Методы: в исследование были включены пациенты с ПОУГ. После отмены препарата простагландинового ряда и последовавшего за этим 30-дневного периода «вымывания», в течение которого пациенты получали только монотерапию бета-адреноблокаторами, в дополнение к ним были назначены новые препараты – дженерики латанопроста 0,005%. Уровень офтальмотонуса измеряли при базовом исследовании, после окончания периода «вымывания» и через 30 и 60 сут после назначения новой комбинации. Фармацевтическая эквивалентность препаратов исследовалась в сертифицированной лаборатории на жидкостном хроматографе «Милихром А-02» по методике «БД-2003».
Результаты: в исследование были включены 36 пациентов (72 глаза) с ПОУГ. Средний возраст больных составил 71,77±5,77 года. На фоне базовой терапии, включающей нефиксированную комбинацию бета-адреноблокатора и препарата простагландинового ряда, уровень внутриглазного давления (ВГД) составил 18±3 мм рт. ст. При сравнении исходных показателей офтальмотонуса, полученных при использовании базовой терапии, с показателями ВГД на фоне инстилляции препаратов «замены» статистически значимой разницы установлено не было (р>0,05).
Заключение: полученные данные позволяют рекомендовать использование и плановую замену препаратов – дженериков латанопроста 0,005% в комбинированной терапии у больных глаукомой.
Ключевые слова: глаукома, внутриглазное давление, латанопрост, дженерики, хроматография.
Abstract
А pilot study of clinical efficiency of different latanoprost 0,005% generics in patients with primary open-angle glaucoma
Ogorodnikova V.YU., Nefedov N.A.,
Alexandrova L.A., Kuroedov A.V.
FKU Medical Scientific and Educational Clinical center named after Mandryka P.V., Moscow
Purpose: to compare a hypotensive efficiency and pharmaceutical equivalence of generic latanoprost 0,005% in combined treatment of glaucoma patients.
Methods: during 30-day wash-out period patients were treated by monotherapy – by timolol 0,5%. All patients were prescribed generics latanoprost 0,005% after the wash-out period. IOP was measured in 30 and 60 days after the beginning of instillation of a new drug. Pharmaceutical equivalence of drugs was analyzed in a certified laboratory by liquid chromatography («Milichrom A-02») , «BD-2003» technique.
Results: thirty six glaucoma patients (72 eyes) were included. The average age was 71,77±5,77 years. Baseline IOP on the background of basic therapy by non-fixed combination of beta-adrenoblockers and prostaglandin analogues was 18±3 mmHg. Comparison of baseline IOP level with IOP level on the background of drug "replacement therapy" showed no statistically significant difference (p>0,05).
Conclusion: the obtained data allow us recommending the use of generic forms of latanoprost 0,005% in combination therapy of patients with glaucoma.
Key words: glaucoma, intraocular pressure, latanoprost, generic drugs, liquid chromatography.
Введение
Большинство представленных на отечественном рынке лекарственных средств не являются оригинальными, что определяет актуальность обсуждения вопросов о препаратах-дженериках [1, 5, 9, 10, 13]. Для врачей практического звена крайне важно иметь полноценную информацию о таком препарате, его фармацевтической и терапевтической эквивалентности оригинальному препарату, а также об отсутствии нежелательных (побочных) эффектов при его использовании. При этом, как правило, дженерики сравниваются с оригинальным препаратом, в связи с чем приводятся всевозможные аргументы в пользу одного или другого. Ранее нами были опубликованы результаты открытого перекрестного проспективного многоцентрового исследования, целью которого было сравнение гипотензивной эффективности и фармацевтической эквивалентности дженерика латанопроста 0,005% (Глаупрост, «К.О. Ромфарм С.Р.Л.», Румыния) и оригинального препарата Ксалатан («Пфайзер», США) у пациентов с глаукомой [4]. Для определения состава этих препаратов в исследовании был использован метод хроматографии, который показал их полную идентичность. В опубликованной позже работе также проводилось сравнение эффективности и безопасности простагландина-дженерика (Ксалатамакс, «Ядран», Хорватия) и оригинального препарата при их применении в качестве монотерапии у больных с ПОУГ [2]. Авторы определили, что гипотензивный эффект сравниваемых препаратов оказался практически одинаковым (p>0,05). При этом не было установлено достоверной разницы субъективных показателей (побочные явления, общая переносимость) и отдельных объективных критериев (функциональные показатели органа зрения).
Еще один анализ, посвященный эффективности 2-х разных дженериков бетаксолола в составе комбинированной терапии глаукомы, был проведен В.Н. Алексеевым и соавт. [3]. Оба препарата показали сопоставимый гипотензивный эффект и степень выраженности побочных реакций. В другой работе, посвященной изучению влияния на показатели офтальмотонуса дженериков тимолола и дорзоламида, авторы обнаружили устойчивый гипотензивный эффект обоих препаратов у большинства пациентов, однако в 28% случаев возникла необходимость усиления режима и комбинированного использования препаратов [6].
Часто на один оригинальный препарат приходится несколько его дженериковых форм, которые также могут значительно отличаться друг от друга [8]. Однако сравнительные данные таких аналогов встречаются в литературе редко. В связи с этим была определена цель настоящего исследования: сравнить гипотензивную эффективность и фармацевтическую эквивалентность дженерика латанопроста 0,005% (Глаупрост, «К.О. Ромфарм С.Р.Л.», Румыния) и его аналогов (Глаумакс, «Фармсинтез», Россия; Ксалатамакс, «Ядран», Хорватия; Латаномол, «Польфарма», Польша; Пролатан, «Сентисс», Индия), входящих в состав комбинированной инстилляционной гипотензивной терапии у пациентов с ПОУГ.
Методы
Выборочное аналитическое проспективное исследование проводилось на клинических базах ФКУ «МУНКЦ им. П.В. Мандрыка» МО РФ с ноября 2013 по апрель 2014 г. Всего в исследование были включены 36 пациентов (72 глаза) с ПОУГ (диагноз был верифицирован в соответствии с актуальной классификацией и подтвержден дополнительными методами обследования), заполнивших форму информированного согласия на участие в исследовании. Среди обследованных пациентов были 26 мужчин (72,22%) и 10 женщин (27,78%). Средний возраст больных составил 71,77±5,77 года (71,54±7,04 года у мужчин и 73±2,45 года у женщин, p>0,05). Средний срок заболевания составил 8,88±4,68 года (минимальный срок – 3 года, максимальный – 18 лет). Начальная стадия заболевания была диагностирована в 22,22% случаев, развитая – в 52,78%, далеко зашедшая – в 25%. Показатели статической автоматической периметрии всех обследованных пациентов (среднее отклонение и паттерн стандартного отклонения) составили -5,1±4,68 дБ и 4,37±3,98 дБ соответственно. Все пациенты до начала исследования получали одинаковую базовую гипотензивную терапию: тимолол 0,5% (2 р./сут) и латанопрост 0,005% (Глаупрост, «К.О. Ромфарм С.Р.Л.», Румыния) (1 р./сут) на ночь. Средний срок инстилляционной терапии на заданном режиме составил 1,64±1,9 года. С учетом степени стабилизации глаукомного процесса в целом и компенсированного уровня офтальмотонуса в частности препарат простагландинового ряда отменяли на 1 мес., в течение которого пациенты получали исключительно монотерапию препаратом тимолола 0,5%.
По истечении этого срока пациенты были рандомизированы на 4 группы (по 18 глаз в каждой), сопоставимые по возрасту и стадиям заболевания, им назначались разные препараты «замены». Пациентам 1-й группы был назначен препарат Глаумакс («Фармсинтез», Россия), 2-й группы – Ксалатамакс («Ядран», Хорватия), в 3-й группе пациенты получали в качестве препарата «замены» Латаномол («Польфарма», Польша), в 4-й группе – Пролатан («Сентисс», Индия). Измерение уровня ВГД проводилось тонометром Маклакова (грузом массой 10 г) до начала исследования (на фоне использования препарата Глаупрост), через 1 мес. (после периода «вымывания» препарата простагландинового ряда), а также через 1 и 2 мес. после назначения инстилляций нового препарата – дженерика латанопроста 0,005%. Исходный уровень ВГД у всех пациентов составил 18±3 мм рт. ст., после периода «вымывания» – 20,72±4,73 мм рт. ст. (р>0,05).
Анализ фармацевтической эквивалентности лекарственных препаратов проводился в сертифицированной лаборатории, были исследованы по 2 флакона каждого препарата одной серии (всего 10 флаконов, включая 2 флакона оригинального препарата Ксалатан, необходимого для контроля). Изучение образцов выполняли на жидкостном хроматографе «Милихром А-02» (ЗАО «Эконова») по методике «БД-2003» (база данных) без специальной подготовки проб [7]. Для разделения компонентов использовали хроматографическую колонку размером 2*75 мм, заполненную обращенно-фазовым сорбентом марки ProntoSil 120-5 C18 AQ (BISCHOFF Analysentechnik, Германия). В качестве растворителей использовали 0,2М водный раствор перхлората лития и ацетонитрил (особо чистый, сорт «0»). Элюирование (извлечение вещества путем вымывания его растворителем) проводили в градиентном режиме (5–100% ацетонитрила за 40 мин) с детектированием (определение веществ разделяемой смеси) в УФ-диапазоне на 8 длинах волн (от 200 до 280 нм). Скорость потока элюента составила 100 мкл/мин, объем пробы – 20 мкл, t=40о (по Цельсию), давление не превысило 2,5 МПа. Относительная погрешность измерения объема удерживания (tR) составила 10% (p=0,95).
Результаты исследований вносились в память персонального компьютера с последующей статистической обработкой (программа Statistica, версия 6.0, StatSoft, Inc., Австралия – США) и с использованием лицензионного программного обеспечения. Приводимые параметры, имеющие нормальное распределение, представлены в формате: М±σ, где М – среднее значение, σ – стандартное отклонение среднего значения, а критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным p<0,05.
Результаты
В таблице 1 приведены показатели офтальмотонуса (базовый, после периода «вымывания» и на фоне лечения препаратами «замены») групп пациентов, включенных в исследование.
Базовый средний уровень ВГД на фоне начальной терапии в группе пациентов, которые после рандомизации стали получать препарат «замены» Глаумакс, составил 20,12±4,61 мм рт. ст.; в группе с препаратом Ксалатамакс – 18,62±0,74 мм рт. ст.; в группе с препаратом Латаномол – 15,62±2,87 мм рт. ст.; в группе с препаратом «замены» Пролатан – 17,62±1,92 мм рт. ст.
В таблице 2 приведены абсолютные и относительные значения снижения офтальмотонуса у пациентов всех групп.
После 30-дневного периода «вымывания» базового препарата Глаупрост средний уровень ВГД в группах повысился и составил соответственно 22,37±3,42, 21,87±3,9, 19,62±5,39 и 26,75±0,88 мм рт. ст. Повышение офтальмотонуса носило статистически недостоверный характер (р>0,05), за исключением группы, рандомизированной для инстилляций препарата Пролатан. В этой группе пациентов повышение уровня ВГД было статистически достоверным при сравнении с исходными данными и составило 9,12±1,45 мм рт. ст., т. е. 53±14,38% (р<0,05).
Через 1 мес. использования препаратов «замены» в составе комбинированной терапии уровень ВГД понизился до 19,25±0,88; 16,5±2,44; 16±2,07 и 16,37±2,55 мм рт. ст. соответственно. В группе пациентов, получавших Глаумакс, снижение офтальмотонуса составило 3,12±3,75 мм рт. ст. (12,03±15,29%); у пациентов, применявших Ксалатамакс, – 5,37±2,44 мм рт. ст. (23,87±8,79%); после назначения Латаномола снижение офтальмотонуса в группе составило 3,62±3,46 мм рт. ст. (15,27±13,44%). Наибольшие изменения были установлены в группе, получавшей Пролатан: в среднем снижение офтальмотонуса у этих пациентов составило 10,37±2,38 мм рт. ст. (р<0,05). В остальных группах изменения были статистически недостоверны (р>0,05).
Через 2 мес. заданного инстилляционного гипотензивного режима уровень ВГД сохранялся устойчивым во всех группах, без дальнейшей тенденции к его понижению. Сравнение исходных показателей офтальмотонуса, полученных при использовании базовой терапии, с показателями ВГД на фоне 1 и 2 мес. инстилляции препаратов «замены» не показало статистически значимой разницы (р>0,05).
С целью идентификации качественного состава препарата было проведено определение объемов (времени) удерживания и спектральных отношений площадей пиков на разных длинах волн. Время от начала хроматограммы до вершины пика называется временем удерживания (tR). Интенсивность пика каждого компонента пропорциональна его содержанию в смеси исследуемого вещества. Было проведено сравнение спектров компонентов 5 образцов дженериков латанопроста 0,005%. Хроматограммы препаратов сравнивались с результатами исследования оригинального препарата. Наибольшая степень поглощения компонентов наблюдается на длине волны 210 нм, которая и была выбрана для качественного анализа. Сравнение основных спектров образцов показало их полную идентичность (табл. 3). Различие составляла лишь интенсивность некоторых пиков в разных образцах, что соответствует количественному содержанию компонентов, приведенному в описании образцов.
Максимальное расхождение в объеме удерживания компонента между образцами составило 23 с (или менее 1%), т. е. удовлетворяет требованиям стандартной методики.
На рисунке 1 приведены примеры хроматограмм препаратов – дженериков латанопроста 0,005%, а также оригинального препарата. Согласно применяемой методике, данные дженериковых форм сравнивались с хроматограммой оригинального препарата, включенного в указанную базу данных. Графики содержат 3 основных пика, из которых максимальный по высоте соответствует расположению действующего вещества сравниваемых препаратов, соседние – менее «интенсивные» пики, по мнению сотрудников лаборатории, могут соответствовать вспомогательным компонентам препаратов, однако их полная идентификация затруднена в связи с нестабильностью отдельных составляющих.
Ранее было установлено, что к таким вспомогательным компонентам относятся хлорид натрия, дигидрофосфат натрия (моногидрат), гидрофосфат натрия (безводный), бензалкония хлорид и вода для инъекций [11, 12]. Анализ изотопного состава азота подтвердил его отсутствие во всех образцах, что соответствует составу, заявленному производителями. Исследуемые объекты – это водные растворы с низким содержанием органических веществ. Таким образом, удалось установить качественное и количественное подобие изучаемых объектов.
Заключение
Анализ результатов исследования показал сопоставимую гипотензивную эффективность разных препаратов – дженериков латанопроста 0,005% при их комбинированном применении с тимололом 0,5% у пациентов с ПОУГ в течение 2-месячного периода инстилляций. Через 1 мес. использования препаратов «замены» в комбинированной терапии уровень ВГД составил 19,25±0,88, 16,5±2,44, 16±2,07, и 16,37±2,55 мм рт. ст. для различных препаратов соответственно. Достоверное снижение офтальмотонуса было отмечено у пациентов после назначения инстилляций препарата Пролатан (р<0,05). В остальных группах изменения были статистически недостоверны (р>0,05).
Компонентный состав всех препаратов соответствовал заявленному в инструкции, а их содержание – аналогично оригинальному.
Полученные данные позволяют рекомендовать использование дженериков латанопроста 0,005% в комбинированной терапии у больных с различными стадиями глаукомы.
Литература
1. Алексеев В.В., Страхов В.В., Корчагин Н.В., Казанова С.Ю. Влияние комбинации «дорзопт и глаупрост» на гидро- и гемодинамику глаза у пациентов с первичной открытоугольной глаукомой // Глаукома: теории, тенденции, технологии: Х Международная конференция, сб. научн. ст. 2012. С. 11–17.
2. Алексеев В.Н., Левко М.А., Калакхири М. Сравнение эффективности и безопасности ксалатамакса и ксалатана при их применении в качестве монотерапии открытоугольной глаукомы // Офтальмол. ведомост. 2013. № 1. С. 11–15.
3. Алексеев В.Н., Левко М.А., Малеванная О.А. Сравнение эффективности применения бетофтана и бетоптика в составе комбинированной терапии первичной глаукомы // Российск. офтальмол. журн. 2011. № 4. С. 4–6.
4. Куроедов А.В., Огородникова В.Ю., Александрова Л.А. Так ли важна проблема дженериков в глаукоматологии? // Всеросс. шк. офтальмологов: 11-я, сб. научн. тр. 2012. С. 85–88.
5. Курышева Н.И., Азизова О.А., Пирязев А.П. Антирадикальная и антиоксидантная активность ИКА для местного лечения глаукомы // Российск. офтальмол. журн. 2011. № 3. С. 55–59.
6. Ловпаче Дж.Н., Аракелян М.А., Рамазанова К.А. Гипотензивная эффективность, переносимость и безопасность препаратов тимолола 0,5%, дорзопта 2%, комбинации тимолола 0,5% и дорзопта 2% в лечении пациентов с ПОУГ // Российск. офтальмол. журн. 2011. № 1. С. 40–43.
7. Рутенберг О.Л., Фаткудинова Ш.Р., Барам Г.И., Азарова И.Н. О метрологическом обеспечении баз данных для идентификации и количественного определения УФ-поглощающих веществ методом ВЭЖХ // Заводская лаборатория. Диагностика материалов. 2006. № 6. С. 59–64.
8. Ходжаев Н.С. Дженерики или оригинальные препараты? // Мир офтальмол. 2011. № 2. С. 6.
9. Bartlett J.A., Muro E.P. Generic and branded drugs for the treatment of people living with HIV/AIDS // J. Int. Assoc. Physicians AIDS Care (Chic). 2007. Vol. 6. № 1. P. 15–23.
10. Chambers W.A. Ophthalmic generics: are they really the same // Ophthalmology. 2012. Vol. 119. № 6. P. 1095–1096.
11. European Pharmacopeia 8th edition [Electronic resource]. 2014. URL: http://www.edqm.eu/en/european-pharmacopoeia-8th-edition1563.html. (30.07.2014).
12. United States Pharmacopeial Convention [Electronic resource]. 2014. URL: http://www.usp.org. (30.07.2014).
13. Zore M., Harris A., Tobe L.A. et al. Generic medications in ophthalmology // Br. J. Ophthalmol. 2013. Vol. 97. № 3. P. 253–257.
