string(5) "19821"

Literary review
T.E. Egorova
Department of Eye Diseases of medical faculty
Russian State Medical University, Moscow
Literary review is devoted to history of prostaglandin analogues development, peculiarities of mechanism of action, efficiency and perspectives of usage of well-known and new prostaglandin analogues in glaucoma treatment.

Глаукома объединяет большую группу заболеваний с преимущественно хроническим течением (Нестеров А.П., 1995) и определяется как специфическая оптическая нейропатия, сопровождающаяся экскавацией и атрофией зрительного нерва, а также характерными изменениями полей зрения. Эти изменения неизменно связываются с повышенным внутриглазным давлением (Teng C.C., 1964).
Повышенное внутриглазное давление (ВГД) является основным фактором риска развития ПОУГ, глаукомной оптической нейропатии и типичного снижения зрительных функций. Медикаментозное лечение, направленное на снижение ВГД на 20% от исходного уровня, приводит к уменьшению риска развития ПОУГ (Kaas M.A. et al., 2002) и «отсрочке» возникновения глаукомных изменений в среднем на 18 месяцев. Повышение ВГД на 1 мм рт.ст. приводит к 10%-му увеличению риска прогрессирования глаукомы (Heijl A. et al., 2002, Leske C. et al., 2003).
В связи с этим основные методы лечения глаукомы направлены на снижение ВГД до уровня давления цели и сведения к минимуму колебаний суточного уровня ВГД.
Современные аспекты медикаментозной регуляции
оттока ВГЖ
Важная роль в лечении глаукомы отводится лекарственным средствам, улучшающим отток внутриглазной жидкости. Активация увеосклерального оттока достигается под влиянием препаратов, относящихся к аналогам простагландинов. Простагландины представляют собой группу биогенных веществ, которые оказывают влияние на различные процессы в организме.К простагландинам (ПГ) относятся активные вещества, которые в малых количествах обладают регуляторными действиями в клетках и тканях организма человека.
В 1930 году несколько ученых в разных странах: (Kurzrok и Lieb в Америке, Goldblatt в Англии и von Euler в Швеции) независимо друг от друга установили, что сперма животных и человека может вызывать сокращение мышечных волокон различных органов. Von Euler выделил 2 вещества, которые назвал простагландинами, полагая, что они образуются в предстательной железе. Одно из веществ было растворимо в соединении с эфиром, а другое — в соединении с фосфатом. Эти две субстанции получили соответственно названия простагландин Е и простагландин F. Название «простагландины» сохранилось, хотя позднее было выяснено, что они локализуются не в предстательной железе, а в семенных фолликулах, а также во многих других тканях.
По химическому строению простагландины представляют собой 20-ти углеродные жирные кислоты, содержащие 5-ти углеродное лактонное кольцо. В зависимости от строения лактонного кольца простагландины делятся на следующие подгруппы : ПГD, ПГЕ, ПГF, ПГ I, ТхА2.
Источником для образования ПГ являются ненасыщенные жирные кислоты (НЖК), которые поступают в организм с пищей и в фосфорилированном виде входят в структуру мембран клеток. При повреждении клеточных мембран или в физиологических условиях под действием катехоламинов, брадикинина, ангиотензина 2, активирующих фосфолипазу А2, происходит стимуляция образования арахидоновой кислоты из НЖК. Затем под действием циклооксигеназы образуются нестабильные ПГ.
В дальнейшем, в результате воздействия антиокислительных систем клеток кислород соединяется с водородом с образованием гидроксилов в кольце и боковых цепях и формируется молекула стабильных ПГ.
ПГ в малых количествах выполняют регуляторную роль в клетках и тканях. Регуляция осуществляется с помощью образования молекул ПГ стимулирующего и тормозящего типа действия или путем изменения концентрации одного и того же ПГ. Например, ПГЕ2 и ПГF2a оказывают противоположное действие на гладкие мышцы бронхов. ПГЕ2 расслабляет гладкие мышцы бронхов, тогда как ПГF2a вызывает спазм. Однако и ПГЕ2, и ПГFa обладают стимулирующим действием на моторику кишечника и сокращение миометрия.
Регулирующее влияние ПГ осуществляется через повышение или понижение активности рецепторов клеток, концентрации внутриклеточного медиатора цАМФ, кинетики кальция в клетке.
Деление ПГ на классы основано на различном аминокислотном составе белковой молекулы. Однако расположение в клеточной мембране сходно. Они состоят из семи гидрофобных сегментов, которые погружены в клеточную мембрану. Молекула белка, образующего рецептор, имеет три петли, которые находятся на наружной поверхности клеточной мембраны, и три петли на внутренней поверхности мембраны. Один конец белковой молекулы, содержащий аминогруппу, находится на поверхности клетки, а другой конец, содержащий карбоксильную группу, находится во внутриклеточном пространстве.
За последнее время было выделено несколько типов простагландиновых рецепторов, специфичных для разных классов ПГ. В глазном яблоке человека наиболее часто встречается FP-тип рецепторов. Рецепторы этого типа локализуются в цилиарной мышце и эпителии, в трабекулярной ткани, в меланоцитах радужки и в эпителии капсулы хрусталика.
Являясь медиаторами воспаления, в тканях глазного яблока ПГ могут усиливать экссудативные процессы и гиперемию, вызывать сокращение сфинктера зрачка. Кроме того, изменяется проницаемость гематоофтальмического барьера, что может способствовать развитию отека макулы. (Харкевич Д.А., 1999; Логай И.М., Леус Н.Ф., 2000).
Влияние ПГ на ткани глаза впервые было отмечено Ambache в 1955 году, наблюдавшим воздействие субстанции, содержащей ПГF2a и ПГЕ2 на препарат радужки. Местное применение ПГЕ1 в 1972 году в дозах 0,5-50 ag вызвало дозозависимое повышение ВГД, гиперемию и нарушение гематофтальмического барьера (Kass M.A., Podos S.M., Moses R.A. et al., 1972). В 1977 году впервые было отмечено снижение ВГД, продолжавшееся несколько часов после местного применения ПГF2a у кролика в дозе 0,5 ag [18].
Открытие влияния ПГ на офтальмотонус позволило начать их использование в качестве терапевтических препаратов. Снижение офтальмотонуса при местном применении ПГ по данным A. Bill (1966) происходит вследствие усиления увеосклерального оттока водянистой влаги. По увеосклеральному пути оттекает около 20% ВГЖ.
Усиление увеосклерального оттока обусловлено взаимодействием со специфическими рецепторами, переходом неактивных матричных протеаз ресничной мышцы в активную форму, разрушением протеазами коллагеновых фибрилл экстрацеллюлярного матрикса, снижением толщины цилиарной мышцы и сопротивления оттоку водянистой влаги (Mishima H.K., et al., 1996).
Аналоги простагландинов на сегодняшний день являются наиболее перспективным и разрабатываемым классом лекарственным препаратов.
В настоящее время выделяют группу декосоноидов (унопростон 0,12%), простаноидов (латанопрост 0,005%, травопрост 0,004%) и простамидов с единственным представителем биматопростом 0,03% (Shaaravy T. , Flammer J., 2004).
Выраженность гипотензивного действия АПГ обусловлена степенью их сродства к FP рецепторам. Ориентируясь на эти данные, можно судить об их эффективности в отношении снижения ВГД. Травопрост и биматопрост примерно сравнимы по влиянию на уровень снижения ВГД, они также могут превышать по эффективности латанопрост. И все 3 препарата более эффективны, чем унопростон (Stjernschantz J.W., et al., 2002) 0,12% раствор унопростона изопропила был зарегистрирован в 1994 г. в Японии. Это был первый лекарственный препарат, который по химической структуре являлся аналогом ПГF2a. Данный препарат получил торговое название Resculaв (r). Унопростон является декосоноидом, который образуется при метаболизме декосохеноидной кислоты (DHA). DHA относится к классу НЖК и принимает участие в образовании ПГ. Декосохеноидная кислота также входит в состав мембран фоторецепторов и сетчатки. Унопростон является слабым агонистом FP- рецепторов. Механизм гипотензивного эффекта унопростона до конца не ясен. У животных он обусловлен влиянием как на увеосклеральный путь оттока, так и на основной (Taniguchi T. et al., 1996). Однако во время исследований на здоровых добровольцах снижение ВГД было вызывано прежде всего усилением увеосклерального оттока (Sacurai M. et al., 1991). Полученные данные были подтверждены в более поздних исследованиях (Tetsuka H. et al., 1992). Унопростон вызывает снижение ВГД равное 5,1 мм рт.ст. от исходного уровня (22%), сравнимое со снижением ВГД при применении тимолола 0,5% (Azuma I. et al., 1993; Haria M., 1996; Yamamoto T. et al., 1997). Важной особенностью активного ингредиента унопростона изопропилата было то, что он оказывал ингибирующее действие на синтез эндотелина 1 и улучшал глазной кровоток (Kojima S., et al., 1997). Экспериментальные исследования воздействия различных концентраций унопоростона на ганглиозные клетки сетчатки в состоянии ишемии доказали, что унопростон обладает нейропротекторным эффектом. Но этот аспект не был разработан детально. Исследования на животных не выявили влияния на репродуктивную функцию или тератогенный эффект, за исключением увеличения тенденции к абортам и преждевременным родам кроликов и крыс, получивших повышенные дозы в период органогенеза. Унопростон не оказывает влияния на симпатическую, дыхательную, сердечно-сосудистую системы, сокращение гладкой мускулатуры. Из местных побочных эффектов для унопростона характерны гиперемия конъюнктивы, встречающаяся в 4-12%, эрозия роговицы в 3-5% случаях. Большая вероятность проявления побочных эффектов и недостаточное снижение ВГД было отмечено у пациентов, страдающих сахарным диабетом (Yamamoto T. et al., 1997; Aoyama Y. Ueno S., 1996).
B 1996 г. США был зарегистрирован новый препарат Ксалатан, содержащий 0,005% раствор латанопроста — синтетический фенил-замещенный аналог ПГF2a. Гипотензивный эффект 0,005% раствора латанопроста, местного аналога простагландина F2a, по данным разных авторов составляет от 25 до 35% (Попова З.С., Терехина Т.Н., 2000; Watson P., Stjernschantz J., 1996; Aquino M.V., Lat-Luna M. ,1999; Mishima H., et al.,1996).
Латанопрост, как и унопростон является пролекарством, которое при прохождении через ткани роговицы под воздействием ферментов гидролизуется до активной кислоты.
Латанопрост и унопростон обладают разной селективностью по отношениию к FP-рецепторам и разной липофильностью. Латанопрост более липофилен, и поэтому он легче проникает через роговицу. Как показали сравнительные исследования сродства унопростона, природного ПГF2a и латанопроста по отношению к FP-рецепторам, природный ПГ и латанопрост проявляют одинаково высокую селективность по отношению к FP-рецепторам, в то время как сила действия и селективность унопростона в 10 раз ниже. Гипотензивный эффект латанопроста выше, чем унопростона. Наибольшая терапевтическая эффективность достигается при использовании раствора латанопроста, содержащего 50 мг/мл и применяемого 1 раз на ночь.
Сравнительные исследования эффективности 0,5% раствора тимолола малеата, применяемого 2 раза в день, и 0,005% раствора латанопроста, используемого
1 раз в день, показали, что применение латанопроста приводит к снижению офтальмотонуса в большей степени и у большего числа больных . По данным Alm A. и соавт. (1998) , у 56% больных, получавших латанопрост, ВГД было ниже или равно 17 мм рт.ст., а у 27% пациентов оно было ниже 15 мм рт.ст. В группе тимолола малеата только у 38% больных офтальмотонус был ниже 17 мм рт.ст. и у 14% — ниже 15 мм рт.ст. Латанопрост обладает эффективным воздействием на уровень ВГД как у пациентов с ПОУГ, так и закрытоугольной глаукомой (Chew P.T. et al., 2002). Cогласно данным отечественных и зарубежных исследований монотерапия латанопростом более эффективна в отношении снижения ВГД, чем комбинация из 2х препаратов: тимолола и пилокарпина. Поэтому до назначения комбинированной терапии рекомендуется назначение монотерапии латанопростом (Егоров Е.А. и соавт., 1998; Diestelhorst M. et al., 2002).
Монотерапия латанопростом эффективнее, чем совместное применение тимолола и дорзоламида. Снижение ВГД в группе латанопроста составило 23% от исходного уровня, тогда как в группе, получавшей тимолол и дорзоламид, только 17% от начального уровня. (O’Donoghue E., 1999; Sanchez J.G., 1999).
При сравнении гипотензивного действия латанопроста и 2% раствора дорзоламида гидрохлорида
3 раза в день, снижение офтальмотонуса менее 18 мм рт.ст . было достигнуто у 46% больных, получавших латанопрост и у 9%, получавших дорзоламид (Hartleben C., 1999).
В глаз проникает примерно 1% инстиллированной дозы препарата. Остальная часть подвергается системной абсорбции через конъюнктиву и слизистую оболочку носа, желудочно-кишечный тракт и быстро гидролизуется в крови. Период полувыведения кислоты из плазмы составляет 17 минут после внутривенного и местного введения. Период полувыведения кислоты латанопроста из водянистой влаги равен примерно 3 часам. Латанопрост быстро метаболизируется в печени до неактивных метаболитов. Учитывая вышеперечисленное, можно сказать, что латанопрост обладает хорошим набором свойств для местного антиглаукоматозного препарата.
Травопрост 0,004% — синтетический простагландин F 2a, обладающий высокой селективностью по отношению к FP-рецепторам. Высокое сродство к рецепторам данного типа обеспечивает меньшую вероятность побочных эффектов (боль, гиперемия, жжение), которые реализуются посредством взаимодействия с другими простаноидными и непростаноидными рецепторами. Травопрост является липофильным пролекарством, преобразующимся в активную кислоту после прохождения через роговицу. Кислота травопроста взаимодействует с рецепторами цилиарной мышцы, клеток трабекулярной сети, вызывая разрушение экстрацеллюлярного матрикса и активируя увеосклеральный путь оттока.
Применяется травопрост 1 раз в сутки вечером. Начальное снижение ВГД начинается через 2 часа после закапывания. Максимальное снижение ВГД достигается через 12 часов. Эффект сохраняется в течении
24 часов.
В плазме крови максимальная концентрация достигается через 30 минут после применения. Выводится препарат в течение 1 часа. Этим может объясняться отсутствие системных побочных явлений.
Клиническая эффективность травопроста может быть признана как «очень хорошая». Травопрост вызывает снижение ВГД в среднем от 28,1% до 30,7% от исходного уровня (6,8 — 8,3 мм рт.ст.).
В сравнении с тимололом 0,5% травопрост более эффективно влияет на уровень ВГД. Разница в снижении ВГД от исходного уровня составляет 0,9-2,4 мм рт.ст. (Fellman R.L. et al., 2002). Уровень снижения ВГД составил 6,3-7,9 мм и 8-8,9 мм рт.ст. от исходного уровня соответственно.
При годовом исследовании сравнительной эффективности травопроста, латанопроста и тимолола 0,5% у группы, смешанной по национально-этническому составу, были выявлены некоторые закономерности влияния травопроста на ВГД. Травопрост приводил к меньшей вариабельности суточной кривой ВГД и превосходил латанопрост по гипотензивному действию или был сравним с последним.
Уровень ВГД в группе, получавшей травопрост составил 17,7 -19,1 мм рт.ст., в группе латанопроста -
18,5-19,2 мм рт.ст., тимолола — 19,4-20,3 мм рт.ст.
Травопрост оказался более эффективным у пациентов афро-американцев, чем латанопрост и тимолол (Netland R.A., et al., 2001). Анализируя периметрические данные исследования афро-американцев, Halpern M.T. и соавт. (2002) пришли к выводу, что применение травопроста в меньшей степени, чем латанопроста или тимолола малеата характеризуется прогрессирующим ухудшением состояния поля зрения .
В комбинации с тимололом травопрост дает дополнительное снижение ВГД на 5-7 мм рт.ст.
При оценке сравнительной эффективности латанопроста и травопроста, разница между средними значениями ВГД составила 3,2 мм рт.ст в пользу травопроста. Разница являлась статистически достоверной
(a < 0,0001).
При сравнении эффективности комбинации латанопроста с тимололом и травопроста, разница между средними уровнями ВГД составила 1,9 мм рт. ст. также в пользу тимолола. Эта разница была статистически недостоверна (a < 0,0072).Тем не менее, травопрост, как минимум, не уступает такой комбинации по клинической эффективности (Przydryga J., 2002).
При сравнительном исследовании длительности гипотензивного действия травопроста и латанопроста Dubiner H.B. и соавт. (2004) выявили, что гипотензивный эффект травопроста сохраняется в течение 84 часов после закапывания и является более стойким и более длительным по сранению с латанопростом. Влияние травопроста в отношении пульсового кровотока было также положительным. Увеличение пульсового кровотока наблюдалось после закапывания как травопроста, так и латанопроста, однако данный эффект поддерживался только у пациентов, получавших травопрост (Cardascia N., et al., 2003).
К преимуществам травопроста можно отнести удобство хранения. Препарат хранится при комнатной температуре и выдерживает прямые солнечные лучи.
Биматопрост 0,03% — является синтетическим простамидом, производным анантамида, а не арахидоновой кислоты, по химической структуре сходен с простагландином F 2a. Биматопрост не реализует свои эффекты ни через один из известных ПГ рецепторов. Снижение ВГД при применении биматопроста происходит за счет увеличения увеосклерального оттока внутриглазной жидкости и оттока через трабекулярную сеть. Он избирательно имитирует тип воздействия, характерный для недавно открытых веществ, названных простамидами. Рецепторы к простамидам еще до конца не изучены. Учитывая особенности взаимодействия с рецепторами и двойной механизм снижения ВГД, отличный от других АПГ, биматопрост был выделен в отдельный класс.
Снижение ВГД начинается примерно через 4 часа после закапывания, максимальный эффект достигается через 8-12 часов. Продолжительность действия биматопроста- 24 часа( Easthope S.E., Perry C.M., 2002). Исследования эффективности биматопроста, проводимые для пациентов с офтальмогипертензией, начальной, развитой стадиями глаукомы, глаукомы с нормальным давлением показали, что ВГД эффективно снижается в среднем на 9,5 мм рт.ст. от исходного уровня у 30-78% пациентов. При сравнении клинической эффективности с тимололом 0,5% через 3-6 мес. лечения количество пациентов, достигших целевого ВГД a 17 мм рт.ст. составило 64% при применении биматопроста и 37% при применении тимолола. В случае офтальмогипертензии снижение ВГД было у 71 и 46% пациентов соответственно. По клинической эффективности биматопрост может быть сравним с латанопростом.
При оценке побочных эффектов, вызываемых аналогами ПГ, выделяют гиперемию конъюнктивы, усиление роста ресниц, пигментацию век, изменение окраски радужки, отек макулы, иридоциклит, кератопатию, вызванную вирусом простого герпеса, мышечные боли, гриппоподобную симптоматику.
ПЭ менее всего проявляются при применении унопростона. В данном случае подтверждается тот факт, что чем меньше ПЭ, тем менее выражена и клиническая эффективность
Менее частые ПЭ — отек макулы и иридоциклит не имеют достаточной связи с применением аналогов ПГ F2 альфа, но их использование следует ограничить у пациентов с увеитами в анамнезе или осложнениями после хирургических вмешательств на глазном яблоке, при афакии и повреждении задней капсулы хрусталика (Wand M., Shields B.M., 2002). Есть данные, что при отмене ПГ отек макулы постепенно уменьшается. Учитывая обратимость этого ПЭ, некоторые авторы рекомендуют назначение АПГ даже в вышеперечисленных случаях. Более значимые, но менее частые ПЭ включают мышечные боли, гриппоподобную симптоматику. Рецидивы кератита или кератоувеита, вызванные вирусом простого герпеса, возникали после применения латанопроста или биматопроста. Механизм возникновения этих ПЭ, возможно, связан с типом активируемых рецепторов. Это подтверждается тем, что данные ПЭ не наблюдаются при лечении латанопростом или унопростоном, действующих на сходные между собой, но отличные от других аналогов ПГ, рецепторы (Kroll D.M., Shuman J.S., 2002; Kaufmann H.E.,
et al., 2001).
Гиперемия конъюнктивы встречается у 42% пациентов. Оценивается как умеренная и проходит без лечения. Выраженность дискомфорта, связанная с этим ПЭ, наибольшая при лечении биматопростом, имеет меньшие проявления при лечении травопростом и менее всего выражена при лечении латанопростом (Parrish R.K. et al., 2003).
Усиление роста ресниц встречается в 50% случаев наблюдается только при длительном применении более 6 месяцев. Данный ПЭ является, пожалуй, самым «желанным» из ПЭ и вызывает жалобы только у 1% пациентов.
Гиперпигментация радужки встречается в 2% случаев за счет накопления меланина. Данных за наличие пролиферативного процесса в строме радужки получено не было.
При сравнительной оценке частоты побочных эффектов у различных представителей аналогов простагландинов, было отмечено, что применение латанопроста, травопроста и биматопроста приводит к одинаковым ПЭ. С несколько большей частотой отмечались гиперемия конъюнктивы и усиление роста ресниц после лечения биматопростом и травопростом (Toris C.B., Camras C.B., 2002).
В последнее время появились сообщения о новом представителе агонистов простаноидных рецепторов тафлюпросте (AFP-168). Тафлюпрост является производным простагландина F2ALP, и обладает выраженным гипотензивным действием. Применяясь в виде 0.0025% раствора у обезьян с повышенным и нормальным ВГД, тафлюпрост приводил в среднем к снижению ВГД на 3,1 мм рт ст. от исходного уровня. Взятый для сравнения 0,005% раствор латанопроста вызывал снижение офтальмотонуса на 2,1 мм рт. ст. от исходного уровня. Применение тафлюпроста в виде 0,001%, 0,0025% и 0,005% растворов сопровождалось снижением ВГД на протяжении 24 часов после инстилляции. Гипотензивное действие тафлюпроста обусловлено увеличением увеосклерального оттока на 65% и основного оттока на 33%. При оценке нежелательных ээфектов было обнаружено отсутствие влияние на меланогенез (Takagi Y., et al., 2004) . Таким образом, можно говорить о появлении нового перспективного препарата, дальнейшее исследование которого может способствовать увеличению эффективности лечения глаукомы.
Возможности комбинированного медикаментозного воздействия на гидродинамику глаза у больных ПОУГ
Необходимость сочетанного воздействия на уровень ВГД возникает примерно в 27-33% случаях, когда монотерапия гипотензивными средствами неэффективна. (Mills K.B., 1983). Разработка препаратов, содержащих комбинации двух или даже более активных веществ, целесообразна для достижения большей эффективности и комплаентности лечения (Weinreb R.N., 1992).
Наиболее эффективные комбинации достигаются при совместном применении бета-блокаторов с холинергическими, симпатомиметическими препаратами, ингибиторами карбоангидразы, аналогами простагландинов; и местных ингибиторов карбоангидразы с аналогами простагландинов и холинергическихми средствами.
Учитывая распространенность тимолола малеата в лечении глаукомы, он наиболее часто используется совместно с другими препаратами (Kaas M. A., 1983). Гипотензивное действие тимолола обусловлено прежде всего снижением продукции ВГЖ (Zimmerman T.J.,1977;Sonntag J.R., et al.,1978). Снижение уровня ВГД, вызванное уменьшение продукции, менее продолжительно, чем обусловленное усилением оттока (Еричев В.П., Ермакова В.Н., 1996).
Взаимодействие аналогов простагландинов и холиномиметиков в отношении снижения ВГД до недавнего времени оставалось спорным. По данным Bill A., Phillips C.L. (1971) пилокарпин снижает увеосклеральный отток . Это было также отмечено в исследовании на глазах со сниженным трабекулярным оттоком. Назначение пилокарпина сопровождалось парадоксальным подъемом ВГД (Bleiman B.S., Schwartz A.L., 1979). Появившиеся недавно публикации, напротив, свидетельствуют о целесообразности совместного применения аналогов простагландинов и холиномиметиков. Данные, полученные Kent A.R.(1999), Hoyng P.F. (1997), показывают эффективность комбинации латанопроста и пилокарпина. При изучении механизма такого взаимодействия было выявлено, что дополнительное снижение ВГД при совместном назначении латанопроста и пилокарпина обусловлено разнонаправленным действием последних. Пилокарпин воздействовал на усиление легкости оттока, а латанопрост на улучшение увеосклерального оттока. Среднее снижение ВГД от исходного уровня составило 5,2 мм рт.ст. (Toris C.B. et al, 2001). В дальнейшем, исследования Toris C.B. и соавт. (2002) подтвердили, что применение физостигмина или пилокарпина не приводило к ингибированию эффекта латанопроста. Наибольший аддитивный эффект достигался при добавлении пилокарпина через час после вечерней инстилляции латанопроста. Причем, результатом данного исследования был тот факт, что применение препаратов латанопроста и пилокарпина в виде комбинации было более эффективное, чем раздельное .
Однако существует вероятность возникновения неконтролируемых колебаний офтальмотонуса при добавлении пилокарпина у пациентов, ранее получавших латанопрост (Teus Guezala M.A. et al., 2000).
Совместное применение аналогов простагландинов и бета-блокаторов в виде фиксированной комбинации приводит к дополнительному снижению ВГД за счет усиления увеосклерального оттока и снижения продукции ВГЖ. Исследования по сочетанному применению этих групп препаратов включали определение эффективности комбинации латанопроста и тимолола. В настоящее время такую комбинацию включает в себя препарат Ксалаком, состоящий из 0.005% раствора латанопроста и 0.5% раствора тимолола. Комбинация латанопроста и 0.25% раствора тимолола оказывает меньшее влияние на уровень ВГД. Во время исследований клинической эффективности фиксированной комбинации латанопроста и 0,5% раствора тимолола в сравнении с раздельным применением латанопроста и тимолола, в первом случае было выявлено большее снижение ВГД (Kalamozoo I.).
По сравнению с исходным, максимальное снижение ВГД на фоне лечения ксалакомом достигалось через 6,4 часа и было равно 12,4±2,8 мм рт.ст. Через 48 часов среднее снижение ВГД оставалось равным 9,8 мм рт.ст. (Larsson L.I., 2001).
Заключение
Учитывая имеющиеся данные литературы, можно заключить, что применение комбинированных препаратов, содержащих активные компоненты, действующие на разные звенья регуляции уровня офтальмотонуаса, является перспективным направлением в офтальмологии. Аддитивное влияние на уровень ВГД, уменьшение количества инстилляций в течение дня позволяют существенно повысить комплаентность больных и эффективность лечения. В настоящее время нет достаточных данных о совместном применении многих широко использующихся препаратов. К таким комбинациям относятся аналоги простагландинов и бета-блокаторы. Эта область требует дальнейшего изучения и совершенствования.

Литература
1. Голубева К.И. Глаукома.- М.: Москва.-1961.- с. 102-105.
2. Егоров Е.А. Гипотензивное лечение глаукомы.// Клиническая офтальмология.-2000.-Т.1.-№1.-С. 6-10.
3. Егоров Е.А., Нестеров А.П., Романова О.В. Перспективы применения аналога простагландина F2 альфа латанопроста в гипотензивной терапии глаукомы.// Вестник офтальмологии.-1998.- Т.114.- №4.-С.19-20.
4. Логай И.М., Леус Н.Ф. Биологически активные липиды в физиологии и патологии органа зрения (обзор литературы).// Журн. АМН Украiни.- 2000.- Т.6.-№2.-С.331-343.
5. Нестеров А.П., Егоров Е.А. Медикаментозное гипотензивное лечение глаукомы. // Клиническая фармакология и терапия.- 1994.-Т.3.-№ 2.- С.86-88.
6. Нестеров А.П.// Глаукома.- М.: Медицина.- 1995 г., с. 3.
7. Попова З.С., Терехина Т.Н. Опыт применения аналога простагландина F2 альфа- латанопроста (ксалатана) в терапии глаукомыю.// Кремлевская медицина.- 2000.- №4.-С. 78-79.
8. Харкевич Д.А. Фармакология: Учебник- 6-е изд., перераб. и доп.- М.: Гэотар Медицина, 1999. — 664 c.
9. Al-Jazzaf A.M., Desantis L., Netland P.A. Travoprost: a potent ocular hypotensive agent./ /Drugs of today. -2003.-V. 39.-P. 1-14.
10. Ambache N. Irin, a smooth-muscle contracting substance present in rabbit iris.// J. Physiol. -1955.-V.129.-P. 65-66.
11. Ambache N. Properties of irin, a physiological constituent of the rabbits iris.// J. Physiol. -1957.-V. 135- P.114-132.
12. Aoyama Y., Ueno S. Effect of UF-021 (Rescula (r)) , a prostaglandin- related compound, on intraocular pressure and anterior chamber flare counts (in Japanese).// Folia Ophthalmol. Jpn.- 1996.- V.47.-P. 914-919.
13. Aquino M.V., Lat-Luna M. The effect of latanoprost vs timolol on intraocular pressure in patients with glaucoma and ocular hypertension./ Asian J. Ophthalmol. 1999; 1: 3-7.
14. Azuma I., Masuda K., Kitazawa Y. et al. Double-masked comparative stidy of UF-021 and timolol ophthalmic solutions in patients with primary open-angle glaucoma or ocular hypertension./ /Jpn. J. Ophthalmol. -1993.-V. 37- N. 4.- P. 514-525.
15. Bill A. Conventional and uveosclearl drainage of aqueous humour in the cynomolgus monkey (Macaca Irus) at normal and high intraocular pressures. // Exp. Eye Res.- 1966.- V.3.- P.45-54.
16. Bill A. Conventional and uveoscleral drainage of aqueous humour in the cynomolgous monkey (Macara irus) at normal and high intraocular pressures.// Exp. Eye res.- 1966.-V.5.- P. 45-54.
17. Bill A., Fillips C. Uveoscleral drainage of aqueous humour in human eyes.// Exp.Eye Res.-1971.- V. 12.- P. 275-281.
18. Cardascia N., Vetrugno M., Trabucco T., Cantatore F., Sborgia C. Effects of travoprost eye drops on intraocular pressure and pulsatile ocular blood flow: a 180-day, randomized, double-masked comparison with latanoprost eye drops in patients with open-angle glaucoma./ Current Therapeutic Research: Clinical and Experimental.- 2003.- V. 63.- P. 389-400.
19. Chew P.T., Hung P.T., Aung T. Efficacy of latanoprost in reducing intraocular pressure in patients with primary angle-closure glaucoma.// Surv. Ophthalmol.- 2002.- V. 47.- Suppl. 1.-P 125-128.
20. David R. Changing Therapeutic paradigms in glaucoma management.// Expert. Opin. Investing drugs.-1998.- V.7.-P. 1063-1086.
21. Diestelhorst M., Nordmann J.P., Toris C.B. Combined therapy of pilocarpine or latanoprost with timolol versus latanoprost monotherapy.// Surv. Ophthalmol.- 2002.-V. 47.- Suppl .1.- P. 155-161.
22. Dubiner H.B., Sircy M.D., Landry T., Bergamini M.V.W., Silver L.H., Turner F.D., Robertson S., Andrew R.M., Weiner A., Przydryga J. Comparison of the diurnal ocular hypotensive efficacy of travoprost and latanoprost over a 44-hour period in patients with elevated intraocular pressure./ Clinical Therapeutics.-2004.-V. 26.-P. 84-91.
23. Easthope S.E., Perry C.M., Topical bimatoprost: a review of its use in open-angle glaucoma and ocular Hypertension.// Drugs Aging . -2002.-V. 19.-P. 231-248.
24. Fellman R.L., Sullivan E.K., Ratliff M. et al. Comparison of travoprost 0.0015% and 0.004% with timolol 0.5% in patients with elevated IOP: a six- month, masked, multicenter trial.// Ophthalmology/- 2002.- V. 109.- P. 998-1008.