрительных функций наблюдалась в обеих группах.
После 3–месячного наблюдения во всех трех группах уровень тонометрического ВГД не превышал уровень рассчитанного толерантного ВГД более чем на 2,2 мм рт. ст. Положительная динамика зрительных функций была отмечена также во всех трех группах.
Побочные эффекты, которые отмечались при длительном исследовании, включали в себя гиперемию конъюнктивы различных степеней в сочетании с симптомами аллергической реакции (зуд, отек, слезотечение) или не сопровождавшейся таковыми, а также усиление роста ресниц.
В группе пациентов, получавших травопрост, в 6,2 % случаев отмечалась гиперемия тяжелой степени, сопровождавшаяся зудом, отеком век и слезотечением. Явления купировались через 2 дня после отмены препарата и назначения дополнительной местной противоаллергической терапии.
В группе пациентов, где применялся травопрост в сочетании с тимололом малеатом, наблюдалась гиперемия конъюнктивы легкой и средней степени тяжести, не сопровождавшаяся дополнительными симптомами и купировавшаяся без отмены препаратов через 4 дня после начала лечения.
В группе, где длительно использовался Ксалаком, в 3,3% случаев отмечалось усиление роста ресниц.
Наибольшая выраженность побочных явлений отмечалась в группе, получавшей травопрост в монотерапии, что соотносится с данными литературы. Несколько меньшая выраженность местных побочных реакций наблюдается при назначении травопроста и тимолола малеата. В группе Ксалакома не зарегистрировано каких–либо симптомов непереносимости препарата.
Заключение
Травопрост является эффективным и безопасным препаратом, который с успехом может применяться при лечении глаукомы как в монотерапии, так и в комбинации с гипотензивными препаратами других групп.
Сочетание травопроста с 0,5% раствором тимолола малеата отличалось выраженной клинической эффективностью в отношении снижения уровня ВГД и превосходило гипотензивное действие комбинированного препарата Ксалаком.
Длительное назначение препаратов группы аналогов простагландинов F2a оказывает положительное влияние на гемодинамику глаза.
Для пациентов с ПОУГ следует стремиться к максимальному соответствию уровня тонометрического и индивидуально переносимого ВГД для достижения положительной динамики зрительных функций.

Литература
1. Teng C.C.// Amer. J. Ophthalmol.– 1964.– Vol 58.– P. 379–407.
2. Хадикова Э.В., Егорова Т.Е. О способе определения индивидуально переносимого внутриглазного давления у больных глаукомой./ Клиническая офтальмология.– 2004.– Т.5.–№2.–С.51–54.
3. Сазонов С.Я. Зависимость внутриглазного давления от общего кровяного давленияю. // Физиологический журнал СССР им. И.М. Сеченова.–1965.– №5.–С. 585–592.
4. Краснов М.М. К анализу особенностей внутриглазной гемодинамики и возможности терапевтического воздействия на нее при глаукоме и дефиците кровоснабжения. // Вестник офтальмологии, 1989, №6, с.36–43.
5. Кунин В.Д. Перфузионное давление глаза и его изменение в зависимости от стадии глаукомы и уровня офтальмотонуса.// Глаукома, 2002, №1, С.10–15.
6. Toris C.B., Koepsell S.A., Yablonski M.E., Camras C.V. Aqueous humor dynamics in ocular hypertensive patients.// J. Glaucoma –2002.– V.11– N.3.– P.253–258.
7. Tielsch J.M., Katz J., Sommer A., Quigley H.A., et al. Hypertension, perfusion pressure and primary open–angle glaucoma.// Arch. Ophthalm.– 1995.–V.113.–P.216–221.
8. Егоров Е.А., Нестеров А.П., Романова О.В. Перспективы применения аналога простагландина F2 альфа латанопроста в гипотензивной терапии глаукомы.// Вестник офтальмологию.–1998.– Т.114.– №4.–С.19–20.
9. Романова О.В. Производные простагландина F2альфа – латанопрост и унопростон– новые гипотензивные препараты для лечения глаукомы./ Диссертация на соискание ученой степени канд.мед. наук.– М.:1999–С.60.
10. Попова З.С., Терехина Т.Н. Опыт применения аналога простагландина F2 альфа – латанопроста (ксалатана) в терапии глаукомы.// Кремлевская медицина.– 2000.– №4.–С. 78–79.
11. Mishima H., Masuda K., Kitasawa Y. et al. A comparison of latanoprost and timolol in primary open–angle glaucoma and ocular hypertension: a 12 week study./ Arch. Ophthalmol. 1996; 114: 929–932.
12. Watson P., Stjernschantz J. The Latanoprost Study Group. Comparison of Latanoprost and timolol in patients with ocular hypertension and glaucoma: a six– month, masked, multicenter trial in the United States./ Ophthalmology. 1996; 103: 126–137.
13. Aquino M.V., Lat–Luna M. The effect of latanoprost vs timolol on intraocular pressure in patients with glaucoma and ocular hypertension./ Asian J. Ophthalmol. 1999; 1: 3–7.
14. Al–Jazzaf A.M., Desantis L., Netland P.A. Travoprost: a potent ocular hypotensive agent./ /Drugs of today. –2003.–V. 39.–P. 1–14.
15. Dubiner H.B., Sircy M.D., Landry T., Bergamini M.V.W., Silver L.H., Turner F.D., Robertson S., Andrew R.M., Weiner A., Przydryga J. Comparison of the diurnal ocular hypotensive efficacy of travoprost and latanoprost over a 44–hour period in patients with elevated intraocular pressure./ Clinical Therapeutics.–2004.–V. 26.–P. 84–91.
16. Mills K.B. Blind randomized non–crossover long–term trial compating topical timolol 0.25% with timolol 0.5% in the treatment of simple chronic glaucoma.// Br.J. Ophthalmol.– 1983.– V.67.– N.4.–P. 216–219.
17. Kalamozoo I. Data on file. Integrated summary of efficacy data (ISE) for the fixed combination. Pharmacia & Upjohn Company–1995.