Современная молекулярная генетика и наследственные дистрофии сетчатки

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

РМЖ «Клиническая Офтальмология» №4 от 12.11.2001 стр. 142
Рубрика: Офтальмология

Для цитирования: Шамшинова А.М., Зуева М.В., Залетаев Д.В., Цапенко И.В., Зольникова И.В., Яковлев А.Л. Современная молекулярная генетика и наследственные дистрофии сетчатки // РМЖ «Клиническая Офтальмология». 2001. №4. С. 142

Modern molecular genetics and hereditary retinal distrophy

Modern molecular genetics and hereditary retinal distrophy
Shamshinova A.M., Zueva M.V., Zaletaev D.V., Tsipenco I.V., Zolnikova I.V., Yakovlev A.A.
There is an analysis of genetic studies, devoted to determination of specific chromosomal areas of various macular and peripheral retinal dystrophies, represented in the article. Results of genetic analysis showed that, in spite of differences in clinical picture of some retinal dystrophies, they may be connected with the expression of the same genes.

До 1970 года многими авторами высказывалось мнение о том, что наследственные дегенерации и дистрофии сетчатки заднего полюса глаза, имеющие различные клинические проявления, обусловлены одним патологическим геном. Однако если один генотип мог быть причиной различных фенотипов, было маловероятным, что все множество различных офтальмоскопических проявлений, встречающихся при наследственных дистрофиях заднего полюса глаза, можно было рассматривать, как манифестацию одного гена. Поэтому Deutman еще в 1971 г., не отрицая наличия значительной вариабельности экспрессии различных генов, дающих полиморфную манифестацию, высказал мнение о том, что некоторые наследственные дистрофии центральной области сетчатки и хориоидеи определяются несколькими различными генами.
Благодаря работам в области молекулярной биологии в последнее десятилетие было подтверждено, что клинически неразличимые друг от друга формы могут быть следствием мутаций различных генов. И наоборот, различные мутации одного гена дают разные фенотипические проявления.
Дистрофии макулярной области
Макулярные заболевания представляют собой большую группу клинически и генетически гетерогенных нарушений, характеризующихся прогрессивным ухудшением центрального зрения и дегенеративными изменениями в макулярной области, в основе которых лежит патология фоторецепторов и пигментного эпителия. К настоящему времени известны различные клинические проявления с широким спектром изменений на глазном дне, данных электрофизиологических и гистологических исследований. Современный прогресс в молекулярной генетике человека позволил представить новые и значительные факты для понимания механизмов этих нарушений.
Известно, что наружные сегменты (НС) фоторецепторов позвоночных, являющиеся первичным участком зрительной трансдукции, содержат пачки упакованных мембранных дисков. Белок RmP – интегральный мембранный гликопротеин с молекулярным весом 210 kDa – локализуется по краю дисков НС. Недавно RmP был клонирован из сетчатки животных и человека и показано, что он относится к АВС–суперсемейству переносчиков АТФ–связывающих–кассет [R–Allikmets et al., 1997; S.M.Azarian et al., 1996; S.M.Azarian, G.H.Travis, 1997; M.llling et al., 1997; J.L.Thomson et al., 1997]. Функция RmP в фоторецепторах все еще не определена, хотя известно, что большинство членов этого суперсемейства влияют на АТФ–зависимое перемещение специфических субстратов через клеточные мембраны [M.Dean, R.AIIikmets, 1995].
Гены для нескольких членов суперсемейства АВС–переносчиков, как полагают, вовлечены в развитие ряда наследственных заболеваний человека, включая муковисцидоз [J.R.Riordan et al., 1989], адренолейкодистрофию [J.Mosser et al., 1993], семейную гиперинсулинемическую гипогликемию младенцев [L.Aguilar–Bryan et al., 1995; P.M.Thomas et al., 1995] и прогрессирующий интрагепатический холестаз [J.M.L.Devree et al., 1998].
Человеческий ген РтР картирован между маркерами D1S424 и D1S236 на хромосоме 1р (1р21–р13) [Аzаrian S.M., Travis G.H., 1997]. Там же локализованы гены наиболее распространенной аутосомно–рецессивной формы дистрофии Штаргардта и fundus flavimaculatus, а место гена аутосомно–рецессивной формы пигментного ретинита RP19 определено между маркерами D1S435–D1S236 на хромосоме 1р [Cremers F.P.M. et al., 1998; Martinezmir A. et al., 1998]. В исследовании S.M. Azarian и соавт. (1998) установлена полная тонкая интрон–экзонная структура гена ABCR.
С помощью иммуннофлюоресцентной микроскопии и вестерн–блоттинг–анализа показано, что ABCR присутствует в фовеальных и перифовеальных колбочках, в связи с чем полагают, что потеря центрального зрения при дистрофии Штаргардта может быть прямым следствием фовеальной колбочковой дегенерации, вызванной мутациями гена ABCR [Molday L.L. et al., 2000].
Выявлено также, что мутации ABCR имеются в субпопуляции пациентов с неэкссудативной формой макулярной дегенерации, связанной с возрастом (AMD) [Allikmets R. et al., 1997], и колбочко–палочковой дистрофии [Cremers F.P.M. et al., 1998], что позволяет предполагать наличие генетически обусловленного риска развития АМD у родственников больных с болезнью Штаргардта [Edwards A. O. et al., 1999; Souied E.H. et al., 1999; Zhang К. et al., 1999: Fuse N. et al., 2000]. Однако не все исследователи разделяют эту точку зрения, хотя не подвергается сомнению тот факт, что фенотипические и генотипические проявления болезни Штаргардта и АМD связаны с мутациями гена ABCR [De La Paz M.A. et al, 1999].
Фенотипические проявления AMD весьма вариабельны [Bressler N. et al, 1988; Sarks S., 1988]. Генетические исследования сопряжены с трудностями, обусловленными поздним началом заболевания, которое усложняет построение восходящей ветви генеалогического древа. В связи с этим, как правило, генетический анализ ограничивается обследованием сибсов. Кроме того, имеются данные, позволяющие предположить снижение пенетрантности гена, так же как и потенциально высокую скорость фенокопирования [Small K.W., 1995]. Эти факторы осложняют генетическое картирование не только AMD, но и других синдромных нарушений, развивающихся в позднем возрасте (например, болезнь Альцгеймера).
Сообщения о более высокой частоте выявления мутации гена болезни Штаргардта (ABCR) в хромосоме 1р21 у пациентов с AMD по сравнению с контрольной популяцией здоровых лиц [Allikmets R. et al., 1997] позволяют предполагать, что вероятной причиной развития AMD является мутация гена RmP–белка. M.L. Klein и соавт. (1998) описали большую семью, в которой связанная с возрастом макулярная дегенерация расщепляется, как аутосомно–доминантный признак, картированный в хромосоме 1q. Авторы пришли к заключению, что «причинный» ген для этого заболевания (ARDM1) локализован в области размером 9–сМ (сантиморган) на хромосоме 1q25–1q31, определенной микросателлитными маркерами D1S240 и D1S412. Идентификация этого и, возможно, других генов, связанных с развитием AMD, должна способствовать лучшему пониманию ее патофизиологических механизмов и обеспечить развитие патогенетически обоснованных методов профилактики и лечения.
J.M. Rozet и соавт. (1999), обследуя семейство, имеющее среди своих членов больных и с пигментным ретинитом, и с болезнью Штаргардта, показали, что гетерозиготность гена ABCR приводит к развитию дистрофии Штаргардта, а гемизиготность – к развитию пигментного ретинита.
Таким образом, результаты генетических исследований последних лет свидетельствуют о том, что несмотря на явные различия в клинической картине пигментного ретинита, болезни Штаргардта, fundus flavimaculatus и АМD, они являются аллельными нарушениями локуса ABCR.
Благодаря генетическому анализу сцепления в настоящее время определены специфические хромосомные области для различных макулярных дистрофий, в частности, аномальные гены были обнаружены на 6р хромосоме по крайней мере в одной семье с макулярной дистрофией Северной Каролины, на 11 хромосоме при болезни Беста и на хромосомах 1q, 6q и 13q при аутосомно–рецессивных и аутосомно–доминантных формах fundus flavimaculatus, но ни для одной из этих дистрофий ген до конца не известен.
На сегодняшний день изолированы и локализованы ген палочкового краевого белка ABCR, палочково–колбочковый ген peripherin/RDS, ген тканевого ингибитора металлопротеиназы–3 (TIMP3). При этом если ген АВСR связан с болезнью Штаргардта, fundus flavimaculatus и, возможно, АМД, то TIMP3, как полагают, ассоциируется с дистрофией Сорби. Ген фундальной дистрофии Сорби локализован на хромосоме 22q. To, что TIMP3 считается ингибитором металлопротеаз, может оказаться сюрпризом, т.к. дистрофия Сорби характеризуется избыточным отложением белка в мембране Бруха, однако ясно, что мутация затрагивает ферментную систему, регулирующую образование белка.
Мутации гена peripherin/RDS обнаружены для различных фенотипов ретинальных дистрофий. Некоторые мутации этого гена считаются причиной развития паттерн–дистрофий, а также центральных фоторецепторных дегенераций. Фенотипическим проявлением большого количества различных мутаций в гене периферина/RDS являются пигментный ретинит, паттерн–дистрофия и fundus flavimaculatus, обнаруженные в одной семье.
Следует ожидать, что знание молекулярной патологии моногенных макулярных дистрофий приведет к более глубокому пониманию ретинальных аномалий и генетически сложных макулопатий, в том числе таких, как связанная с возрастом макулярная дегенерация, и позволит создать эффективные методы лечения [Wеbеr В.Н.F., 1997].
Периферические формы дистрофии сетчатки
В настоящее время благодаря выдающимся достижениям в области молекулярной биологии и молекулярной генетики показано, что некоторые заболевания как центральной, так и периферической локализации являются манифестацией мутации гена родопсина. При этом объединяющим симптомом этих заболеваний является стационарная ночная слепота. Прогрессирующая ночная слепота характерна для таких заболеваний, как пигментный ретинит, прогрессирующая колбочковая дистрофия, колбочково–палочковая дистрофия, синдромы с пигментным ретинитом (Usher, Bardet–Biedl, Bassen–Kornzweig, Kearns– Sayre, миотоническая дистрофия Steinert, болезнь Refsum), амавроз Лебера, витреоретинальная дистрофия Вагнера. Стационарная ночная слепота с нормальным глазным дном характерна для гемералопии Шуберта Борншейна с миопией и без нее, а с ненормальным глазным дном –для различных формы так называемого «синдрома пятнистой сетчатки» (flecked retina diseases: fundus flavimaculatus, retinitis punctata albescens, fundus albipunctatus, flecked retina of Kandory).
Врожденная стационарная ночная слепота
Врожденная стационарная ночная слепота (CSNB) – классическая форма X–сцепленной врожденной стационарной ночной слепоты, сопровождающаяся миопией, была картирована в районе короткого плеча Х–хромосомы в прицентромерном участке Хр11.3. В 1995 г. А.А.В. Веrgеn и соавт. показали, что Х–сцепленная CSNB (CSNBX) является генетически гетерогенным заболеванием, но никаких корреляций между фенотипическими признаками и различной локализацией заболевания обнаружено не было. Новый ген–кандидат CSNBX оказался расположенным в непосредственной близости от района RP3, что соответствовало предположению о функциональной взаимосвязи между ночной слепотой и пигментным ретинитом. Это подтверждалось фактом, что некоторые мутации гена родопсина RHO вызывали CSNB.
A.J. Hardcastle и соавт. (1997) использовали символ CSNB4 для второй формы CSNB и картировали ее в проксимальной части хромосомы Хр11.4–р11.3, между генами RP2 и RP3. Ими было установлено, что CSNB4 не является аллельным вариантом ни одной из форм Х–сцепленного пигментного ретинита, хотя в указанном хромосомном районе картирован ген дистрофии колбочек COD1.
При исследовании 32 семей с CSNBX с полной и неполной формами заболевания удалось определить рекомбинации в семьях с полной формой и локализовать ген между маркерами DXS556 и DXS8083 в районе хромосомы Хр11.4–р11.3 [Boycott K.M. et al., 1998]. По уточненным данным заболевание картировано между маркерами DXS1068 и DXS6810, расстояние между которыми составляет 3 м.п.н. [Rozzo С. et al., 1999], однако ген–кандидат до сих пор не клонирован.
В то же время рекомбинации в семьях с неполным проявлением заболевания позволили картировать ген между локусами DXS722 и DXS8023 в районе Хр11.23, составляющем 1,2 м.п.н. Как показал дальнейший анализ, все случаи CSNBX укладываются в эти 2 района, названные CSNB1 – для полной формы заболевания и CSNB2 – для неполной.
В 1997 г. S.E. Fisher et at. клонировали новый ген CACNA1F, кодирующий а1F субъединицу вольтаж–зависимого кальциевого канала. Скрининг позволил определить различные мутации этого гена практически во всех семьях с CSNB2 [Strom T.M. et at., 1998, Bech–Hansen N.T. et al., 1998].
Пигментный ретинит
Под термином «пигментный ретинит» объединяют клинически и генетически гетерогенную группу заболеваний сетчатки, характеризующуюся прогрессирующими сужением полей зрения и ночной слепотой. Пигментный ретинит может быть моногенным (вызванным дефектами в одном гене) или дигенным (вызванным дефектами в двух генах). Моногенные формы пигментного ретинита могут иметь аутосомно–доминантный, аутосомно–рецессивный, и X–сцепленный типы наследования, а также отмечена их связь с митохондриальными патологическими процессами [Boughman J.A. et al., 1980; Bunker C.H. et al, 1984; Bird A.C., 1988]. Известно только одно сообщение о дигенном пигментном ретините [Kajiwara К. et al., 1994].
К настоящему времени, благодаря использованию генетического анализа групп сцеплений, картированы 9 локусов для аутосомно–доминантного пигментного ретинита. Мутации, вызывающие данную форму пигментного ретинита, идентифицированы в двух генах родопсина и периферина/RDS.
Предполагается, что мутации в гидрофобном участке или возле прикрепления олигосахаридных цепей молекулы родопсина могут помешать пространственной его конформации (образованию складчатой структуры) и гликолизированию, что затруднит встраивание свежесинтезированной молекулы родопсина. Таким образом, только что синтезированный родопсин будет накапливаться во внутреннем сегменте фоторецепторов. Мутации С–о могут оказывать влияние на трансдукцию, снижая или уменьшая ее активность.
Ген родопсина является первым идентифицированным геном, мутации в котором являются причиной развития аутосомно–доминантного пигментного ретинита. Первый локус данного заболевания был идентифицирован на хромосоме 3q21 (RP4) [McWilliam P. et al., 1989]. Вслед за этим открытием последовала идентификация первой мутации, приведшей к замене пролина на гистидин в кодоне 23 гена родопсина, который является наиболее явным геном–кандидатом для аутосомно–доминантного пигментного ретинита на хромосоме 3q21 в силу его первичной роли в фототрансдукции [Dryja Т. Р. et al., 1990]. В настоящее время известно уже по крайней мере 88 различных мутаций, преимущественно миссенс–, нонсенс–мутаций и несколько делеций, которые были идентифицированы в этом гене, вызывающем в основном аутосомно–доминантную, реже – аутосомно–рецессивную форму пигментного ретинита, а также стационарную наследственную ночную слепоту [Gal A. et al., 1997].
По мнению некоторых авторов, ген периферина/RDS определяет медленную дегенерацию сетчатки [Travis G.H. et al, 1989]. Гомолог гена человека у мышей RDS был локализован на хромосоме 6р21.1–сеn и стал геном–кандидатом дегенерации сетчатки человека. Последующий генетический анализ групп сцепления (RP6) [Jordan S.A. et al,, 1992] и идентификация мутаций [Farrar G.J. et al,, 1991; Kajiwara К. et al,, 1991] позволили считать, что изменения в этом гене приводят к аутосомно–доминантной форме пигментного ретинита. Периферин/RDS является специфическим трансмембранным белком, локализующимся в rim–области дисков наружного сегмента палочковых и колбочковых фоторецепторов. Предполагают, что он играет большую роль в укреплении физической стабильности дисков наружного сегмента фоторецепторов [Connell G.J., Molday R.S., 1990; Travis G.H. et al., 1991]. Мутации в этом гене являются причиной 3–5% всех случаев аутосомно–доминантной формы пигментного ретинита.
Пигментный ретинит, возникающий как при мутациях периферина/RDS, так и родопсина сходен по клиническим проявлениям. Исключением является белоточечный ретинит (retinitis punctata albescens). Представления о функции периферина/RDS объясняют различия в клинических проявлениях заболеваний, обусловленных его мутациями. Известно, что периферин состоит из 346 аминокислотных остатков, последовательность которых образует четыре трансмембранные гидрофобные субъединицы и два N–связанных участка гликозилирования. Один из этих участков считается связанным с функцией белка и играет важную роль в стабилизации мембран наружных сегментов фоторецепторов.
Недавно было показано, что периферин/RDS может связываться нековалентными связями с белком Rom–1, структурно сходным с периферином/RDS. Rom–1 локализуется в междисковых щелях наружных сегментов палочек; в колбочках Rom–1 обнаружен не был. Высказывалось предположение о том, что образование и стабильность изгиба дисковой мембраны палочек зависит от взаимодействия периферина/RDS и Rom–1. Однако отсутствие Rom–1 в колбочках подразумевает, что есть различия в механизме стабилизации периферином/RDS мембран дисков наружных сегментов в двух классах фоторецепторов. В палочках, возможно, важна ассоциация периферина/RDS и Rom–1, в колбочках периферин/RDS может связываться с другим белком или действовать самостоятельно. Оказалось, что в некоторых семьях с пигментным ретинитом имеются мутации одновременно в гене Rom–1 и гене периферина [Kajiwara К. et al., 1994]. Носители каждой из этих мутаций в отдельности клинически здоровы. Больные в этой семье были двойными гетерозиготами по гену периферина и гену Rom–1.
Кроме двух локусов и генов, описанных выше, были локализованы другие 8 локусов аутосомно–доминантного пигментного ретинита. Но гены, ответственные за заболевание в этих локусах, за исключением одного, не найдены. S.H. Blanton и соавт. (1991) сообщили об определении локуса на хромосоме 8q11 (RP1) в большой семье, состоящей из 7 поколений. В 1993 г. был найден локус на хромосоме 7р13–15 (RP9) [Ingleheam C.F. et al., 1993]. В том же году в испанской семье идентифицирован локус RP10 на хромосоме 7q [Jordan S.A. et al., 1993]. Новый локус RP11 был выявлен на хромосоме 19q13.4 в английской семье с частичной пе–нетрантностью [AI–Maghtheh et al., 1994]. Другой локус аутосомно–доминантного пигментного ретинита был открыт на хромосоме 17р13 в южноафриканской семье британского происхождения. Локус RP13 был картирован рядом с геном рековерина, но этот ген был исключен в ходе скрининга мутаций [Greenberg J. et al., 1994]. Локус RP18 выявлен на хромосоме 1 при генетическом анализе групп сцеплений в большой датской семье с аутосомно–доминантным пигментным ретинитом [Xu S.Y. et al., 1996]. Следующий локус, RP17, был найден на хромосоме 17q24 в южноафриканской семье [Bardien S. et al., 1995]. Недавно был открыт новый локус пигментного ретинита, локализованный на хромосоме 14q11 с мутацией в гене–кандидате NRL [Bessant et al., 1999]. Большинство из этих локусов не имеют очевидных генов–кандидатов в своих критических областях, и поэтому исследователи используют позиционное клонирование для идентификации гена.
Подобно аутосомно–доминантной форме, аутосомно–рецессивный пигментный ретинит также является генетически гетерогенным. Но в противоположность аутосомно–доминантному пигментному ретиниту для аутосомно–рецессивной формы идентифицировано больше генов, являющихся причиной заболевания, чем локусов, найденных при генетическом анализе групп сцеплений. Возможное объяснение этому факту состоит в том, что большие родословные с аутосомно–рецессивным пигментным ретинитом встречаются реже, чем при аутосомно–доминантном пигментном ретините, что определяет трудности проведения генетического анализа групп сцепления. Большинство генов, вызывающих аутосомно–рецессивный пигментный ретинит, были идентифицированы через мутационный скрининг генов–кандидатов, которые кодировали белки каскада фототрансдукции. Преимущество мутационного скрининга генов–кандидатов состоит в том, что нет необходимости в больших родословных. ДНК от большого количества неродственных носителей заболевания можно провести через мутационный скрининг за короткое время. Аутосомно–рецессивная форма составляет 20% всех случаев пигментного ретинита, в то время как спорадический пигментный ретинит, который предполагается как рецессивный в большинстве случаев, составляет остальные 50% [Jay М., 1982].
К настоящему времени идентифицировано 8 указанных ниже генов. При анализе групп сцепления в больших семьях были установлены также три других локуса аутосомно–рецессивного пигментного ретинита. Выявлено два аллеля гена родопсина (Глютамин150Лизин и Глютамин249Стоп–кодон) [Franke et al., 1992; Rosenfield P.J. et al., 1992; Kumaramanickavel G. et al., 1994], известен также аутосомно–рецессивный пигментный ретинит, вызванный мутациями в генах PDEA и PDEB [McLaughlin М.Е. et al., 1993; Huang S.H. et al., 1995], гене CA/CG [Dryja Т. P. et al., 1995], гене АВСR на хромосоме 1p21–p13 [Martinezmir A. et al., 1997, 1998], гене RLBP1, кодирующем клеточный ретинальдегид – связывающий белок (CRALBP). При этом локус заболевания идентифицирован с помощью генетического анализа сцепления на хромосоме 15q26 [Maw M.A. et al., 1997].
Мутации гена RPE65 обнаружены при тяжелой форме аутосомно–рецессивной дистрофии сетчатки с ранним началом (arCSRD) [Gu S et al, 1997], которая относится к гетерогенной группе заболеваний, поражающих одновременно палочковые и колбочковые фоторецепторы.
Одним из наиболее тяжелых заболеваний, относящихся к этой группе, является амавроз Лебера [Heckenlively J.R., Foxmann S.G., 1988]. Белок RPE65 экспрессируется в пигментном эпителии сетчатки, где он составляет около 10% всех белков мембраны [Hamel С. Р. et al., 1993]. Функция гена RPE65 пока не известна, хотя есть предположение о его участии в зрительном цикле, одним из проявлений которого является кодирование ретинолизомеразы – белка, который превращает полностью трансретинил–эстер в 11–цис–ретиналь [Crouch R.K. et al., 1997]. Две ноль–мутации в RPE65 также были идентифицированы в семье с аутосомно–рецессивной формой амавроза Лебера [Marlhens et al., 1997].
Ген TULP1, экспрессирующийся исключительно в сетчатке, является членом семейства генов tubby–like и был локализован вместе с локусом аутосомно–рецессивного пигментного ретинита на хромосоме 6р21.3 [Knowles J.A. et al., 1994; Shugarts Y.Y. et al., 1995]. Три другие локуса аутосомно–рецессивного пигментного ретинита также были идентифицированы на хромосоме 1q32.1–31 [van Soest S. et al., 1994], 2q33–q31 [Bayes et al., 1998] и 16p12.3–p12.1 [Finckh U. et al., 1998]. Из этих трех локусов только 1q33–q31 (RP12) был установлен на многих родословных.
8 известных рецессивных генов составляют лишь малую часть из всех неидентифицированных генов, вызывающих аутосомно–рецессивный пигментный ретинит.
Х–сцепленная форма пигментного ретинита является наиболее тяжелой формой заболевания [Heckenlively J.R., Foxmann S.G., 1988]. Х–сцепленное наследование определяется при анализе родословных, в которых мужчины страдают тяжелой формой болезни, но ее передача по мужской линии не наблюдается. Женщины – носительницы гена имеют различную степень клинического проявления заболевания. Формы Х–сцепленного пигментного ретинита составляют более 15% всех случаев пигментного ретинита [Jay M., 1982]. Как и другие описанные случаи пигментного ретинита, Х–сцепленный пигментный ретинит является клинически и генетически гетерогенным. Локус (RР2) Х–сцепленного пигментного ретинита на хромосоме Хр11.3 был одним из первых идентифицированных в пяти британских семьях [Bhattacharya S.S. et al., 1984]. Последующий генетический анализ сцепления в этом районе позволил определить второй локус (КРЗ) на коротком плече хромосомы Хр21.1 [WrightA.F. et al., 1987]. Недавно ген RPGR, ответственный за RP3, был клонирован с использованием стратегии позиционного клонирования [Meindl et al., 1996]. Настоящая функция этого гена еще не известна, но предполагается, что он является регулятором определенного типа мембранного транспорта в сетчатке.
Синдром Ушера
Открытия в области генетики обусловили выделение новых типов синдрома Ушера на основе картирования новых генов–кандидатов и определения в них мутаций. В настоящее время по клиническим проявлениям выделяют три основных типа синдрома Ушера, который представляет собой группу генетически гетерогенных заболеваний, наследуемых аутосомно–рецессивно. Первый тип синдрома Ушера содержит 6 форм. Исследованиями анализа сцепления показано, что первая форма, названная USH1A, локализуется в районе длинного плеча хромосомы 14(q32.1–q32.3) между локусами D14S78 и D14S250, но ген пока не клонирован [Larget–Piet et al., 1994].
Вторая форма, названная USH1B, является наиболее распространенной, составляя около 75% от общего количества больных с первым типом заболевания. Эту форму удалось локализовать на длинном плече хромосомы 11q13.5, в районе ДНК–маркера D11S533. В этом же районе был клонирован один из генов миозина типа VIIA. Скрининг этого гена показал наличие мутаций, основная масса которых приводила к преждевременному терминированию синтеза белка.
Третья форма первого типа – USH1C была картирована в районе короткого плеча хромосомы 11р15.1 и связана с маркером D11S419. В гене–кандидате, названном гармонином, были обнаружены мутации, приводящие к синтезу укороченного белка, в котором отсутствовали его основные домены [Verpy et al., 2000]. В двух семьях марокканского и пакистанского происхождения не удалось определить сцепления с уже известными локусами первого типа синдрома Ушера. Геномный скрининг позволил определить вероятную локализацию этой формы (USH1D) в районе длинного плеча хромосомы 10 между локусами D10S529 и D10S573 [Wayne et al., 1996].
Другая марокканская семья показала сцепление с ДНК–маркерами D21S1905 и D21S1913, расположенными в длинном плече хромосомы 21q21. Генетическое расстояние между этими маркерами составляет около 15 сМ (сантиМорган). Заболевание названо USH1E [Chaib et al., 1997]. Еще одна форма первого типа заболевания, названная USH1F, с помощью геномного скрининга была картирована на хромосоме 10 в районе локусов D10S199 и D10S596 [Wayne et al., 1997].
Второй тип синдрома Ушера содержит 2 формы. Первая из них – USH2A была картирована в районе длинного плеча хромосомы 1q41 между ДНК–маркерами D1S237 и D1S229. Клонирован ген–кандидат, названный ушерином. Ген USH2A кодирует белок в 1546 аминокислот, который содержит домены эпидермального фактора роста ламинина и фибронектина типа III. Эти домены обнаруживали и в других белковых компонентах базальной пластинки, внеклеточного матрикса и в адгезивных молекулах клеток. В исследовании дана характеристика интрон–экзонной структуры гена, состоящего из 21 экзона [Adato A. et al., 2000]. В гене было обнаружено три мутации (239–242insCGTA, R334W, Т1515М) и описано 12 полиморфных вариантов у больных с синдромом Ушера типа II легких и тяжелых форм с прогрессирующим характером течения и сенсорно–нейрональной потерей слуха. При дальнейшем исследовании этого гена выявлено пятнадцать новых мутаций у 57 неродственных пробандов, в том числе обнаружено три новых миссенс–мутации (C319Y, N346H, и C419F) [Weston M.D., 2000]. Оказалось, что 58 независимых аллелей из 114 гена USH2A содержат патологические мутации, из которых наиболее часто наблюдаемая – 2299delG: она является мажорной и составляет 16% [Endy et al., 1998; Weston et al., 2000].
В районе короткого плеча хромосомы 3(р24.2–р23), в области маркеров D3S1578, D3S3647 и D3S3658, была картирована вторая форма второго типа USH2B [Hmanietal,1999].
В двух больших семьях с синдромом Ушера II с легкой формой пигментного ретинита не было установлено сцепления ни с маркерами 1q41, ни с хромосомой 3q25, то есть у членов этих семей гены USH2A и USH3 не являлись причинами заболевания. Однако в дальнейшем было установлено, что при фенотипе синдрома Ушера II со слабо выраженными офтальмоскопическими проявлениями пигментного ретинита, который не был диагностирован до третьей декады жизни, имелось сцепление с локусом D5S484 на хромосоме 5q [Pieke–Dahl S., et al., 2000]. Анализ гаплотипов длинного плеча хромосомы 5q указывает на то, что новый локус расположен между D5S428 и D5S433. К настоящему времени выделено девять таких семей. В 1996 г. было исследовано 32 семьи из географического изолята в Финляндии с третьим типом синдрома Ушера (USH3). Анализ сцепления позволил локализовать заболевание в длинном плече хромосомы 3(q21–q25) между маркерами D3S1299 и D3S3625, расстояние между которыми составляет около 1 сМ [Joensuu Т. et al., 1996, 2000].
Мутация С12258А в митохондриальном гене MTTS2 явилась причиной пигментного ретинита в сочетании с сенсорно–нейрональной формой потери слуха [Mansergh F.C., et al., 1999].
Амавроз Лебера
Амавроз Лебера (LCA) в настоящее время рассматривают, как гетерогенную группу нарушений, при которых поражаются палочки и колбочки.
Первое гомозиготное картирование гена амавроза Лебера осуществлено на дистальном коротком плече хромосомы 17р (локус D17S1353). Анализ гаплотипа подтвердил размещение гена между локусами D17S796 и D17S786. В дальнейшем ген амавроза Лебера был картирован на хромосоме 17р13 между локусами D17S938 и D17S1353 [Camuzat А. et al., 1995, 1996], и в последующих исследованиях была доказана генетическая гетерогенность этого заболевания. Так, в пяти поколениях одной семьи было обнаружено генетическое сцепление между прогрессирующей колбочковой дистрофией (CORD5) и генетическими маркерами на хромосоме 17р12–р13. Мультилокусный анализ показал максимум lod score – 7.72 на маркере D17S938. На основании выявленных в семье рекомбинантных гаплотипов предположили, что локус колбочковой дистрофии расположен в интервале размером 25 сМ между маркерами D17S926/D17S849 и D17S804/D17S945. При этом рекомбинация была определена между локусом болезни и микросателлитным маркером в гене–кандидате RCV1, кодирующем ретинальный белок рековерин. Два дополнительных гена–кандидата, кодирующих ретинальную гуанилатциклазу (GUC2D) и «фактор, производный из пигментного эпителия» (pigment epithelium–derived factor – PEDF), также локализованы на хромосоме 17р13.1. Особый интерес вызывает тот факт, что в одной и той же области картированы локусы для пигментного ретинита и врожденного амавроза Лебера. Таким образом, идентификация локуса колбочковой дистрофии оказалась важной не только для определения функциональных генов в колбочковой системе, но также для идентификации генов для других ретинальных нарушений [Balciuniene J. et al., 1995].
R.E. Kelsell и соавт. (1997) при анализе генетического сцепления в четырех поколениях британской семьи с колбочко–палочковой дистрофией обнаружили значительное сцепление маркеров 8 локусов, расположенных на хромосоме 17р12–р13, с геном болезни при максимальном сцеплении с локусом маркера D17S1844. Критические рекомбинанты идентифицированы с локусами соседних маркеров, которые размещают ген болезни между D17S796/ D17S938 и D17S954 в интервале размером 8 см. Эта новая локализация для аутосомно–доминантной колбочко–палочковой дистрофии (CORD6) перекрывает области, установленные ранее для врожденного амавроза Лебера, центральной ареолярной хороидальной дистрофии и доминантной колбочковой дистрофии. Учитывая различие фенотипов этих заболеваний, наиболее приемлемое объяснение указанных фактов, по–видимому, состоит в том, что различные ретинальные нарушения могут вызываться мутациями в различных генах, но картированных тесно один к другому в геноме.
Ретинальный пигментный эпителий (РПЭ) – монослой клеток, отделяющий богатый сосудами хороид и нейросетчатку, тесно контактирует с наружными сегментами палочек и колбочек через микровиллы, окружающие фоторецепторы. РПЭ in vivo на высоком уровне экспрессирует тканеспецифичный белок 61 kD (RPE65). Хотя функция белка RPE65 все еще не известна, предполагается, что RPE65 ассоциирован и с ретинолсвязывающим белком в сыворотке крови, и с РПЭ–специфичной 11–цис–ретинолдегидрогеназой, ферментом, активным в синтезе хромофора зрительного пигмента 11–цис–ретиналя. При анализе RPE65 в большой группе пациентов (100) из различных этнических групп с разными, не отобранными специально формами ретинальной дистрофии (среди которых был также врожденный амавроз Лебера) выявлено 5 патогенетических мутаций, включающих миссенс–мутацию (Pro363Thr), две точковые мутации, поражающие сплайсинг (912 + 1GҐT и 65 + 5GҐA), и две малые хромосомные перестройки (ins144T и 831del8) на 9 аллелях 5 пациентов. В противоположность другим генам, дефекты которых приводят к дегенеративным ретинопатиям, RPE65 – первый ген болезни, который экспрессируется исключительно в РПЭ и может играть роль в метаболизме витамина А в сетчатке [Gu S.M. et al., 1997; Kelsell R.E. et al., 1998].
У пациентов с врожденным амаврозом Лебера были идентифицированы четыре полиморфные вариации гена PEDF, картированного на 17р13.1, который играет важную роль в дифференциации фоторецепторов и выживании нейронов [Koenekoop R. et al., 1999]. Генотипы с 4 фланкирующими маркерами 17р13.1 гена PEDF были представлены для оценки гомозиготности и комбинаций PCR–SSCP для выявления мутаций в гене PEDF. Обнаружена гомозиготность маркеров D17S796 и D17S804 и открыты 4 новые внутригенные пары оснований альтерации: полиморфизм Met72Thr в экзоне 3 (Т331С), полиморфизм Thr130Thr в экзоне 4 (Т506С), переход от G к А в интроне 5 [9 пар оснований выше от сплайсинга (соединения) акцепторного сайга] и полиморфизм Туr321Туr в экзоне 7 (С1079Т). Таким образом были открыты четыре новые полиморфные альтерации в гене PEDF у пациентов с врожденным амаврозом Лебера и исключен при RFLP–анализе ген PEDF, как общая (простая) причина врожденного амавроза Лебера. Этот полиморфизм одиночных нуклеотидов, как предполагают авторы, в будущем будет полезен при анализе сцепления этой сложной многофакторной болезни, при которой в дегенеративный процесс вовлекаются как сетчатка, так и пигментный эпителий [Koenekoop R. et al., 1999].
Картирование гена врожденного амавроза Лебера на хромосоме 17р13.1 (LCA1) позволило также отнести заболевание, выявленное в семьях из северной Африки, к мутациям гена ретинальной гуанилатциклазы (RETGC–1), поскольку из генов–кандидатов, картированных в этой области, только ген RETGC–1 имеет патогенные мутации LCA. Учитывая генетическую гетерогенность амавроза Лебера и полагая, что оно является следствием ослабления продукции циклической ГМФ (цГМФ) в сетчатке (с перманентным закрыванием цГМФ–связанных каналов), было высказано предположение, что активация цГМФ фосфодиэстеразы может служить триггером в этой болезни, снижая внутриклеточный уровень цГМФ в сетчатке. Ингибиторные субъединицы палочковой и колбочковой цГМФ–ФДЭ рассматривались, как кандидатные гены при амаврозе Лебера [Perrault I. et al., 1998 ]. Однако в данной работе было исключено 5 палочковых и колбочковых субъединиц цГМФ–ФДЭ в семьях с врожденным амаврозом Лебера, как несвязанных с хромосомой 17р13.
Мутации экспрессирующегося в сетчатке гена CRX (cone–rod homeobox gene) в последнее время также ассоциируют не только с доминантной колбочко–палочковой дистрофией, но и с конгенитальным амаврозом Лебера. Однако CRX является фактором транскрипции для нескольких ретинальных генов, включая опсины и ген для интерфоторецепторного ретиноидсвязывающего белка. Поскольку потеря функции гена CRX может изменить экспрессию ряда других ретинальных белков, были исследованы мутации гена CRX у пробандов с широким кругом ретинальных болезней. У 294 пациентов были идентифицированы 4 мутации CRX в семьях со следующим клиническим диагнозом: «аутосомно–доминантная колбочко–палочковая дистрофия», «доминантный пигментный ретинит с поздним началом», «доминантный амавроз Лебера (пигментный ретинит с ранним началом)». Полученные данные свидетельствуют, что мутации гена CRX могут быть связаны с широким кругом клинических фенотипов, включая конгенитальную дистрофию Лебера и прогрессирующие заболевания, такие как колбочко–палочковая дистрофия или пигментный ретинит с различным возрастом начала заболевания [Sohocki M.M. et al., 1998].
Новый локус для врожденного амавроза Лебера (LCA3) открыт в хромосоме 14q24 в Саудовской Аравии [Stockton D.W. et al., 1998]. Эти данные подтверждают, что амавроз Лебера является генетически гетерогенным и возможна идентифицикация других генов этого заболевания.
Дегенеративная миопия
Дегенеративная миопия нередко сочетается с другими пигментными дистрофиями, хориоретинальными дегенерациями, такими как пигментный ретинит, атрофия гирате, хороидеремия, fundus flavimaculatus, а также альбинизмом, врожденная стационарная ночная слепота. Она может быть частью синдромов системных поражений, например, синдромов Штиклера (Stickler), Mopкио (Morquio), Торнера (Turner) и др. [Francois J., Verriest G., 1960]. Так, проведенные в последнее десятилетие генетические исследования при изучении семей в нескольких поколениях показали выраженную связь гена COL2A1 с синдромом Штиклера, клинические проявления которого включают миопию, глухоту, артрит, характерные изменения лицевого черепа («плоское лицо») и расщелину верхнего нёба [Francomano С.A. et al., 1989, Vintiner G.M. et al., 1991].
В последующие годы анализ сцепленной с Х–хромосомой миопии дал положительный результат LOD для сцепления в F8. На основании клинических и генетических данных выделен синдром, получивший название болезни Борнхолма (Bornholm). Этот синдром включает амблиопию, миопию и дейтеранопию, а необязательными признаками могли быть гипоплазия зрительного нерва, неспецифические аномалии пигментного эпителия сетчатки, субнормальная ритмическая ЭРГ. Локализация гена, ответственного за развитие этого синдрома, определена в дистапьной части Х–хромосомы на Xq28 [Schwartz M. et al., 1990].
В дальнейшем был проведен генетический анализ с использованием ДНК–маркеров при сочетании высокой миопии с врожденной стационарной ночной слепотой. Описана семья с Х–связанной CSNB (полный тип – CSNB1), в которой возникли трудности при дифференциации клинических проявлений у мужчин: из двух кузенов у одного были врожденный нистагм и близорукость, в то время как у другого, как считали вначале – пигментный ретинит с атрофией зрительного нерва. Диагноз врожденной стационарной ночной слепоты был установлен по клиническим, электрофизиологическим и психофизическим критериям и благодаря анализу ДНК–маркерами фланкирующего локуса CSNB1. Проведенный анализ показал, что оба больных мужчины имеют один и тот же наследственный гаплотип (унаследованный от их матерей–носителей гена), исключающий возможность того, что ген миопии в сцеплении дисэквилибриум с CSNB1 имеет рекомбинацию с этим локусом [Dry К.L. et al., 1993].
В последнее время были получены данные, которые подтвердили генетическую гетерогенность миопии [Young T.L. et al., 1998]. Локус для аутосомно–доминантной патологической высокой миопии был картирован в области 18р11.31. Проведен анализ восьми семей, у членов которых была миопия выше – 6,00 дптр, в двух поколениях или больше. Однако клинических доказательств патологии соединительной ткани обнаружено не было. После достаточно широкого исследования генома получено доказательство значительной связи на хромосоме 18р, а максимум LOD балл –9,59 с маркером D18S481 на рекомбинантной фракции 0.0010. Дальнейший анализ гаплотипа уточнил локус миопии в интервале 7,6 сМ между маркерами D18S59 и D18S1138 на 18р11.31.
Авторы в этой связи сообщили о значительной связи высокой миопии со вторым локусом в области 12q21–23. Однако фланкирующие и внутригенные маркеры для генов 18р локуса при синдромах Штиклера I и II типа (12q13.1–q13.3 и 6р21.3), Марфана (15q21.1) и ювенильной глаукоме (хромосома 1q21–q31) не показали связи с миопией в исследуемом семействе. Максимум LOD балл при анализе сцепления в двух точках в этой же родословной был 3,85 на рекомбинантной фракции 0010, для маркеров D12S1706 и D12S327. Рекомбинация результатов позволила идентифицировать маркеры D12S1684 и D12S1605 гена, как фланкирующие, последовательность которых определяет интервал 30,1 сМ на хромосоме 12q21–23 для второго гена миопии [Young T.L. et al., 1998]. Эти данные подтверждают генетическую гетерогенность миопии. Идентификация этого гена может помочь в понимании патофизиологии миопии и развития глаза.
Исследования в области молекулярной генетики дистрофий сетчатки продолжаются. Каждое новое открытие мутаций генов, определяющих дистрофические изменения в сетчатке, приближает нас к пониманию патогенеза заболеваний, а значит, становлению и развитию патогенетически обусловленной терапии.

Литература
Adato A., Weston M.D., Berry A. et al. Three novel mutations and twelve polymorphisms identified in the USH2A gene in Israeli USH2 families // Hum. Mutat– 2000.– V.15, N4.– P. 388.
Aguilar–Bryan L., Ntehols C.G., Wechster S.W. et al. Cloning of the beta cell high–affinity suffon–ylurea receptor: a regulator of insulin secretion // Science.–1995.– V. 268.– P. 423–426.
Allikmets R., Singh N., Shroyer N.F. et al. A photoreceptor cell–specific ATP–binding transporter gene (ABCR) is mutated in recessive Stargardt macular dystrophy // Nat. Genet.–1997.– V. 15.– P. 236–246.
Allikmets R., Shroyer N.F., Singh N. et al. Mutation of the Stargardt disease gene (ABCR) in age–related macular degeneration // Science.–1997.– V.277.– P.1805–1807.
AI–Maghtheh M., Ingleheam C.F., Keen T.J..et al. Identification of a sixth locus for autosomal dominant retinitis pigmentosa on chromosome 19 // Hum. Mol. Genet.–1994.– V. 3.– P. 351–354.
Azarian S.M.. Travis G.H. The photoreceptor rim protein is an ABC transporter encoded by the gene for recessive Stargardts–disease (ABCR) // FEBS Lett.–1997.– V. 409.– P. 247–252.
Azarian S.M., Papennaster D.S., Travis G.H. Molecular characterization of the rim protein in bovine photoreceptors // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.–1996.– V. 37.– P. 5805.
Azarian S.M., Megarity Ch.F., Weng J. et al. The human photoreceptor rim protein gene (ABCR):
genomic structure and primer set information for mutation analysis // Hum. Genet.– 1998.– V. 102.– P. 699–705.
Baneriee P., Klein P. W., Knowles J.A.et al. TULP1 mutation in two extended Dominican kindreds with autosomal recessive retinitis pigmentosa // Nat. Genet.–1998.– V. 18.– P. 177–179.
Bard/en S., Ebenezer N., Greenberg J.,et al. An eighth locus for autosomal dominant retinitis pigmentosa is linked to chromosome 17q // Hum. Mol. Genet.–1995.– V. 4.– P. 1459–1462.
Bech–Hansen N. Т.; Nayfor M. J.; Maybaum T. A. et a/. Loss–of–function mutations in a calcium–channel alpha–1–subunit gene in Xp11.23 cause incomplete X–linked congenital stationary night blindness // Nature Genet.–1998.– V. 19.– P. 264–267.
Вегдеп, А. А. В., ten Brink J. В., Riemslag F. et al. Localization of a novel X–linked congenital stationary night blindness locus: dose linkage to the RP3 type retinitis pigmentosa gene region // Hum. Molec. Genet,– 1995.– V. 4.– P. 931–935.
Bird AC. Clinical investigations of retinitis pigmentosa // Brit. J. Ophthatmol.–1988.– V. 59.– P. 177–199.
Bhattacharya S.S., Wnght A.F., Clayton J.F.,et al. Close genetic linkage between X–linked retinitis pigmentosa and a restriction fragment lenght polymorphism identified by recombinant DNA probe LI.28 // Nature.– 1984.– V. 309.– P. 253–255.
Blanton S.H., Heckenlively J.R.. Cottingham A.W., etal. Linkage mapping of autosomal dominant retinitis pigmentosa (RP1) tothe pericentric region of human chromosome 8 // Genomics.–1991.– V. 11.–P. 857–869.
Sough/nan J.A., Confally P.M. and Nance W.E. Population genetic studies of retinitis pigmentosa // Amer. J. Hum. Genet.–1980.– V. 32.– P. 223–235.
Boycott К. M., Реагсе W. G., Musarella M. A. et al. Evidence for genetic heterogeneity in X–linked congenital stationary night blindness // Amer. J. Hum. Genet.–1998.– V. 62.– P. 865–875.
Bunker C.H., Berson E.L, Bromley W.C.,et al. Prevalence of retinitis pigmentosa in Maine // Amer. J. Ophthalmol.–1984.– V. 97.– P. 357–365.
Connell G.J., Molday R.S. Molecular cloning, primary structure, and orientation of the vertebrate photoreceptor cell protein peripherin in the rod outer segment disc membrance // Biochemistry.–1990.–V. 29.– P. 4691–4698.
Cremers F.P.M., Pol D.J.R. van de, Hollander A.I. den et al. Autosomal recessive retinitis pigmentosa and cone–rod dystrophy caused by splice site mutation in the Stargardfs disease gene ABCR // Hum. Mol. Genet– 1998.–V. 7– P. 355–362.
Crouch R.K.. Goletz P., Yu S. et al. A possible role for RPE65 in retinoid processing // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.–1997.–V. 38.– P. 1422.
Dean M.. Allikmets R. Evolution of ATP–binding cassette transporter genes // Curr. Opin. Genet. Dev.–1995.– V. 5.– P. 779–785.
Devree J.M.L, Jacquemin E; Sturm E. et al. Mutations in the Mdr3 gene cause progressive familial intrahepatic cholestasis // Proc. Natl. Acad. Sd. USA.–1998.– V. 95.– P. 282–287.
Dryja T.P., Finn J.T., Peng Y–W., et a/.Mutations in the gene encoding the a subunit of the rod cGMP–gated channel in autosomal recessive retinitis pigmentosa // Proc. Natt. Acad. Sd. USA.–1995.–V.92.–P. 10177–101181.
Dryja T.P., McGee T.L, Reichel E., et al. A point mutation of rhodopsin gene in one form of retinitis pigmentosa // Nature.–1990.– V. 343.– P. 364–366.
Fagerheim T, Raeymaekers P, Merren J, et al. Homozygosity mapping to the USH2A locus in two isolated populations // J. Med. Genet.–1999.– V. 36, N2.– P.44–47.
Farrar G.J., Kenna P., Jordan S.AД et al. A three base–pair deletion in the peripherin–RDS gene in one form of retinitis pigmentosa // Nature.– 1991.– V. 354.– P. 478–480.
Finckh U., Xu S., Kumaramanickavel G., Schumann M., et a/. Homozygosity mapping of autosomal recessive retinitis pigmentosa locus (RP22) on chromosome 16p12.1–p12.3 // Genomics.–1998.–V.48.–P. 341–345.
Fisher S. E., Ciccodicola A., Tanaka K. et al. Sequence–based exon prediction around the synaptophysin locus reveals a gene–rich area containing novel genes in human proximal Xp // Genom–ics.– 1997.– V. 45.– P. 340–347.
Franke R.R., Sakmar T.P., Graham P.M. et a/.Structure and function in rhodopsin: Studies of the interaction between the rhodopsin in cytoplasmic domain and transdudn // J. Biol. Chem.– 1992.– V. 267.–P. 14767–14774.
Gat A., Apfelstedt–Sytta E., Janecke A.R. et al. Rhodopsin mutation in inherited retinal dystrophies and dysfunctions // Prog. Ret. Eye Res.– 1997.– V. 16.– P. 51–79.
Gal A.. Orth U.. Baehr W., et al. Heterozygous missense mutation in the rod cGMP phosphodiesterase b subunit gene in autosomal dominant stationary night blindness // Nat.Genet–1994.– V. 7.– Р. 64–68.
Greenberg J., Goliath R., Beighton P. et at. A new locus for autosomal dominant retinitis pigmentosa on the short arm of chromosome 17 // Hum. Mol. Genet.–1994.– V. 3.– P. 915–918.
Gu S., Thompson D.A., Srikuman S.,et al. Mutations in RPE65 cause autosomal recessive childhood onset severe retinal dystrophy // Nat. Genet–1997.– V. 17.– P. 194–197.
Hamel C.P., Tsilou E., Pfeffer B.A., et al. Molecular cloning and expression of RPE65, a novel retinal pigment epithelium–specific microsomal protein that is post–transcriptionally regulated in vitro // J. Biol. Chem.– 1993.–V. 268.– P. 15751–15757.
Hardcastle A. J., David–Gray Z. К., Jay, M. et al. Localization of CSNBX (CSNB4) between the retinitis pigmentosa loci RP2 and RP3 on proximal Xp // Invest. Ophthal. Vis. Sci.– 1997.– V. 38.– P. 2750–2755.
Heckenlively J.R. and Foxmann S.G. Congenital and early–onset forms of retinitis pigmentosa // Retinitis Pigmentosa / Heckenlively J.R. ed. Lippincott: Philadelphia PA.–1988.– P. 107–149
Hmani M., Ghorbel A.. Boulila–Elgaied A. et al. A novel locus for Usher syndrome type II, USH2B, maps to chromosome 3 at p23–24.2 // Eur. J. Hum. Genet.–1999.– V. 7, N 3.– Р. 363–367/
Ноупд С.В., Poppelaars F., Pol T.J. van de et al. Genetic fine mapping of the gene for recessive Stargardt disease // Hum. Genet.–1996.– V. 98.– P. 500–504.
Huang S.H., Huang X., Pittter S.JДet al. A mutation in the gene encoding the a–subunit of rod cGMP phosphodiesterase (PDEA) in retinitis pigmentosa // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.– 1995.– 36 (suppi).– 8825 (abstract no.3815).
Illing M., Molday LL, Molday R.S. The 220–kDa rim protein of retinal rod outer segments is a member of the ABC transporter superfamily // J. Biol. Chem.–1997.– V. 272,– P. 10303–10310.
Ingleheam C.F., Carter S.A., Keen T.J., et al. A new locus for autosomal dominant retinitis pigmentosa on chromosome 7p // Nat. Genet.–1993.– V. 4.– P. 51–53.
Janecke A.R., Meins M., Sadeghi M.. et al. Twelve novel myosin VIIA mutations in 34 patients with Usher syndrome type I: confirmation of genetic heterogeneity // Hum. Mutat.–1999.– V. 13, N 2.– Р. 133–140.
Jay M. Figure and fantasies: the frequencies of the different genetic forms of retinitis pigmentosa // Birth Defects.–1982.–V. 18.– P. 167–173.
Joensuu Т., Hamalainen P., Lehesioki A.E. et al. A sequence–ready map of the Usher syndrome type III critical region on chromosome 3q.6 // Infect. Immun.– 2000.– V. 68, N 4.– Р. 2009–2015.
Jordan S.A.. Farrar G.J., Kenna P.et al. Localisation of an autosomal dominant retinitis pigmentosa gene to 7q // Nat. Genet.–1993.– V. 4.– P. 54–58.
Jordan S.A., Farrar G.J., Kumar–Singhe R–.et al. Autosomal dominant retinitis pigmentosa (adRP; RP6): Cosegration of RP6 and the peropherin–RDS locus in a late–onset family of Irish origin // Amer. J. Hum. Genet–1992.–V. 50.– P. 634–639.
Kajhwara К., Berson E.L, Dryja T.P. Digenic retinitis pigmentosa due to mutations at the unlinked peripherin/RDS and ROM1 loci // Science.–1994.– V. 264.– P. 1604–1608.
Kajiwara К., Hahn L.B., Mukai S. et al. Mutations in the human retinal degeneration slow gene in autosomal dominant retinitis pigmentosa // Nature.–1991.– V. 354.– P. 480–482.
Knowtes J.A., Shugarts Y.Y., Baneijee P.et al. Identification of a locus, distinct from RDS–peripherin, for autosomal recessive retinitis pigmentosa on chromosome 6p // Hum. Mol. Genet.–1994.–V.3.–P. 1401–1403.
Kumaramanickavel G., Maw M., Denton M.J. et al. Missense rhodopsin mutation in a family with recessive RP // Nat. Genet.–1994.– V. 8.– P. 10–11.
Liu X.Z., Hope С., Liang С. Y. et at. A mutation (2314delG) in the Usher syndrome type IIA gene:
high prevalence and phenotypic variation // Amer. J. Hum. Genet.–1999.– V. 64, N 4.– Р. 1221–1225.
Mansergh F.C., Millington–Ward S., Kennan A. et al. Retinitis pigmentosa and progressive sensorineural hearing loss caused by a C12258A mutation in the mitochondrial MTTS2 gene // Amer. J. Hum. Genet,– 1999.– V. 64, N 4.– Р. 971–985.
Marlhens F., Bareil C., Griffon C. et al. Mutations in RPE65 cause Leber’s congenital amaurosis // Nat. Genet.–1997.–V. 17.– P. 139–140.
Martinezmir A., Bayes M., Vilageliu L., et at. A new locus for autosomal recessive retinitis pigmentosa (RP19) maps to 1p13–1p21 // Genomics.– 1997.– V. 40.– P. 142–146.
Martinezmir A., Bayes MД Vilageliu L. et al. A new locus for autosomal recessive retinitis pigmentosa (RP19) maps to 1p13–1p21 // Genomics.– 1997.– V. 40.– P.142–146.
Martinezmir A., Paloma E., Allikmets R. et al. Retinitis pigmentosa caused by a homozygous mutation in the Stargardt–disease gene // Nat. Genet.–1998.– V. 18.– P. 11–12.
Maw M.A., Kennedy В., Knight A. et al. Mutation of the gene encoding cellular retinaldehyde–binding protein in autosomal recessive retinitis pigmentosa // Nat. Genet.–1997.– V. 17.– P. 198–200.
McLaughlin M.E., Sandberg M.A., Berson E.Let at. Recessive mutations in the gene encoding the b–subunit of rod phosphodiesterase in patients with retinitis pigmentosa // Nat. Genet– 1993.– V. 4.–P. 130–134.
McWilliam P., Farrar G.J., Kenna P. et al. Autosomal dominant retinitis pigmentosa (ADRP):
Localisation of an adRP gene to the long arm of chromosome 3 // Genomics.–1989.– V. 5.– Р. 619–622.
Meindl A., Dry К., Herrmann К. et at. A gene (RPGR) with homology to the RCC1 guanine nucleotide exchange factor is mutated in X–linked retinitis pigmentosa (RP3) // Nature Genet.– 1996.– V. 13.–P. 35–42.
Mosser J.. Douar AM, Sarde C.O. et al. Putative X–linked adrenoleukodystrophy gene shares unexpected homology with ABC transporters // Nature.–1993.– V. 361.– Р. 726–730.
Pieke–Dahl S., Moller C.G., Kelley P.M. et al. Genetic heterogeneity of Usher syndrome type II:
localisation to chromosome 5q // Med. Genet.– 2000.– V. 37, N 4.–P. 256–262.
Rosenfield P.J., Cowley G.S., McGee T.Let al. A null mutation in the rhodopsin mutation in the rhodopsin gene causes rod photoreceptor dysfunction and autosomal recessive retinitis pigmentosa // Nat. Genet.– 1992.– V. 1.– P. 209–213.
Rozzo C., Fossaretio М., Galleri G. et al. Complete congenital stationary night blindness maps on Xp11.4 in a Sardinian family // Europ. J. Hum. Genet.–1999.– V. 7.– P. 574–578.
Shugarts Y. Y., Banerjee P., Knowles J.A. et al. Fine genetic mapping of a gene for autosomal recessive retinitis pigmentosa on chromosomal 6p21 //Amer. J. Hum. Genet.–1995.– V. 57.– P. 499–502.
Strom Т. М., Nyakatura G., Apfelstedt–Sylta E. et al. An L–type calcium–channel gene mutated in incomplete X–linked congenital stationary night blindness // Nature Genet–1998.– V. 19.– P. 260–263.
Thomas P.M., Cote G.J., Wohllk N. et al. Mutations in the sulfonylurea receptor gene in familial persistent hyperinsulinemic hypoglicemia of infancy // Science.–1995.– V. 268.– P. 426–429.
Thomson J.L, Brzeski H., Dunbar B. et al. Photoreceptor rim protein: partial sequences of cDNA show a high degree of similarity to ABC transporters // Curr. Eye Res.–1997.– V. 16.– P. 741–745.
Travis G.H., Вгеппап М.В., Danielson P.E. et al. Identification of a photoreceptor–specific mRNA encoded by the gene responsible for retinal degeneration slow (rds) // Nature.– 1989.– V. 338.– P. 70–73.
Travis G.H., Sutcliiffe J.G., Bok D. The retinal degeneration slow (rds) gene product is a photoreceptor disc membrane associated glycoprotein // Neuron.–1991.– V. 6.– P. 61–70.
Van Soest S. et al Assignment of a gene for autosomal recessive retinitis pigmentosa (RP12) to chromosome 1q31–q32.1 in an inbred and genetically heterogeneous disease population // Genomics.» 1994.–V.22.–P. 499–504.
Weston M.D., Eudy J.D., Fujita S. et al. Genomic structure and identification of novel mutations in usherin, the gene responsible for Usher syndrome type fia A // Amer. J. Hum. Genet.– 2000.– V. 66, N 4.–P. 1199–1210.
Whght A.F., Bhattacharya S.S., Clayton J.F. et al. Linkage relationships between X–linked retinitis pigmentosa and nine short arm markers; exclusion of the disease locus from Xp21 and localisation to between DXS7 and DXS14 // Amer. J. Hum. Genet.–1987.– V. 41.– P. 635–644.
Xu S.Y., Schwartz M., Rosenburg T. et al. A ninth locus (RP18) for autosomal dominant retinitis pigmentosa maps in the pericentromeric region of chromosome 1 // Hum. Mol. Genet.–1996.– V. 5.– P. 1193–1997.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak