ЭНДОКРИННАЯ ТЕРАПИЯ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ У ЖЕНЩИН

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №10 от 20.05.1998 стр. 5
Рубрика: Онкология

Для цитирования: Макаренко Н.П. ЭНДОКРИННАЯ ТЕРАПИЯ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ У ЖЕНЩИН // РМЖ. 1998. №10. С. 5

В статье в историческом плане освещены вопросы эндокринного лечения рака молочной железы (МЖ) у женщин. Особое место уделено системному применению современных препаратов, которые заняли достойное место в лечении рака МЖ, особенно генерализованных форм.

Endocrine therapy for female breast cancer (BC) is outlined from the historical point of view. Particular emphasis is laid on the use of current drugs which have been the best in treating BC, its generalized forms in particular.

Н.П. Макаренко– канд. мед. наук, доцент кафедры РМА ПО, Москва

N.P.Makarenko, Candidate of Medical Sciences, Associate Professor, Department of Oncology, Russian Medical Academy of Postgraduate Training, Moscow

В Российской Федерации рак молочной железы (МЖ) занимает первое место среди злокачественных новообразований у женщин. На конец 1996 г. находилось под наблюдением 302 170 женщин, больных раком МЖ. Несовершенство диагностики, недостаточная онкологическая настороженность врачей общей лечебной сети и низкая пропаганда знаний среди населения обусловливают тот факт, что около 40% женщин, больных раком МЖ, начинают лечение в III и IV стадиях заболевания, которые считаются первично-неоперабельными. Генерализация опухолевого процесса может наступить в любые сроки после окончания лечения первичной опухоли, что увеличивает число больных с распространенными формами заболевания.
   Несмотря на некоторые успехи в ранней диагностике в связи со все более широким применением мамографии и ультразвуковой томографии, число больных с запущенными формами заболевания увеличивается как в России, так и в странах СНГ.
   Лечение далеко зашедшего рака МЖ остается одной из наиболее сложных проблем клинической онкологии. При III и IV стадиях заболевания у больных не может быть применено только хирургическое лечение в чистом виде. Эти стадии заболевания требуют применения комплексного лечения, включающего в себя лучевое воздействие, химиотерапию и гормональное лечение. Согласно современным представлениям пролиферативные процессы в нормальной и опухолевой ткани молочной железы зависят от сочетанного влияния эстрогенов и гормонов передней доли гипофиза.
   Большинство существующих методов гормонотерапии рака МЖ направлено на подавление выработки эстрогенов, которым придается одно из решающих значений в возникновении, росте и метастазировании рака МЖ.
   В 1896 г., т.е. более 100 лет назад, хирург из Глазго Jeoral Beatsou опубликовал данные успешного лечения 3 женщин, больных распространенным раком МЖ, которым была произведена двусторонняя овариэктомия; это была первая попытка гормонального лечения рака молочной железы, хотя термин "гормон" был введен только в 1905 г. Хирургическую кастрацию довольно часто выполняли в начале века, особенно при распространенном раке МЖ. Положительные результаты после этой операции отмечали у 30% больных.
   1922 г. был ознаменован внедрением лучевой кастрации, которая, как показала жизнь, в те времена уступала хирургической в связи с несовершенством технического обеспечения и методик лучевой терапии.
   Доказано, что надпочечники (наряду с яичниками) являются источником стероидных гормонов, в том числе эстрогенов, продолжая продуцировать их и с наступлением менопаузы. C. Hygginsom и соавт. в 1940 г. впервые рекомендовали выполнение билатеральной адреналэктомии после овариэктомии. Позже, в начале 50-х годов, R. Juft и соавт. предложили при распространенном раке МЖ гипофизэктомию.
   Хирургическая эндокринная терапия довольно активно использовалась в 50-х годах, однако применение таких методов, как адреналэктомия и гипофизэктомия требует высокой специализации и оснащенности хирургов, а в дальнейшем – длительной заместительной терапии, что неизбежно ограничивает возможность широкого внедрения их в практику. В нашей стране оба эти метода были малопопулярны. В настоящее время хирургические адренал- и гипофизэктомии представляют только исторический интерес.
   Развитие гормонотерапии шло по пути использования андрогенов – в частности, тестостерона (P. Ubrich, 1939 ) и синтетических эстрогенов (A. Haddou, 1944), а с 1951 г. прочное место в лечении рака МЖ заняли прогестины.
   История развития гормональной терапии отражает внедрение более простых и менее агрессивных методов. Так ингибиторы ароматазы заменили адреналэктомию, агонисты релизинг-гормона гипофиза – овариоэктомию, антиэстрогены заменили эстрогены у больных в менопаузе, прогестины – отчасти андрогены.
   В 1962 г. впервые удалось предположить существование рецепторов эстрогенов в опухолях, а позже использовать определение уровня этих рецепторов для прогнозирования гормоночувствительности. Выявление рецепторов стероидных гормонов (эстрогенов, прогестерона) на поверхностной мембране клеток рака МЖ открыло большие перспективы.
   В настоящее время они являются важнейшим показателем для определения гормоночувствительности опухоли.
   Дальнейшие успехи в гормонотерапии распространенного рака МЖ связаны с применением эндокринных препаратов системного действия, таких как антиэстрогены, прогестины, ингибиторы ароматазы, а также агониста рилизинг-гормона лютеинициирующего гормона, синтетическим аналогом природного гонадотропин-рилизинг гормона (гозерелин). Применение гозерелина – это новые современные возможности выключения эстрогенной функции яичников у женщин в репродуктивном периоде и в пременопаузе. При постоянном применении гозерелин ингибирует выделение гипофизом лютеинизирующего гормона, что ведет к снижению концентрации эстрадиола в сыворотке крови у женщин. Концентрация эстрадиола в сыворотке крови снижается к 21-му дню после инъекции первой дозы гозерелина (1 депо содержит 3,6 мл препарата) и при постоянном лечении (1 инъекция 1 раз в 28 дней) остается сниженной до уровня постменопаузы. Гозерелин – первый препарат, для которого была приготовлена подобная депо-форма. Результаты клинических испытаний показали, что частота объективного эффекта при лечении золадексом сходна с таковой при хирургической овариоэктомии.
   Необходимо подчеркнуть, что в России определение рецепторов стероидных гормонов в опухоли, как правило, не производят не только в онкологических диспансерах, но и в ряде крупных онкологических институтов. Это означает, что приблизительно 25 – 30% женщин напрасно подвергаются хирургической и лучевой кастрации. Достоинством препарата гозерелин является то, что лечение может быть немедленно прекращено в любой момент при отсутствии или окончании эффекта. Лечебный эффект гозерелина зависит от рецепторного статуса: при положительных рецепторах эстрогенов и рецепторах прогестерона (РЭ+РП+) он наибольший и составляет 74%, РЭ+РП- – 34%, РЭ-РП+ – 33%, РЭ-РП- – 10%. Отсутствие рецепторов эстрогенов и прогестерона коррелирует с наименьшей результативностью.
   Эффект отмечен при различной локализации метастазов, хотя околорегионарные метастазы, а также метастазы в кости лучше реагируют на лечение (62,6 и 46,7% полной и частичной ремиссии). У больных с висцеральными и множественными метастазами эффект составляет 45 и 35% соответственно.
   Антиэстрогены (тамоксифен, торемифен) заменили применение эстрогенов у больных раком МЖ в постменопаузе.
   Тамоксифен представляет собой антиэстроген, применение которого значительно изменило ход заболевания рака МЖ, в особенности у неменструирующих больных с положительными рецепторами эстрогенов. Большинство клиницистов рассматривают тамоксифен как "золотой стандарт" эндокринного препарата для лечения раком МЖ, поэтому синтез и выявление противоопухолевой активности тамоксифена , вне всяких сомнений, является одним из важнейших достижений онкологии ХХ столетия.
   Было показано, что тамоксифен эффективен при всех стадиях рака МЖ. У больных, страдающих раком МЖ с развившейся устойчивостью к тамоксифену после начального положительного ответа, часто наблюдают положительную реакцию на применение эндокринных препаратов второй линии – ингибиторов ароматазы, которые заменили адреналэктомию. У женщин в постменопаузальном периоде основным механизмом продукции эстрогенов является превращение с помощью фермента ароматазы адренального стероида андростендиона в эстрон, а затем в эстрадиол. Кроме того, имеются данные, что у женщин в глубокой менопаузе андростендион может вырабатываться не только надпочечниками, но и яичниками. При этом также происходит превращение андрогена андростендиона в эстрогены под действием фермента ароматазы.
   В начале 70-х годов был открыт ингибитор ароматазы аминоглютетимид (АГ), ранее уже использовавшийся, но не в онкологической практике,а как противосудорожное, противоэпилептическое средство под названием "хлоралгидрат". В 1960 г. хлоралгидрат (аминоглютетимид) был изъят как противосудорожное средство по причине развития в ряде случаев кортико-адреналовой недостаточности. Исходя из убеждения, что аминоглютетимид способен вызвать так называемую медикаментозную адреналэктомию, это средство с 1967 г. стали использовать в терапии распространенного рака МЖ.
   У менструирующих женщин не наблюдали достоверного снижения уровня эстрогенов в результате использования АГ, а терапевтический эффект у больных в менопаузе, по всей вероятности, объяснялся снижением уровня эстрогенов в плазме крови в результате ингибирования ароматазы.
   Таким образом, в ряде исследований было отмечено, что АГ так же эффективен, как прогестины и антиэстрогены. Однако АГ не действует избирательно только на ароматазу, он подавляет целый ряд ферментов, участвующих в адреналовом стероидогенезе. Поэтому АГ следует комбинировать с кортикоидами для предупреждения возможной кортикальной недостаточности и ее последствий.
   Зная, что угнетение ароматазы является эффективным лечением рака МЖ на поздних стадиях у женщин в постменопаузальном периоде, с середины 80-х и до начала 90-х годов исследователи проводили поиски новых ингибиторов ароматазы, которые обладали бы лучшей переносимостью и более удобным режимом дозирования. Это привело к созданию мощного высокоселективного нестероидного перорального ингибитора ароматазы анастрозола.
   Анастрозол не влияет на продукцию стероидных гормонов надпочечниками и не требует применения кортикоидов для заместительной терапии. При этом клиническое улучшение достигается более чем у трети пациентов. Объективный ответ на лечение анастрозолом в суточной дозе 1 мг составил 35,4%, при этом ответ на лечение прогестином мегестрол ацетатом в суточной дозе 160 мг был равен 34,0%.
   Уровень супрессии эстрогенов остается постоянным при продолжении приема препарата (как при суточной дозе 1 мг, так и при применении в суточной дозе 10 мг), средняя концентрация эстрадиола в сыворотке уменьшается более чем на 80%, так что увеличение дозы анастрозола не влечет за собой более глубокой супрессии эстрогенов и дозировка в 10 мг не дает каких-либо дополнительных преимуществ по сравнению с дозой в 1 мг.
   Широкий спектр эндокринологических воздействий у больных раком МЖ могут вызвать прогестины (медроксипрогестерон ацетат и др.) в основном за счет снижения уровня эндогенных эстрогенов. Наряду с этим наблюдают андрогеноподобное и глюкокортикоидоподобное действие. Эффективность различных прогестинов (медроксипрогестерон ацетат, мегестрон ацетат и др.) при лечении метастатического рака МЖ колеблется от 28 до 34%.
   Таким образом, можно констатировать, что у больных раком МЖ правильно выбранный вид эндокринной терапии является надежным лечебным воздействием, приводящим нередко к стойкому лечебному эффекту на многие месяцы, а иногда и годы.   

Литература:

   1. Моисеенко Р.М. и др. Современное лекарственное лечение местно-распространенного и метастатического рака молочной железы. – Санкт-Петербург: Грифон, 1997.
   
2. Летягин В.П. и др. Рак молочной железы. – Москва, 1996.
   


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak