Влияние селективной лазерной активации трабекулы и терапии латанопростом на цитокиновый статус слезной жидкости у пациентов с оперированной ПОУГ

Ключевые слова

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

РМЖ «Клиническая Офтальмология» №1 от 30.01.2014 стр. 42
Рубрика: Офтальмология

Для цитирования: Тумнян Э.Р., Иванова Е.С., Субхангулова Э.А., Любимова Т.С., Сускова В.С., Сусков С.И. Влияние селективной лазерной активации трабекулы и терапии латанопростом на цитокиновый статус слезной жидкости у пациентов с оперированной ПОУГ // РМЖ «Клиническая Офтальмология». 2014. №1. С. 42

Резюме Цель: на основании цитокинового статуса слезной жидкости (СЖ) оценить иммунный ответ глаза на селективную лазерную активацию трабекулы (СЛАТ) и гипотензивную терапию латанопростом у пациентов с оперированной ПОУГ.

Цель: на основании цитокинового статуса слезной жидкости (СЖ) оценить иммунный ответ глаза на селективную лазерную активацию трабекулы (СЛАТ) и гипотензивную терапию латанопростом у пациентов с оперированной ПОУГ.
Методы: исходные показатели цитокинового статуса исследовались у пациентов с оперированной ПОУГ. В зависимости от применяемого способа нормализации офтальмотонуса пациенты были разделены на 2 группы: группу СЛАТ и группу латанопроста. В СЖ оценивали уровни провоспалительных (ФНОα, ИЛ-1β, ИЛ-6) и противовоспалительных (ИЛ-4) цитокинов на 1-е, 7-е сут., через 1, 3, 6 мес. после лечения.
Результаты: были обследованы 36 пациентов (42 глаза) с оперированной ПОУГ. В группу СЛАТ вошли 19 пациентов (22 глаза), в группу латанопроста – 17 пациентов (20 глаз). Повышение уровня ФНОα и ИЛ-1β в группе СЛАТ зарегистрировано к 1 мес. (р<0,05), в группе латанопроста – уже на 7-е сут. (р<0,05 и р<0,01 соответственно). Возвращение показателей ФНОα и ИЛ-1β к исходным данным после СЛАТ отмечено к 3 и 6 мес. соответственно, а на фоне латанопроста – к 6 мес. наблюдения. Начиная с 1 мес. в группе СЛАТ (р<0,01) и с 7 сут. в группе латанопроста (р<0,05) и на протяжении всего срока наблюдения отмечено нарастание концентрации ИЛ-6. К концу срока наблюдения уровень ИЛ-6 в группе СЛАТ снизился по сравнению с данными, полученными через 1 мес. (р<0,05), а в группе латанопроста оставался на уровне показателей, полученных на 7-е сут. (р<0,05). В группе СЛАТ зарегистрировано повышение ИЛ-4 в сроки 7 сут. – 3 мес. наблюдения (р<0,05), в то время как в группе латанопроста к концу срока наблюдения зафиксировано снижение концентрации данного цитокина (р<0,05). При этом изменения цитокинового статуса СЖ в обеих группах не сопровождались клиническими проявлениями на всех сроках наблюдения.
Выводы: у пациентов с оперированной ПОУГ после СЛАТ отмечается более позднее и менее длительное повышение уровней провоспалительных цитокинов ФНОα, ИЛ-1β и ИЛ-6 в СЖ, чем в результате терапии латанопростом в тех же случаях. СЛАТ является способом нормализации офтальмотонуса у пациентов с оперированной ПОУГ, сопоставимым по безопасности с терапией латанопростом.
Ключевые слова: цитокиновый статус, провоспалительные цитокины, противовоспалительные цитокины.

Abstract
Influence of selective laser activation of a trabecula and latanoprost on a cytokine status of tear fluid in patients with operated POAG
Ae.R. Tumnyan, E.S. Ivanova, Ae.A. Subhangulova, T.S. Lyubimova, V.S. Suskova, S.I. Suskov

FGBU MNTK Eye Microsurgery named after acad. Fedorov S.N., Moscow
FGBU Federal National Center of transplantology and artificial organs named after acad. Shumakov V.I., Moscow
Purpose. to evaluate immune response of the eye based on cytokine status of tear fluid after selective laser activation of trabecula (SLAT) and latanoprost therapy in eyes with surgically treated POAG.
Methods. Baseline parameters of thecytokine status were studied in patients with surgically treated POAG. Depending on the applied method of IOP reduction patients were divided into 2 groups: SLAT group and latanoprost group. Assessment of levels of inflammatory (TNFα, IL-1b, IL-6) and anti- inflammatory (IL-4) cytokines in tear fluid was performed in 1, 7 day, 1, 3, 6 months after treatment.
Results. 36 patients (42 eyes) with operated POAG were examined. SLAT group consisted of 19 patients (22 eyes), latanoprost group - of 17 patients (20 eyes). Increasing concentrations of TNFα and IL-1 were registered in SLAT group in 1 month (р<0,05), in latanoprost group –in 7 days ( р<0,05 и р<0,01 accordingly). The reversion of TNFα and IL-1 to the baseline after SLAT was observed, in 3 and 6 months,accordingly, and in latanoprost group – in 6 months of observation.
In 1 month after SLAT (р<0,01), 7 days of latanoprost therapy (р<0,05) and throughout the observation increasing concentrations of IL-6 were noted. The cytokines levels in latanoprost group were higher than in SLAT group. By the end of the monitoring levels of IL-6 after SLAT decreased in comparison with the data obtained in 1 month (р<0,05), and remained at the 7 –day level in the latanoprost group (р<0,05).
In the SLAT group IL-4 level increased in terms of 7 days- 3 months (р<0,05) while in the latanoprost group by the end of the follow-up period lower concentrations of the cytokines were recorded (р<0,05). Changes of the cytokine status in both groups were not accompanied by clinical symptoms at all stages of the observation.
Conclusion. Patients with surgically treated POAG after SLAT are characterized by later and less prolonged increase of the levels of inflammatory cytokines TNFα, IL-1β and IL-6 in tear fluid compared with latanoprost treatment. SLAT is as safe as latanoprost therapy in reduction of IOP in patients with surgically treated POAG.
Key words: cytokine status, inflammatory cytokines, anti-inflammatory cytokines.

В современном хирургическом лечении ПОУГ особого внимания заслуживает 2-этапная методика, включающая микроинвазивную непроникающую глубокую склерэктомию (МНГСЭ) с последующим проведением в различные сроки ее послеоперационного периода лазерной десцеметогониопунктуры (ДГП) [5]. Однако достигнутый эффект такого комбинированного лечения со временем нивелируется, что требует проведения повторной хирургии или подключения гипотензивной терапии, в которой препаратами первого выбора, как правило, являются аналоги простагландинов (латанопрост, травопрост) ввиду их выраженного гипотензивного эффекта [1].
Необходимо уточнить, что рецидив повышения офтальмотонуса после МНГСЭ с ДГП может быть обусловлен не только снижением фильтрации внутриглазной жидкости (ВГЖ) через сформированные пути оттока, но и препятствием оттоку ВГЖ на уровне трабекулярной сети (ТС) угла передней камеры (УПК) глаза вследствие наличия в межтрабекулярных щелях избыточных пигментных отложений [7, 8]. Для их эвакуации в ФГБУ МНТК «Микрохирургия глаза» была разработана методика селективной лазерной активации трабекулы (СЛАТ), успешно зарекомендовавшая себя в лечении начальной и развитой стадий впервые выявленной ПОУГ. В ходе СЛАТ с помощью Nd: YAG-лазера с длиной волны 532 нм при длительности импульса 3 нс, диаметре пятна 300–400 мкм и мощности 0,3–1,0 мДж на наиболее пигментированный участок ТС УПК наносят 80–100 перекрывающих друг друга аппликатов по дуге окружности в 80–100° сначала в одну, а затем (по этой же дуге) в обратную сторону. Согласно результатам разносторонних экспериментальных и клинических исследований, СЛАТ обеспечивает максимальное очищение трабекулы от пигментных отложений, что в целом приводит к значительному увеличению оттока ВГЖ и достижению длительного гипотензивного эффекта [3].

Цель
Принимая во внимание, что любое лазерное вмешательство является повреждающим фактором [2, 4, 6], а широко используемые в клинике аналоги простагландинов, к которым относится и латанопрост, также могут вызывать изменения интерлейкинового статуса СЖ, цель настоящего исследования заключается в сравнительной оценке иммунного ответа глаза на СЛАТ и терапию латанопростом у пациентов с ПОУГ после МНГСЭ и ДГП по состоянию цитокинового статуса СЖ.

Методы
Исследование исходных показателей цитокинового статуса СЖ проводилось у 36 пациентов (42 глаза) после МНГСЭ c ДГП с отсутствием нормализации офтальмотонуса в пределах 27,3±2,2 мм рт. ст. на фоне выраженной и резко выраженной пигментации ТС УПК. В зависимости от применяемого способа нормализации офтальмотонуса пациенты были разделены на 2 группы: группу СЛАТ (19 пациентов, 22 глаза) и группу латанопроста (17 пациентов, 20 глаз). В ходе исследования в СЖ определяли уровни провоспалительных цитокинов: ФНОα, ИЛ-1β, ИЛ-6 и противовоспалительного ИЛ-4 на 1-е, 7-е сут., через 1, 3, 6 мес. после лечения.
Цитокиновые параметры оценивали иммуноферментным методом с использованием тест-систем ООО «Цитокин» (Санкт-Петербург) в соответствии с протоколом фирмы-производителя.

Результаты
Значения исходных показателей цитокинового профиля (после МНГСЭ с ДГП) свидетельствовали о достоверном повышении концентраций исследуемых цитокинов по сравнению с нормой, что характерно для иммунного статуса СЖ при ПОУГ [2, 6] (табл. 1).
На 1-е сут. после СЛАТ и назначения латанопроста отмечалось повышение концентрации ФНОα до 66,2±19,8 и 53,1±7,6 пг/мл соответственно (рис. 1А). На 7-е сут. продолжалось повышение уровня ФНОα после СЛАТ до 74,1±17 пг/мл (р>0,05), на фоне латанопроста – до 133,7±27,5 пг/мл (р<0,05). Через 1 мес. как в группе СЛАТ, так и в группе латанопроста зафиксировано повышение уровня ФНОα до 141,2±34,3 и 93,2±15,4 пг/мл соответственно (р<0,05). К 3 мес. в группе СЛАТ зарегистрировано снижение концентрации ФНОα до 60,4±9 пг/мл (р<0,05), в группе латанопроста уровень ФНОα оставался повышенным до 92,2±17,7 пг/мл (р<0,05). К 6 мес. в обеих группах концентрация ФНОα не отличалась от исходных данных.
При изучении уровней ИЛ-1β (рис. 1Б) на 1-е сут. после СЛАТ и назначения латанопроста существенных различий по сравнению с исходными данными выявлено не было (85,9±8,6 и 102,6±6,4 пг/мл соответственно). К 7 сут. отмечалось нарастание уровня ИЛ-1β после СЛАТ до 91,1±6,6 пг/мл (р>0,05), на фоне латанопроста – до 106±1,3 пг/мл (р<0,01). Через 1–3 мес. определялось повышение уровня ИЛ-1β в группе СЛАТ до 103,7±3,1 и 106,8±4 пг/мл соответственно, в группе латанопроста – до 103±3 и 111,2±2 пг/мл (р<0,05). К 6 мес. в обеих группах концентрация ИЛ-1β достоверно не отличалась от исходных данных.
При сравнительном анализе концентраций ИЛ-6 были получены следующие результаты (рис. 1В). На 1-е сут. уровни исследуемого цитокина в группе СЛАТ и группе латанопроста не отличались от исходных данных (40,4±3,6 и 45,7±9 пг/мл соответственно). К 7 сут. зафиксировано нарастание уровня ИЛ-6 после СЛАТ до 50,8±12,2 пг/мл (р>0,05), на фоне латанопроста – до 116,8±32,2 пг/мл (р<0,01). Через 1 мес. зарегистрировано повышение уровней ИЛ-6 как в группе СЛАТ, так и в группе латанопроста до 69±7,4 (р<0,01) и 120±37,2 соответственно (р<0,05) пг/мл. Повышенные уровни ИЛ-6 сохранялись и через 3 мес. от начала исследования, составляя после СЛАТ 63,3±6 пг/мл (р<0,01), а на фоне латанопроста – 161,2±49,6 пг/мл (р<0,05). К 6 мес. в группе СЛАТ отмечалось снижение уровня ИЛ-6 относительно данных, полученных через 1 мес. (53,6±3,6 пг/мл, р<0,05), тогда как в группе латанопроста концентрация ИЛ-6 оставалась выше первоначальных значений, составляя 161,3±55,4 пг/мл (р<0,05).
Уровень ИЛ-4 на 1-е сут. после СЛАТ составил 79,8±12,9 пг/мл, на фоне латанопроста – 83,5±13,4 пг/мл (рис. 1Г) (р>0,05). На 7-е сут. в группе СЛАТ отмечено повышение концентрации ИЛ-4 до 111±17,2 пг/мл (р<0,05), а в группе латанопроста – до 88,4±15,7 пг/мл (р>0,05). Через 1 мес. после СЛАТ сохранялся повышенный уровень ИЛ-4 (98,2±3,6 пг/мл, р<0,01). В то же время на фоне латанопроста концентрация ИЛ-4 была несущественно выше исходной (83,3±7,4 пг/мл, р>0,05). К 3 мес. в группе СЛАТ уровень ИЛ-4 все еще оставался повышенным (83,5±6,2 пг/мл, р<0,05). В группе латанопроста в эти же сроки изменения носили аналогичный характер, что и через 1 мес. после начала терапии. К 6 мес. после СЛАТ уровень ИЛ-4 не отличался от исходных данных (53,6±7,7 пг/мл, р>0,05), а на фоне латанопроста концентрация ИЛ-4 была ниже исходного показателя (40,3±6,1 пг/мл, р<0,05).
Следует уточнить, что в обеих группах наблюдения количественное увеличение концентраций провоспалительных цитокинов было идентичным и не сопровождалось клиническими проявлениями на всех сроках наблюдения.

Заключение
Анализ данных цитокинового статуса указывает на то, что после СЛАТ повышение уровней провоспалительных цитокинов ФНОα, ИЛ-1β и ИЛ-6 наблюдалось только через 1 мес., тогда как на фоне латанопроста – уже на 7-е сут., что свидетельствует о развитии более поздней и менее продолжительной ответной реакции в группе СЛАТ. Данное обстоятельство объясняется тем, что лазерное излучение в ходе СЛАТ вызывает альтерацию на субпороговом уровне, вследствие чего развивался отсроченный ответ ИЛ-1β, относящегося к интерлейкинам острой фазы. Подобным образом проявлял себя ФНОα, к тому же его можно позиционировать как цитокин, отвечающий за развитие фазы хронизации и вовлекающий противовоспалительные интерлейкины.
К 6 мес. регистрировались снижение концентраций ФНОα и ИЛ-1β до исходных значений после СЛАТ и снижение уровня ИЛ-6 по сравнению с данными, полученными через 1 мес., что указывало на уменьшение выраженности ответной реакции. В группе латанопроста к 6 мес. также фиксировалось снижение концентраций ФНОα и ИЛ-1β до исходных значений, однако уровень ИЛ-6 сохранялся повышенным без тенденции к снижению, что было обусловлено уменьшением концентрации ФНОα, хронизацией процесса и наличием ИЛ-6 противовоспалительного действия.
Что касается ИЛ-4, то повышение его концентрации с 7 сут. до 3 мес. наблюдения в группе СЛАТ было обусловлено включением в иммунный ответ В-клеток, вырабатывающих антитела к дебрису трабекулярных тканей, исполняющему роль антигена. Образованные при этом комплексы «антиген – антитело» далее поглощались макрофагами, т. е. происходило привлечение клеточного звена в иммунный ответ. Снижение уровня ИЛ-4, имеющего также противопролиферативное действие, к 6 мес. в группе латанопроста могло быть вызвано прерыванием фазы экссудации, вследствие чего необходимости в дальнейшей выработке ИЛ-4 не было.

Выводы
1. У пациентов с оперированной ПОУГ после СЛАТ отмечается более позднее и менее длительное повышение уровней провоспалительных цитокинов ФНОα, ИЛ-1β и ИЛ-6 в СЖ, чем в результате терапии латанопростом в тех же случаях.
2. На глазах с оперированной ПОУГ после СЛАТ изменения цитокинового статуса СЖ нивелируются к 6 мес. наблюдения, в то время как на фоне терапии латанопростом сдвиг цитокинового профиля носит необратимый характер в те же сроки наблюдения.
3. СЛАТ является способом нормализации офтальмотонуса у пациентов с оперированной ПОУГ, сопоставимым по безопасности с терапией латанопростом.

Таблица 1. Исходные значения концентраций цитокинов в слезной жидкости у пациентов с ПОУГ после МНГСЭ с ДГП (M±m)

Рис. 1. А. Изменение концентрации ФНО после СЛАТ и назначения латанопроста

Литература
1. Еричев В.П., Якубова Л.В. Клиническая оценка безопасности долгосрочного применения ксалатана (обзор литературы) // Глаукома. 2004. №1.
2. Захарова И.А. Клинические, иммунологические, морфологические взаимоотношения при первичной глаукоме и роль иммунных комплексов в ее патогенезе: Автореферат дис. … докт. мед. наук. М., 1989. 38 с.
3. Любимова Т.С. Селективная лазерная активация трабекулы в лечении пациентов с первичной открытоугольной глаукомой: Дис. … канд. мед. наук. М., 2010. 145 с.
4. Симбирцев А.С. Цитокины: классификация и биологические функции // Цитокины и воспаление. 2004. Т. 3. № 2. С. 16–22.
5. Тахчиди Х.П., Иванов Д.И., Бардасов Д.Б. Отдаленные результаты микроинвазивной непроникающей глубокой склерэктомии // Офтальмохирургия. 2003. № 3. С. 14–17.
6. Черных В.В., Чехова Т.А., Кулешова О.Н., Трунов А.Н. Сравнительный анализ иммунобиохимических показателей в слезной жидкости на стадии преглаукомы и развитой открытоугольной глаукомы // Клиническая офтальмология. 2002. Т. 3. № 3. С. 137.
7. Latina M., Park C. Selective Targeting of trabecular meshwork cells in vitro studies of pulsed and CW laser interactions // Exp. Eye Res. 1995. Vol. 60. P. 359–372.
8. Rohen J. W., Witmer R. Electron microscopic studies on the trabecular meshwork in glaucoma simplex // Graefe’s Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 1972. Vol. 183. P. 251–263.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak