При АО увеличивается объем соединительной ткани и экстраокулярных мышц в орбитах в результате накопления коллагена, гликозаминогликанов (ГАГ) и сопутствующего отека данных тканей [1, 4, 5]. Этот процесс объясняется инфильтрацией орбитального пространства преимущественно Т-лимфоцитами, в меньшей степени - В-лимфоцитами, различными адгезивными молекулами, цитокинами, стимулирующими клеточную пролиферацию, синтез ГАГ и экспрессию иммуномодулирующих молекул на ретроорбитальных фибробластах [6, 7].
АО характеризуется хроническим рецидивирующим течением, плохо поддается существующим методам терапии. Заболевание может быть осложнено кератитом (вплоть до изъязвления роговицы), нейроретинопатией с атрофией зрительного нерва и значительным снижением зрения, развитием глаукомы [8, 9]. В связи с этим лечение АО остается трудной задачей, требующей комплексного координированного взаимодействия эндокринологов и офтальмологов.
В случае сочетания АО с ДТЗ мнение исследователей остается единым в отношении необходимости в первую очередь коррекции тиреоидного статуса. У больных с тиреотоксикозом наблюдают более тяжелое течение АО, чем у пациентов в состоянии эутиреоза [10, 11].
Достижение эутиреоидного состояния приводит к уменьшению офтальмологических проявлений у значительного числа больных ДТЗ, особенно при АО I и II степени [10]. Около 75% пациентов с АО I степени не требуют специального лечения органов зрения [8].
Для лечения тиреотоксикоза используют консервативное (тиреостатиками), хирургическое лечение и радиоактивный йод [12 - 14].
В России медикаментозное лечение ДТЗ осуществляют преимущественно производными тиомочевины - меркаптоимидазолом, а с середины 80-х годов используют комбинацию меркаптоимидазола и левотироксина (принцип "блокируй и замещай"). Начальная доза меркаптоимидазола зависит от степени тяжести тиреотоксикоза и может составлять 20-60 мг/сут до достижения эутиреоза с постепенным снижением до поддерживающей (5 - 10 мг/сут) и приемом ее на протяжении 18 мес. При наличии АО желательно избежать быстрой блокады синтеза тиреоидных гормонов, которая может привести к прогрессированию процесса в орбитах [15].
Радиойодтерапию и хирургическое лечение ДТЗ рекомендуется проводить в условиях регресса офтальмологических симптомов, при необходимости - после специальной иммуносупрессивной терапии АО.
Лечение аутоиммунной офтальмопатии
Лечение АО может быть медикаментозным, лучевым, хирургическим и комбинированным. Исходя из современных представлений о патогенезе АО, с целью воздействия на иммунный воспалительный процесс в тканях орбиты, используют средства, обладающие иммуносупрессивным эффектом. Существуют определенные показания к проведению специальной противовоспалительной и иммуносупрессивной терапии [8].
1) прогрессирующий экзофтальм с симптомами воспаления;
2) выраженный периорбитальный отек в сочетании с хемозом, сосудистым застоем, ретракцией век и экзофтальмом;
3) вновь и достаточно остро возникшая офтальмопатия;
4) умеренная компрессионная нейропатия зрительного нерва.
В качестве иммунодепрессантов при АО чаще всего используют глюкокортикоиды (ГК), учитывая их наиболее широкий спектр действия на иммунную систему и противовоспалительный эффект [16, 17]. Предложены различные варианты терапии ГК. Назначают преднизолон внутрь 40-100 мг/сут до достижения клинического эффекта с последующим медленным снижением дозы до поддерживающей (5-2,5 мг/сут) и общей продолжительностью лечения 4-6 мес [4, 18]. В последнее десятилетие шире стали использовать пульс-терапию ГК [19].
При быстро прогрессирующих тяжелых формах авторы рекомендуют внутривенное капельное введение 1000 мг преднизолона в течение 30 мин 3 дня подряд еженедельно до регресса симптомов АО (1-7 циклов), затем переход на прием препарата внутрь 50 мг/сут со снижением дозы и отменой за 6-14 нед. Существуют и другие модификации пульс-терапии ГК: 300-500 мг/сут преднизолона внутривенно капельно 3 дня подряд еженедельно в сочетании с приемом различных доз препарата внутрь.
Имеются сведения об эффективности применения циклоспорина А в дозе 10 мг/кг в сутки в течение 4-7 мес [20, 21], однако в вопросе о целесообразности использования данного метода ученые не пришли к единому мнению (у ряда пациентов не отмечалось положительной динамики офтальмологических симптомов).
Появились данные, указывающие на эффективность в лечении АО октреотида - длительно действующего производного соматостатина [22, 23]. Октреотид назначали по 100 мкг 3 раза в день подкожно на протяжении 3 мес и он вызывал регресс симптомов АО. Исследователи считают, что октреотид ингибирует локальный синтез инсулиноподобного фактора роста (IGF-1) и ГАГ.
А. Antonelli и соавт. (1992, 1994) установили значительное уменьшение офтальмологических проявлений у больных АО в 65% случаев при использовании внутривенного введения больших доз иммуноглобулина [24, 25].
Пациенты получали 5 дней подряд 4-часовую инфузию 400 мг иммуноглобулина на 1 кг массы тела. Цикл лечения повторяли 3-5 раз с 3-недельным интервалом. У больных, лечившихся только иммуноглобулином, офтальмологический индекс уменьшился с 6,8±2,4 до 2,4±1,7; по результатам компьютерной томографии орбит зафиксировано уменьшение толщины экстраокулярных мышц.
Наряду с медикаментозными методами лучевая терапия благодаря противовоспалительному, иммуносупрессивному и противоотечному эффектам заняла важное место в комплексном лечении АО.
Кроме того, лучевое воздействие способно угнетать выработку ГАГ фибробластами орбиты. Данный вид лечения особенно показан при компрессионной нейропатии зрительного нерва [11]. Для облучения орбит рекомендуемая суммарная доза составляет от 10 до 20 Gy; при выраженных формах АО целесообразнее использовать лучевую терапию в сочетании с кортикостероидами.
Глазные симптомы исчезают быстрее при комбинированном лечении, чем при монотерапии преднизолоном [16, 18, 26].
В некоторых случаях (при неэффективности остальных методов лечения и прогрессирования АО) проводится хирургическое лечение, включающее орбитальную декомпрессию, операции на глазных мышцах и веках [8, 27].
Существуют определенные показания для декомпрессии орбит [8]:
1) подтвержденная КТ или ЯМР-Т компрессионная нейропатия зрительного нерва, сопровождающаяся внезапным глубоким снижением зрения;
2) сохраняющаяся после медикаментозного и лучевого лечения компрессионная нейропатия зрительного нерва;
3) угроза подвывиха из орбиты глазного яблока или значительное повреждение роговицы вследствие чрезвычайно выраженного экзофтальма.
В последние годы проводятся операции по редукции экзофтальма по косметическим соображениям.
Используют три основных способа декомпрессии орбиты: инферомедиальный (удаление средней и нижней стенки орбиты с перемещением ретробульбарной ткани орбиты в гайморову пазуху); инферомедиально-латеральный (дополнительное удаление латеральной стенки орбиты, ретробульбарная ткань перемещается в подвисочную ямку) и корональный (удаление латеральной, нижней и средней стенки орбиты и большой части решетчатой кости). У больных с нейропатией зрительного нерва после операции улучшается зрение, уменьшается экзофтальм (на 1-9 мм). Изредка могут наблюдаться послеоперационные осложнения (5%): язва роговицы, целлюлит, невралгические боли [8, 27].
Несмотря на существование большого количества методов терапии АО, результаты не всегда бывают положительными и в связи с этим достаточно актуальным является поиск способов выбора индивидуальной тактики лечения.
В заключение необходимо отметить, что в настоящее время существует много способов лечения АО, однако все рассмотренные варианты терапии обладают определенными недостатками - противопоказаниями, побочными действиями, а также не всегда приводят к полной и стойкой ремиссии заболевания. В связи с этим необходимы совершенствования традиционных и поиск новых методов в лечении АО, а также определение достаточно четких критериев для выбора индивидуальной тактики лечения.
Литература:
1. Heufelder AE, Gorman CA, Bahn RS. Modulation of HLADR expression on retroocular fibroblasts from patients with active thyroid-related ophthalmopathy: in vitro effect of agents used in the management of hyperthyroidism and ophthalmopathy. Exp. Clin. Endocrinol, 1991;97:206-11.
2. Kahaly G, Moncayo R. et al. Relationship of eye muscle antibodies with HLA phenotypes and thyroid-stimulating immunoglobulins in endocrine orbitopathy. Res. Exp. Med, 1991;191:137-44.
3. Gracia-Naya M, Uson M. et al. Oftalmopatia tiroidea como unica manifestacion de tirotoxicosis. Presentation de cuatro casos. Rev. Neurol, 1995;123:1059-62.
4. Burch HB, Wartofsky L. Graves ophthalmopathy: current concepts regarding pathogenesis and management. Endocr. Rev, 1993;14:747-93.
5. Heufelder AE, Bahn RS. Modulation of Graves orbital fibroblast proliferation by cytokines and glucocorticoid receptor agonists. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci, 1994;35:120-27.
6. Heufelder AE, Bahn RS. Detection and localization of cytokine immunoreactivity in retroocular connective tissue in Graves ophthalmopathy. Eur. J. Clin. Invest, 1993;23:10-17.
7. Moncayo R, Herold M. et al. Serum levels of interleukin-6 (IL-6) are evaluated in patients with active thyroid associated ophthalmopathy (TAO). J. Endocrinol. Invest, 1997;20:61.
8. Devron HC. The ophthalmopathy in Graves disease. Med. Clin. North. Am, 1991;75:97-119.
9. Pohjanpelto P. The thyroid gland and intraocular pressure tomographic study of 187 patients with thyroid disease. Acta Ophthalmol, 1968;97:1-70.
10. Gwinup G, Elias AN, Ascher MS. Effect on exophthalmos of various methods of treatment of Graves disease. JAMA, 1982;247:2135-39.
11. Yeatts RP. Graves ophthalmopathy. Med. Clin. North. Am, 1995;79:195-209.
12. Berg G, Michanek A. et al. Clinical outcome of radioiodine treatment of hyperthyroidism: a follow-up study. J. Intern. Med, 1996;139:165-71.
13. Pinchera A, Bartalena L, Marcocci C. Radioiodine may be bad for Graves ophthalmopathy, but... J. Clin. Endocrinol. Metab, 1995;80:342-45.
14. Reinwein D, Benker G. et al. The different types of hyperthyroidism in Europe. Results of a prospective survey of 924 patients. J. Endocrinol. Invest, 1988;11:193-200.
15. Marcocci C, Bartalena L. et al. Relationship between Graves ophthalmopathy and type of treatment of Graves hyperthyroidism. Thyroid, 1992;2:171-78.
16. Prummel MF, Wiersinga WM. Medical management of Graves ophthalmopathy. Thyroid, 1995;5:231-34.
17. Sergot RC, Felberg NT. et al. Graves ophthalmopathy - immunologic parameters related to corticosteroid therapy. Invest. Ophtalmol. Vis. Sci, 1981;20:173-79.
18. Prummel MF, Mourits MP. et al. Randomised double-blind trial of prednizolone versus radiotherapy in Graves ophthalmopathy. Lancet, 1993;342:949-54.
19. Marcocci C, Bartalena L, Panicucci M. Methylprednizolone pulls therapy in patients with Graves ophthalmopathy. Clin. Endocrinol, 1987;27:33-42.
20. Frandsen NE, Johnsen T. et al. Treatment of Graves ophthalmopathy with cyclosporine-A. Acta Med. Scand, 1986;220:191-98.
21. Witte A, Landgreef R. et al. Treatment of Graves ophthalmopathy with cyclosporine-A. Clin. Wschr, 1985;63:1000-4.
22. Krassas GE, Kaltsas TH. et al. Lantreotide in the treatment of patients with thyroid eye disease. Eur. J. Endocrinol, 1997;136:416-22.
23. Krassas GE, Dumas A. et al. Somatostatin receptor scintigraphy before and after treatment with somatostatin analogues in patients with thyroid eye disease. J. Endocrinol. Invest, 1997;20:62.
24. Antonelli A, Navarranne A. et al. Pretibial myxedema and high-dose intravenous immunoglobulin treatment. Thyroid, 1994;1:399-408.
25. Antonelli A, Saracino A. et al. High-dose intravenous immunoglobulin. Treatment in Graves ophtalmopathy. Acta Endocrinol, 1992;126:13-23.
26. Marcocci C, Bartalena L. et al. Orbital radiotherapy combined with systemic glucocorticoids for Graves ophthalmopathy is more effective than radiotherapy alone: results of a prospective randomized study. J. Endocrinol. Invest, 1991;321:1353-59.
27. Van der Wal KG, de Visscher JG. et al. Surgical treatment of proptosis bulbi three-wall orbital decompression. J. Oral Maxillofac. Surg. 1995;53:140-42.
