Морфологически было доказано, что ряд консервирующих веществ, содержащихся в глазных каплях, нарушают стабильность слезной пленки и вызывают заболевания поверхности глаза (ЗПГ) [3]. В то же время ЗПГ является частым сопутствующим состоянием у пациентов с первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ) или офтальмогипертензией. Лица, которые получают терапию препаратами, содержащими консервирующие вещества, чаще всего жалуются на чувство сухости, ощущения жжения, покалывания и раздражения глаз [4]. Кроме того, у части пациентов с ПОУГ или офтальмогипертензией возникает аллергия на консервирующие вещества, и эти пациенты не могут больше использовать препараты с консервантами [5]. По указанной причине наличие или отсутствие консервирующих веществ в препарате имеет важное значение для пациента, поскольку доказано, что они приводят к хроническому воспалению и меняют морфологию роговицы и конъюнктивы. Многие из этих изменений необратимы [5, 6]. В тяжелых случаях может развиваться фиброз роговицы [7, 8].
Повреждающее действие консервирующих веществ признано и в международных руководствах. Так, Руководство Европейского глаукомного общества 2014 г. рекомендует избегать содержащих консерванты лекарственных средств при выборе препарата для длительного лечения, а почти все препараты для лечения ПОУГ и офтальмогипертензии применяются длительно [2].
В настоящий момент в РФ зарегистрировано только 3 применяющихся для лечения ПОУГ и офтальмогипертензии препарата, не содержащих консервирующих веществ: глазные капли с тафлупростом (Тафлотан, Santen, Финляндия), зарегистрированная в конце 2015 г. комбинация тафлупроста и тимолола (Таптиком, Santen, Финляндия), а также глазные капли с тимололом без консервантов (Тимолол-ПОС, Ursapharm Arzneimittel, GmbH & Co. KG, Германия). Все остальные препараты содержат, кроме активного, еще и консервирующие вещества. Чаще всего в качестве консерванта в препаратах для лечения заболеваний глаз применяется бензалкония хлорид (БХ), концентрация которого варьирует в значительных пределах – от 0,004 до 0,02% [9]. БХ напрямую воздействует на слезную пленку, разрушая ее липидный слой и усиливая ее испарение, что приводит к высыханию поверхности глаза [10, 11].
БХ накапливается в роговице и конъюнктиве (время полувыведения БХ составляет 20 ч [12]) и приводит к уменьшению плотности бокаловидных клеток конъюнктивы [10, 11], морфологическим изменениям нервных клеток роговицы [13, 14] и к значительному повышению количества воспалительных клеток и росту концентрации воспалительных маркеров [11]. На животных моделях было показано, что БХ обнаруживается и в более глубоких структурах глаза, таких как трабекула. По всей вероятности, БХ может повреждать трабекулярный аппарат, что приводит к ухудшению выведения камерной жидкости и даже ослаблению действия препаратов, предназначенных для снижения ВГД [3, 15].
В тяжелых случаях консервирующие вещества, как было указано выше, могут приводить к хроническому воспалению и прогрессирующему фиброзированию [16].
БХ усиливает симптоматику ЗПГ [4]. Например, в исследовании G.C. Rossi et al. (2013) была найдена статистически значимая связь между наличием ЗПГ и длительным применением препаратов, содержащих консервирующие вещества [14]. Симптомы данного состояния рассматриваются как серьезные нежелательные явления при применении препарата и как один из наиболее значимых факторов риска несоблюдения назначений при глаукоме [17].
Еще одно исследование показало, что пациенты, которые переходили с препаратов, содержащих консерванты, на препараты, их не содержащие, реже вынуждены были пользоваться слезозаменителями и имели более высокие оценки по шкале синдрома «сухого глаза» (ССГ) (McMonnies Dry Eye Questionnaire) [18].
Действие терапии и сохранение полей зрения и качества жизни при глаукоме тесно связаны с приверженностью к выполнению врачебных рекомендаций и адекватным применением лекарственных средств. В исследовании B. Sleath et al. (2011), наблюдавших 102 пациентов с глаукомой на протяжении 3 мес., было установлено, что у тех пациентов, которые выполняли более 80% назначенных инстилляций, отмечалось значимо меньшее выпадение полей зрения (отношение шансов для умеренного/выраженного выпадения полей зрения при приверженности терапии: 0,14; 95% ДИ: 0,03–0,81) в сравнении с пациентами, не приверженными терапии [19].
По данным литературы, у 42–53% пациентов, получающих лечение препаратами с консервантами, развивается ЗПГ или ССГ [14, 17, 20]. У 36% пациентов с ПОУГ или офтальмогипертензией ЗПГ оценивается как тяжелое [21]. Это максимальное количество пациентов, которым рационально назначение препаратов без консервирующих средств. В качестве минимального количества лиц, которые должны получать терапию препаратами, не содержащими консервантов, принимается значение в 20% [22]. Соответственно, приведенные выше оценки показывают, что получать терапию препаратами, не содержащими консервирующих веществ, должны 20–53% пациентов.
Поскольку вероятность развития осложнений от применения более дешевых препаратов с консервирующими веществами достаточно высока, а явно временная ситуация, когда в списке жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) нет незаменимых в терапии глаукомы [2] аналогов простагландина, целью исследования стали анализ «влияния на бюджет» решения о включении в список ЖНВЛП тафлупроста и латанопроста и определение наиболее рациональной, с точки зрения бюджета, стратегии использования препаратов.
Материал и методы
Для анализа «влияния на бюджет» в первую очередь необходимо определить потребность в терапии, в данном исследовании – количество лиц с ПОУГ и офтальмогипертензией.
Данные о суммарной распространенности и заболеваемости офтальмогипертензией и ПОУГ были взяты из работ A. Anton et al. [23] и Leske [24]; о частоте встречаемости глаукомы – из работ Leske [24], а также Wolfram и Pfeiffer [25]; о распространенности офтальмогипертензии в зависимости от возраста – из исследования Blue Mountains Eye Study [22]; о частоте встречаемости и заболеваемости ПОУГ в зависимости от возраста – из исследования Ponza Eye Study [27]. Сама модель предполагала, что терапия начинается с применения зарегистрированных в списке ЖНВЛП препаратов, а именно -блокаторов (тимолола). В том случае, если терапия оказывается неуспешной, пациенты переводятся на аналоги простагландина. Поскольку латанопрост, содержащий консерванты, находится на рынке дольше и годовая стоимость терапии им, в случае отсутствия осложнений, ниже, предполагалось, что терапия начинается именно с латанопроста. В том случае, если у пациента развивались осложнения, связанные с наличием консервирующих веществ (ССГ), были предусмотрены 2 варианта – либо в дополнение к латанопросту назначались препараты «искусственных слез», либо применялся тафлупрост вместо латанопроста.
Количество лиц, у которых терапия тимололом окажется неэффективной (т. е. уровень истинного ВГД останется выше 18 мм рт. ст. в течение 1 года), было принято равным 52%, поскольку было показано, что количество лиц, у которых терапия эффективна, составляет 48% [28].
Предполагалось, что частота наступления осложнений, связанных с применением консервантов, составляет 0,36 [21]. При анализе чувствительности были использованы минимальные и максимальные значения вероятностей наступления осложнений от использования консервантов, описанные выше (20% и 53%).
Данные о стоимости латанопроста и тафлупроста были взяты из базы данных розничных аптечных цен для г. Санкт-Петербурга (http://www.pharmindex.ru/search.html), поиск был выполнен 10.01.2016. Стоимость упаковки определялась как медиана средних розничных цен данных препаратов. Для определения стоимости терапии за 1 год исходили из стандартной дневной дозы препарата, принятой ВОЗ (Defined Daily Dose (DDD1)) которая составляет 0,1 мл для латанопроста. Поскольку для тафлупроста DDD не определена, исходили из инструкции по применению, согласно которой 1 тюбик 0,3 мл содержит дневную дозу препарата для 2 глаз. Предполагалось, что при необходимости (ССГ) «искусственные слезы» закапываются 4 р./сут, по 2 капли в каждый глаз, при этом в каждом миллилитре средства содержится 20 капель (эмпирическое правило). Данные по стоимости2 также были взяты из базы данных розничных цен и определены как медиана средних розничных цен препаратов «искусственных слез».
Результаты
В работе использованы данные о зарегистрированном числе пациентов с ПОУГ [29], а также расчетные величины, получаемые путем соотношения возрастно-половой структуры населения РФ, с данными эпидемиологических исследований, анализировавших частоту выявления ПОУГ и офтальмогипертензии в рамках скрининговых и когортных исследований [23–27]. Данные о возрастно-половой структуре населения России были взяты из публикаций Росстата.
Оценка численности лиц с ПОУГ и офтальмогипертензией приведена в таблице 1.
Как видно из таблицы 1, оценка количества лиц с офтальмогипертензией варьирует в значительных пределах. Надо учитывать, что число зарегистрированных в стране случаев зависит от особенностей организации скрининга, поэтому было решено не опираться в дальнейшем анализе на приведенные данные. Оценка количества пациентов с ПОУГ варьирует в меньшей степени, при этом минимальное значение численности было ниже официально зарегистрированного. Расчетное число случаев ПОУГ в РФ по данным о частоте ее встречаемости в разных возрастных группах было ближе к максимальным оценкам числа больных, что неудивительно с учетом того факта, что распространенность глаукомы увеличивается с возрастом, а возрастно-половая структура населения РФ сдвинута в сторону лиц старших возрастов. Соотношение распространенности и заболеваемости по большинству использованных оценок было равно примерно 1 : 9–10, что отражало ожидаемую продолжительность жизни пациента с глаукомой. Единственным исключением было соотношение по оценке возрастно-половой структуры населения РФ [27]. По этой причине в анализ «влияния на бюджет» была введена дополнительная оценка, которая складывалась из оценок распространенности по возрастам и усредненного соотношения заболеваемости и распространенности (9,1 года).
Результаты оценки влияния созданной модели на бюджет РФ приведены в таблице 2.
За счет снижения частоты развития осложнений и уменьшения потребности в применении терапии ССГ общая стоимость терапии тафлупростом оказывается ниже. По различным оценкам, экономия составляет от 17 до 70 млн руб. В рамках анализа чувствительности были проанализированы ситуации, когда частота развития осложнений, связанных с консервантами, составляет 20 и 53%. В первом случае экономия от замены латанопроста тафлупростом составляет от 10 до 40 млн руб. в год, во втором – от 25 до 104 млн руб. в год.
В данный момент вторая стратегия (назначение тафлупроста вместо латанопроста лицам, у которых развиваются осложнения) приводит к экономии средств домохозяйств РФ, а при оплате терапии за счет бюджета – к экономии средств бюджета РФ. Таким образом, данное исследование показывает, что в случае возникновения осложнений назначение тафлупроста является доминирующей стратегией, поскольку приводит к экономии средств без ухудшения качества жизни.
Если же стратегия будет иной, т. е. сразу будет назначаться тафлупрост, расходы бюджета будут увеличиваться. Оценки в базовой модели показывают рост расходов в диапазоне от 200 до 870 млн руб. ввиду большей стоимости тафлупроста. Вместе с этим данный анализ не учитывает долгосрочных последствий назначения тафлупроста вместо латанопроста, которые детально не анализировались в этой работе. Для того чтобы оценить, не будет ли возможный рост расходов таковым, что сделает включение тафлупроста в льготные списки невыгодным, была проведена оценка инкрементного показателя стоимости/эффективности на одного человека на основании модели, использованной Makino et al. [30], которая показала небольшой прирост продолжительности качественной жизни в течение 1 года при замене латанопроста на тафлупрост (на 0,011 QALY). Если рассматривать полученную в данном исследовании разность расходов при полной замене латанопроста на тафлупрост как выигрыш в качестве жизни, то получается, что стоимость 1 QALY составляет 695 тыс. руб. в базовом сценарии, 908 тыс. руб. – в случае минимального числа осложнений от консервантов и 469 тыс. руб. – в случае максимального оценочного числа осложнений вследствие использования препарата с консервантом. Для оценки эффективности расходов используют такой показатель, как порог готовности платить (ПГП) за эффективное, но более дорогое вмешательство. ПГП определяется, исходя из утроенного значения ВВП на душу населения [31, 32]. Данные по ВВП на душу населения были взяты с сайта Росстата3 за 2014 г. и составили 489 тыс. руб. Соответственно, ПГП составляет 1,5 млн руб. Видно, что полученные для тафлупроста данные не превышали ПГП по критерию тройного ВВП на душу населения. Таким образом, данное вмешательство может быть охарактеризовано как стоимостно-эффективное, и даже если произойдет полное переключение на тафлупрост, то сопутствующий рост расходов должен быть признан разумным с точки зрения общества.
Вместе с тем, как показано выше, стратегия последовательного назначения является экономически более выгодной, при этом выраженная потеря лет качественной жизни представляется маловероятной. По этой причине для минимизации расходов бюджета необходимо последовательное назначение латанопроста и тафлупроста в случае появления осложнений, связанных с присутствием в составе препарата консервирующих веществ. В этой ситуации будет наблюдаться экономия средств в размере 17–70 млн руб. в год. При анализе чувствительности эти выводы не изменились.
1 http://www.whocc.no/atc_ddd_index/?code=S01EE01&showdescription=yes
2 Были использованы данные по следующим препаратам: С леза натуральная, Дефислез, Лакрисифи, Гипромелоза-П
3 http://www.gks.ru
