Адаптивная внутриперикардиальная иммунотерапия у больных с метастатическими перикардитами

Ключевые слова

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №1 от 16.03.2012 стр. 14
Рубрика: Онкология

Для цитирования: Титов К.С., Волков С.М., Демидов Л.В., Киселевский М.В., Сельчук В.Ю. Адаптивная внутриперикардиальная иммунотерапия у больных с метастатическими перикардитами // РМЖ. 2012. №1. С. 14

Реферат. Метастатические (опухолевые) перикардиты (МП) наиболее часто сопровождают течение рака легкого, рака молочной железы (РМЖ), рака яичников (РЯ) и гемобластозов, являются жизнеугрожающими осложнениями диссеминации опухолевого процесса, приводя к тампонаде сердца. Системная лекарственная терапия не всегда вызывает объективные ответы при перикардите, особенно при 2 и 3 линиях лечения, и нередко сопровождается выраженными побочными эффектами. Внутриперикардиальная иммунотерапия МП интерлейкином–2 (ИЛ–2) в комбинации с аллогенными (донорскими) лимфокин–активированными киллерами (ЛАК), которые по своему иммунофенотипу соответствуют активированным лимфоцитам и ИЛ–2, в монорежиме характеризуется высокой эффективностью и удовлетворительной переносимостью. Объективный эффект данного лечения составил 95,6 и 86,7% соответственно. Предложенный вид иммунотерапии может рассматриваться как один из этапов комплексного лечения данной категории больных, имеет низкую токсичность и улучшает качество их жизни.

Ключевые слова: метастатический перикардит, интерлейкин–2, аллогенные ЛАК–клетки, внутриперикардиальная иммунотерапия.
Введение
Метастатический перикардит обычно возникает поздно и является следствием прогрессирования опухолевого процесса (до 36%), редко выступая первым признаком злокачественной опухоли. Наиболее часто МП возникает при раке легкого (30–35% случаев) и РМЖ (25%) [1,5], а также наблюдается при РЯ, гемобластозах, злокачественной мезотелиоме плевры, раке шейки матки и других злокачественных новообразованиях [3,10].
Пациенты с МП, несмотря на плохой прогноз, нуждаются в лечении, поскольку почти в половине случаев перикардиальный выпот может достаточно быстро привести к тампонаде сердца [3,7].
В настоящее время существует четыре основных метода лечения МП: перикардоцентез, внутриперикардиальная склеротерапия, системная химиотерапия, которая наиболее часто применяется для химиочувствительных опухолей, а также хирургическое лечение. Выбор медицинской помощи при МП зависит от нескольких факторов, таких как общее состояние пациента, гемодинамические расстройства, доступность метода лечения, распространенность, гистологические и молекулярно–генетические особенности опухоли [5,7,9]. Основным показанием для перикардоцентеза является угроза развития тампонады сердца, обусловленная большим накоплением жидкости в полости перикарда. Эта процедура имеет также важное диагностическое значение, особенно у пациентов без подтвержденного онкологического диагноза [2].
Больным с перикардиальными выпотами проводится также перикардотомия, эффективно предотвращающая рецидивы [6,10].
Данные о роли системной химиотерапии в лечении МП весьма ограниченны, однако есть основания предполагать, что цитостатическая терапия может быть эффективной при химиочувствительных опухолях, таких как РМЖ и РЯ [3,7,10].
Несмотря на определенный опыт использования склерозирующих агентов в лечении злокачественных выпотов, в настоящее время при МП данный вид лечения применяется редко [6].
Много и других агентов использовались для инициации перикардиального склероза, включая цисплатин, блеомицин, митомицин С и радиоактивное золото. Однако оценить их эффективность трудно, потому что использование этих веществ было описано, как правило, в единичных случаях [4,5,6,10].
Существует небольшое количество клинических исследований с использованием внутриперикардиального введения цитокинов, прежде всего ИЛ–2 и ЛАК, выделенных из плеврального экссудата больного. В частности, U. Toh [8] и соавт. на 4 больных со злокачественным перикардиальным выпотом продемонстрировали клиническую эффективность и хорошую переносимость данного метода. Единственным побочным эффектом была обратимая лихорадка 1–й степени. Объективный ответ, включая и другие исследования, на внутриперикардиальную иммунотерапию ОП составил 96% [11].
Эти результаты позволяют полагать, что внутриперикардиальная адаптивная иммунотерапия высокоэффективна и безопасна для лечения МП.
Цель данного исследования: оценка клинической эффективности и переносимости применения внутриперикардиальной ИЛ–2/ЛАК– и ИЛ–2–иммунотерапии при МП.
Материалы и методы
38 пациентам с различными злокачественными опухолями по поводу метастатического экссудативного перикардита была проведена внутриперикардиальная иммунотерапия с использованием аутологичных ЛАК–клеток, генерированных из лимфоцитов перикардиального экссудата больного в комбинации с рекомбинантным ИЛ–2 (23 пациента) и в монорежиме только с ИЛ–2 (15 пациентов).
У 16 больных (42,1%) – РМЖ, у 14 (36,8%) – немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), у 7 (18,5%) – рак яичников (РЯ), и у 1 (2,6%) больного МП был обусловлен прогрессированием мезателиомы плевры (МПл), подтвержденной иммуногистохимическим исследованием. Исследуемая группа пациентов включала 14 женщин и 9 мужчин в возрасте от 34 до 72 лет. Состояние больных к моменту проведения иммунотерапии было средней тяжести. До начала внутриперикардиальной иммунотерапии все пациенты получали соответствующее комбинированное или комплексное лечение, как правило, хирургическое в комбинации с химио–, гормоно–, таргетной или радиотерапией. Перед началом иммунотерапии из полости перикарда удалялось от 300–1000 мл серозного, серозно–геморрагического или геморрагического экссудата. Во всех 38 случаях до проведения иммунотерапии выполнялось цитологическое исследование перикардиального выпота.
Для проведения внутриперикардиальной иммунотерапии пораженная полость перикарда катетеризировалась по Марфану под местной анестезией 0,5% раствором новокаина эластичным катетером на срок 5 дней. Пункцию перикарда осуществляли в надчревной области слева под мечевидным отростком. Иглу вводили на глубину 1,5 см, затем ее направляли круто вверх параллельно передней грудной стенке и вводили на глубину 3 см, при этом ощущалось прохождение наружного листка перикарда, игла оказывалась в полости сердечной сорочки. Дренаж, проведенный через иглу в полости перикарда, сохраняли для повторных эвакуаций экссудата и введений лекарств. Для дренирования полости перикарда использовали набор «Плеврокан» (В. Braun, СШA), наружный конец которого с момента установки подшивался и фиксировался к коже надчревной области. Полость перикарда с первого дня лечения и далее через день максимально осушали, после чего в нее через катетер вводили биопрепараты по схеме: ИЛ–2 по 1 млн МЕ, разведенный 10 мл физиологического раствора ± ЛАК по 100–120 млн клеток, также разведенных 10 мл физиологического раствора, в 1–5–й дни лечения. ИЛ–2 и ЛАК–клетки вводили в пораженную полость перикарда поочередно медленно. На цитологическое исследование экссудат отправляли до начала иммунотерапии, в середине курса и по его окончании. На 5–7–й день внутриперикардиального лечения «Плеврокан» удаляли и накладывали герметичную асептическую повязку. Контрольное эхокардиографическое исследование перикарда проводили после окончания курса иммунотерапии, через 1 мес. и далее в динамике каждые 3 мес. в течение жизни больного.
Клетки перикардиального экссудата окрашивали гематоксилин–эозином. Визуализацию и получение фотоснимков осуществляли с помощью системы AxioVision 4 (Carl Zeiss, Германия).
Статистическая обработка материала проводилась при помощи программного пакета WINMDI 2.8.
Клиническая эффективность
внутриперикардиальной ИЛ–2/аллоген. ЛАК–иммунотерапии при опухолевых
перикардитах
По поводу МП 23 пациентам была проведена внутриперикардиальная иммунотерапия с использованием рекомбинантного ИЛ–2 и аллогенных (донорских) ЛАК–клеток.
У 9 больных (39,1%) МП был проявлением опухолевой диссеминации НМРЛ, у 9 пациентов (39,1%) – РМЖ, у 4 (17,4%) – РЯ и у 1 пациента (4,4%) – прогрессирования МПл. Данная группа пациентов включала 18 мужчин и 16 женщин в возрасте от 40 до 73 лет.
Цитологическое исследование проводилось у всех больных МП до начала внутриперикардиальной иммунотерапии, а также в конце лечения на 5–7–й дни. В перикардиальном выпоте до лечения выявлялись, как правило, значительное количество опухолевых клеток и небольшое количество зрелых лимфоцитов (1–3 в поле зрения). В конце лечения у большинства больных опухолевые клетки отсутствовали. В экссудате опухолевые клетки были обнаружены только у одного пациента с аденокарциномой легкого, не ответившего на данное лечение.
При проведении адаптивной внутриперикардиальной ИЛ–2/аллоген. ЛАК–иммунотерапии 23 больным с МП полный эффект был отмечен у 18 пациентов (78,2%), частичный эффект (наличие небольшого количества жидкости в перикарде) – у 4 пациентов (17,4%). В 1 (4,4%) случае зарегистрировано отсутствие эффекта. Суммарная эффективность внутриперикардиальной ИЛ–2/ЛАК–иммунотерапии составила 95,6%. Повторное накопление выпота в перикарде отмечено у 2 (8,6%) больных в сроки от 6 до 12 мес. после лечения (табл. 1).
Внутриперикардиальная ИЛ–2/аллоген. ЛАК–иммунотерапия в целом хорошо переносилась и практически не вызывала у больных побочных эффектов, за исключением явлений умеренной гипертермии, которая легко купировалась антипиретиками и расценивалась как проявление стимуляции противоопухолевого иммунитета.
Данный метод терапии больных с метастатическим экссудативным плевритом отличался высокой эффективностью (95,6%), нетоксичностью. Клинический эффект у всех больных подтверждался эхокардиографией и УЗИ и был обусловлен лизисом опухолевых клеток аллогенными ЛАК.
Клиническая эффективность внутриперикардиальной ИЛ–2–иммунотерапии при метастатических перикардитах
По поводу МП 15 пациентам была проведена внутриперикардиальная иммунотерапия с использованием рекомбинантного ИЛ–2.
У 7 больных (46,7%) перикардит был проявлением опухолевой диссеминации, у 5 пациенток (33,3%) – РМЖ, у 7 (46,7%) – НМРЛ и у 3 (20%) был обусловлен прогрессированием РЯ. Исследуемая группа пациентов включала 10 женщин и 5 мужчин в возрасте от 40 до 73 лет. Состояние всех больных к моменту проведения иммунотерапии было расценено как среднетяжелое. До начала внутриперикардиальной иммунотерапии все пациенты получали соответствующее комбинированное или комплексное лечение, как правило, хирургическое в комбинации с химио–, гормоно– или радиотерапией. Перед началом иммунотерапии из полости перикарда удалялось 300–1000 мл серозного, серозно–геморрагического или геморрагического экссудата.
Для проведения иммунотерапии полость перикарда также под местной анестезией дренировалась и катетеризировалась на 7–10 дней. Для этой цели использовали набор «Плеврокан» (B. Braun, США). Перед введением препарата полость перикарда максимально осушалась. ИЛ–2 вводился в пораженную полость перикарда в дозе 0,5–1 млн МЕ (0,5–1 мг) в 10 мл физиологического раствора на 1–5–е и 8–9–е сут. (суммарная доза – 5–7 млн МЕ).
Контрольные эхокардиографию или УЗИ перикарда проводили после иммунотерапии, а также через 1 мес. и далее в динамике через каждые 3 мес. Цитологическое исследование проводилось у всех 15 больных с МП до начала внутриперикардиальной ИЛ–2–иммунотерапии, но не всегда в конце лечения по причине отсутствия экссудации. В перикардиальном выпоте до лечения выявлялись, как правило, значительное количество опухолевых клеток и небольшое количество зрелых лимфоцитов (1–3 в поле зрения). В конце лечения у большинства больных опухолевые клетки отсутствовали. В экссудате опухолевые клетки были обнаружены только у 2 пациентов с НМРЛ, что и напрямую коррелировало с неэффективностью данного вида иммунотерапии.
При проведении внутриперикардиальной ИЛ–2–иммунотерапии 15 больным с МП полный эффект отмечен у 8 пациентов (53,5%), частичный эффект (наличие небольшого количества жидкости в перикарде) – у 5 пациентов (33,2%). В 2 случаях (13,3%) зарегистрировано отсутствие эффекта. Суммарная эффективность внутриперикардиальной ИЛ–2–иммунотерапии составила 86,7%. Повторное накопление выпота в перикарде отмечено у 1 (6,6%) больного НМРЛ через 3 мес. после внутриполостного лечения (табл. 2).
Внутриперикардиальная ИЛ–2–иммунотерапия также удовлетворительно переносилась и практически не вызывала у больных побочных эффектов, за исключением явлений умеренной обратимой гипертермии, которая в некоторых ситуациях легко купировалась антипиретиками. Клинические эффекты данной терапии обусловлены лизисом опухолевых клеток, активированных при внутриперикардиальном введении ИЛ–2 аутологичными ЛАК, и подтверждены эхокардиографией и УЗИ.
Таким образом, внутриперикардиальную иммунотерапию при МП следует начинать с применения высокоэффективного и доступного для практического применения метода – введения ИЛ–2 в монорежиме, а при его неэффективности необходимо дополнять лечение введением в полость аллогенных ЛАК–клеток.
Внутриперикардиальная адаптивная иммунотерапия при МП с учетом ее высокой эффективности и хорошей переносимости может рассматриваться как один из этапов комплексного лечения больных с диссеминированными злокачественными новообразованиями.

Таблица 1. Клиническая эффективность внутриперикардиальной ИЛ–2/аллоген. ЛАК–иммунотерапии метастатических перикардитов

Таблица 2. Клиническая эффективность внутриперикардиальной ИЛ–2–иммунотерапии метастатических перикардитов

Литература
1. Buzaid A.C., Garewal H.S., Greenberg B.R. Managing malignant pericardial effusion //West J. Med. 1989. Vol. 150 (2). P. 174–179.
2. Cornily J.C., Pennec P.Y., Castellant P. et al. Cardiac tamponade in medical patients: a 10–year follow–up surveyCardiology // 2008. Vol. 111 (3). Р. 197–201.
3. Kainuma S., Masai T., Yamauchi T., Takeda K., Ito H., Sawa Y. Primary malignant pericardial mesothelioma presenting as pericardial constriction / /Ann Thorac Cardiovasc Surg. 2008. Dec. Vol. 14 (6). Р. 396–398.
4. Kaira K., Mor M. Intrapericardial Instillation of Mitomycin C in Recurrent Cardiac Tamponade due to Malignant Pericardial Effusion // Clinical Oncology. 2006. Vol. 18. Issue 6. P. 506.
5. Keane D., Jackson G. Managing recurrent malignant pericardial effusions // BMJ. Sep. 1992. Vol. 305. Р. 729–730.
6. Lestuzzi C., Lafaras C., Bearz A. Malignant pericardial effusion: sclerotherapy or local chemotherapy? // British Journal of Cancer. 2009. 101. Р. 734–735.
7. Maisch B., Karatolios K. New possibilities of diagnostics and therapy of pericarditis.// Internist (Berl). 2008. Vol. 49 (1). Р. 17–26.
8. Toh U., Fujii T., Seki N., Niiya F., Shirouzu K., Yamana H. Characterization of IL–2–activated TILs and their use in intrapericardial immunotherapy in malignant pericardial effusion // 2006. Vol. 55 (10). Р. 1219–1227.
9. Vaitkus P.T., Herrmann H.C., LeWinter M.M. Treatment of malignant pericardial effusion // JAMA. 1994. Vol. 6. 2721). Р. 59–64.
10. Verleye L., Thomakos N., Edmondson R.J. Recurrent cervical cancer presenting as malignant pericarditis: case report and review of the literature.// Еur J Gynaecol Oncol. 2009. Vol. 30 (2). Р. 193–195.
11. Ueno Y., Kohgo Y., Sasagawa Y., Kanisawa Y., Nojiri S., Mahara K., Niitsu Y., Maekawa S., Oguma K., Urushizaki I. A case of pericarditis carcinomatosa showing good response following local transfer of lymphokine–activated killer (LAK) cells // Gan To Kagaku Ryoho. 1987 Aug. Vol. 14 (8). Р. 2579–2582.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak