string(4) "9725"

Фундаментальные исследования в течение последних десятилетий позволили создать новые классы препаратов, блокирующих патогенетические механизмы неконтролируемого опухолевого роста.

К одним из таких препаратов относится Гикамтин (Hicamtin). Он является торговым названием топотекана (Topotecan) и представляет собой полусинтетическое производное камптотецина. Препарат является продуктом, полученным из дерева Camtotheca acuminata (Nyssaceae) китайского происхождения.

Противоопухолевое действие препарата заключается в угнетении топоизомеразы I, которая непосредственно участвует в репликации ДНК. Гикамтин связывается с комплексом топоизомераза I–ДНК и предотвращает повторное сшивание нитей ДНК. Цитотоксическое действие топотекана обусловлено повреждением удвоенной нити ДНК, образующейся в процессе ее синтеза. Ферменты, участвующие в репликации, взаимодействуют с тропным комплексом, сформированным топотеканом, топоизомеразой I и ДНК.

Гикамтин проявляет свою противоопухолевую активность на большом числе экспериментальных опухолей и опухолей человека. Препарат используется при лечении больных раком яичников, мелкоклеточном и немелкоклеточном раке легкого, миелодиспластическом синдроме и других опухолевых заболеваниях.

Существует ряд противопоказаний к применению Гикамтина. К ним относятся гиперчувствительность организма пациента к препарату, миелодепрессия с числом нейтрофилов менее 1,5х10⁹ /л и тромбоцитов 100х10⁹ /л, выраженные нарушения функции почек с клиренсом креатинина менее 20 мл/мин., беременность, лактация. Поскольку безопасность и эффективность применения Гикамтина у детей не определены, то использование препарата в педиатрической практике противопоказано.

Угнетение белого кроветворения встречается при использовании всех схем лечения с применением Гикамтина. Дозолимитирующая токсичность с IV степенью нейтропении отмечалась при дозе 2,7 мг/м². Максимальная толерантная доза составляет 2,3 мг/м² в сутки, при которой отмечена II–III степени нейтропении. Выраженность негематологической токсичности умеренная. К легкой негематологической токсичности относятся тошнота, рвота, алопеция, сыпь, понос, повышенная утомляемость.

В случае возникновения нейтропении во время очередного курса доза препарата для последующего курса должна быть снижена до 0,25 мг/м². В период лечения необходим мониторинг количества форменных элементов крови. У больных с клиренсом креатинина 20–39 мл/мин дозу следует уменьшить до до 0,75 мг/м². Раствор Гикамтина, приготовленный для использования, может храниться в течение суток при температуре 20–25°С.

Выраженная активность Гикамтина отмечена in vivo на широком спектре моделей опухолей животных. При исследованиях на иммунодефицитных мышах регрессия опухоли была выражена при постоянном введении Гикамтина, а у животных с привитым раком яичников человека была отмечена 75% регрессия опухоли (Rothenberg M.L., 1997). При карциноме Льюиса и меланоме В–16 был также отмечен выраженный эффект при применении Гикамтина внутрь и парэнтерально с увеличением медианы выживаемости на 56% и 49%, соответственно (Jonsson E. et al., 1997).

Клинические испытания Гикамтина были проведены в 1989 г. фирмой Smith Kline Beecham в сотрудничестве с Национальным институтом рака США. В 1996 г. он был применен в качестве II линии химиотерапии у пациенток с прогрессирующим раком яичников, а в 1998 г. при лечении мелкоклеточного рака легкого после неэффективного применения химиотерапии I линии.

Разрешение Комитета по лекарственным препаратам США (Food and Drug Administration) было основано на результатах 4 клинических исследований – 1 сравнительного и 3 несравнительных. Опухоли у более чем 70% больных были устойчивыми к действию производных платины, у остальных были не устойчивыми.

При проведении I фазы клинических испытаний удалось добиться полной ремиссии при немелкоклеточном раке легкого и нейробластоме. Частичный и минимальный эффекты были отмечены при лечении больных раком яичников, рабдомиосаркомы, мелкоклеточным и немелкоклеточным раком легкого, при раке молочной железы.

При проведении фармакокинетических и фармакодинамических исследований Гикамтина в I фазе клинических испытаний установлено, что при 24–часовой инфузии нелинейный фармакокинетический профиль достигает при дозе 1,5 мг/м² в сутки с достижением максимума концентрации препарата в плазме крови обратно пропорционально увеличению дозы.

При введении Гикамтина в течение 30 минут ежедневно 5 дней подряд в дозах от 0,5 до 1,5 мг/м² в сутки был достигнут более предсказуемый фармакокинетический профиль.

Пик концентрации Гикамтина отмечается в течение 1 часа после приема препарата внутрь (Herben V.M. et al., 1996, Geris CJ. et al., 1998).

Во II фазе клинических испытаний высокая лечебная эффективность установлена при раке яичников и немелкоклеточном раке легкого.

В III фазу исследования было проведено сравнение активности Гикамтина и противоопухолевых препаратов растительного происхождения, в результате которого показано преимущество Гикамтина в увеличении средней продолжительности ремиссии и средней продолжительности жизни при лечении больных рефрактерным и рецидивирующим раком яичников. Частота положительного эффекта у больных с опухолью, резистентной к препаратам платины, была меньшей, чем у больных, опухоль которых была более чувствительной к применению платины. Средняя продолжительность ремиссии при использовании Гикамтина была 32 месяца. Средняя продолжительность жизни больных при использовании Гикамтина равнялась 61 месяцу.

Особое значение имеет использование Гикамтина в качестве II линии химиотерапии при лечении больных с рядом злокачественных опухолей. Это особенно относится к больным раком яичников и мелкоклеточным раком легкого, а также немелкоклеточным раком легкого, молочной железы, толстой кишки и поджелудочной железы.

Существует немало проблем в выборе оптимальных схем лекарственного лечения больных при рецидиве рака яичников. Проведение II линии терапии представляет сложную клиническую задачу. Поэтому противоопухолевые препараты, эффективные при проведении терапии II линии привлекают особое внимание клиницистов.

Результаты многоцентрового исследования GOG свидетельствуют, что Гикамтин в монорежиме может быть альтернативой производным платины при лечении больных с рецидивами опухолевого процесса спустя 6 и более месяцев после индукционной терапии при наличии опухоли, чувствительной к препаратам I линии.

Проведено сравнительное изучение эффективности лечения Гикамтином при использовании его внутрь и внутривенно. При внутривенном введении препарата эффективность его составила 20%, а при приеме внутрь – 13% (разница статистически не достоверна). Побочный эффект был выражен меньше при приеме препарата внутрь, однако выживаемость больных оказалась несколько выше, при его внутривенном введении (M. Gore et al., 2002).

Большое число испытаний Гикамтина в качестве I линии химиотерапии проведено у взрослых больных и детей с солидными опухолями. При этом были изучены различные схемы введения препарата (Sorensen M. et al., 1995, Wall JG. et al., 1992., Verweij J. et al., 1993):

1. Внутривенно однократно 1 раз в 21 день.

2. Внутривенно ежедневно 5 дней подряд через 21 и 28 дней.

3. 24–часовая инфузия 1 раз в неделю через 21 день.

4. 72–часовая инфузия 1 раз в неделю через 14 дней.

5. 120–часовая инфузия 1 раз в 21 день.

6. 21–дневная длительная инфузия 1 раз в 28 дней.

7. 24–часовая внутрибрюшинная инфузия 1 раз в 28 дней.

В предклинических испытаниях не удалось точно установить наиболее эффективную дозу Гикамтина. Показано лишь, что эффективность находится в связи с частотой введения препарата и длительности его применения. Наилучший эффект оказался при 30–минутной инфузии ежедневно в течение 5 дней. В настоящее время эта методика введения стала стандартной.

При комбинированном лечении с одновременным использованием Гикамтина, обладающего нейтропеническим действием, и цисплатина, обладающего нефро– и нейротоксичностью, побочные влияния были более выражены. Поэтому представляется целесообразным с осторожностью подходить к одновременному использованию Гикамтина и цисплатина в первую очередь из–за выраженной миелосупрессии.

Полученные результаты имеют важное клиническое значения поскольку открывают перспективы применения Гикамтина в качестве одного из компонентов 1–й линии химиотерапии с возможной комбинацией с производными платины и таксанами.

Заслуживает особого внимания факт, что использование Гикамтина приводит к увеличению чувствительность опухоли к воздействию лучевой терапии. В свою очередь лучевая терапия усиливает благоприятный эффект от применения Гикамтина. Однако проведенные исследования по одновременному применению Гикамтина и облучению показали более выраженное угнетение кроветворной системы со снижением содержания лейкоцитов и тромбоцитов. Одновременно чаще возникали явления эзофагита, снижение аппетита, появлялись тошнота и рвота. При этом выраженность побочных явлений была большей, чем при использовании в отдельности облучения и применения химиопрепаратов.

Гикамтин был использован в качестве единственного противоопухолевого лекарства впервые в США в 1996 г. Он был применен при лечении больных раком яичников при прогрессировании заболевания после проведенной ранее химиотерапии другими препаратами. Исследование было рандомизированным. Пациентки были разделены на 2 группы. В 1 группу было включено 112 больных, получавших Гикамтин по схеме 1,5 мг/м² в течение 5 дней с повторным курсом через 3 недели, вторую группу составили пациентки, получавшие Гикамтин в дозе 175 мг/м² в виде инфузий в течение 3 часов каждые 3 недели. При этом не выявлено существенной разницы в частоте полного и частичного эффекта и медианы возникновения рецидива.

Частота ответа на введение препарата зависела от эффективности применения цисплатина при предыдущих курсах лечения.

У пациенток с опухолью, чувствительной к воздействию платины, частота эффекта составляет 20%, стабилизация опухолевого процесса достигнута у 50%, средняя продолжительность жизни 12 месяцев.

Эффективность лечения рецидива рака яичников с использованием Гикамтина оценивалась многими авторами. Полученные результаты отражены в таблице 1.

 

Весьма эффективным оказалось совместное применение Гикамтина с алкилирующими агентами, используемыми в высоких дозах, при лечении больных с прогрессирующим раком яичников. При последовательном использовании циклофосфамида (3 г/м²) и мелфалана (140 мг/м²) максимальная переносимая доза Гикамтина была 2,5 мг/м² в течение 5 дней. При использовании этой схемы у 18 больных частота положительного эффекта была 83%, полная ремиссия достигнута в 68% (M. Donato et al., 1998).

Заслуживают внимания исследования по изучения эффективности лечения больных злокачественными опухолями яичников путем внутрибрюшного введения Гикамтина. Препарат вводили в брюшную полость в течение суток в 5% растворе декстрозы, в виде водного раствора с рН 3,5 с повторным введением через 4 недели (S. Plaxe et al., 1993). В исследовании участвовали 10 пациенток с опухолями, устойчивыми к воздействию производных платины. Гикамтин вводился в дозе 3 мг/м². Токсичность IV степени была обнаружена у 2, анемия – у 4, тромбоцитопения – у 3. У всех пяти пациенток с наличием асцита произошло его исчезновение.

Имеется многоцентровой опыт отечественных онкологов в лечении больных с рецидивом рака яичников (И.В. Поддубная с соавт.). Лечение проведено 11 больным. Терапия проводилась по стандартной методике: Гикамтин применялся в дозе 1,5 мг/м² в виде ежедневных 30 минутных инфузий в течение 5 дней каждый 21 день. 11 больным проведено 37 курсов. Оценка эффективности проведена у 9 больных, среднее число индукционных курсов – 3. Токсичность препарата оценена у всех 11 больных. В момент начала терапии у всех больных был распространенный рак яичников со следующими клиническими проявлениями: метастазы в печени у 3, наличие опухолевых очагов больше 10 см у 2, множественные опухолевые очаги в различных отделах брюшной полости у 5, в параметральной клетчатке у 3, гидроторакс – у 2 больных.

По данным И.В. Поддубной с соавт., отмечена удовлетворительная переносимость препарата. Поэтому снижения дозы, увеличения интервалов между циклами не было. Ни у одной больной не было показаний к прекращению приема препарата.

При исследовании эффективности использования Гикамтина она отмечена отчетливо у 3 из 9 пациентов (30%). При этом у 1 достигнута полная ремиссия, у 2 – частичная, у 3 больных опухолевый процесс стабилизировался, у 3 лечение оказалось неэффективным. Следует, однако, иметь ввиду, что трем последним больным было проведено лишь 3 лечебных курса. Известно, что оптимальный клинический эффект отмечается только после 4 курсов терапии Гикамтином. Препарат дал хороший эффект при метастазах в печень, наличии больших опухолевых масс в сочетании с плевритом или асцитом. Одновременно наряду с уменьшением опухоли произошло уменьшение болей, улучшилось общее состояние пациенток.

Гематологическая токсичность проявлялась в непродолжительной анемии I–II степеней в 5 (13%) из 37 курсов. Лейкопения имела место в 21,6% циклов, была в невыраженной степени. Длительность лейкопении не зависела от степени выраженности, продолжалась в течение 2–5 дней. Колониестимулирующие факторы не пришлось использовать ни у одной больной. Рвота отмечена в 6 из 37 курсов, она была непродолжительной – не более 5 дней. Использования противорвотных препаратов не требовалось. У одной пациентки отмечен кожный зуд при проведении всех трех циклов лечения.

На основании этого кооперированного исследования можно прийти к заключению, что Гикамтин обладает выраженным противоопухолевым действием при раке яичников в качестве терапии II линии. Его переносимость вполне удовлетворительна.

Предпринимались попытки лечения больных раком шейки матки с использованием Гикамтина. По K. Noda и соавт. (1996) 29 больных раком шейки матки получали Гикамтин в дозе 1,2 мг/м² в виде получасовых внутривенных инфузий в течение 5 дней. 22 из них предварительно лечились по другим схемам химиотерапии. Частичный эффект достигнут у 18% больных. Побочное действие препарата выражалось в лейкопении 4 степени у 35%, тромбоцитопения 4 степени – у 25%, анемия 3 степени – у 80% больных. Гематологическая токсичность оказалась обратимой у всех больных. Побочное действие не гематологического характера было выражено слабо, за исключением анорексии 3 степени у 5% больных.

Гикамтин был использован для лечения больных злокачественным опухолями тела матки. Его эффективность при лечении 36 больных лейомиосаркомой тела матки равнялась 9%, стабилизация опухолевого процесса отмечена в 42% (D.S. Miller et al, 1998).

Гикамтин может быть с успехом применен при лечении больных раком легкого. По данном J. Schiller et al (2001) частичная ремиссия мелкоклеточного рака легкого достигнута у 40% больных из 48, а стабилизация отмечена у 37% больных. Медиана их выживаемости составила 10 месяцев, при однолетней выживаемости 39% больных.

В заключение необходимо указать, что Гикамтин представляет собой эффективный и удобный для использования в клинической практике препарат, подходящий для включения в комбинированные схемы, поскольку его гематологическая токсичность не обладает способностью к кумуляции. Другие же виды побочного действия (нефро – и нейротоксичность) ему не присущи.

Гикамтин характеризуется механизмом действия отличным от действия других компонентов комбинированного лечения, он не вызывает перекрестную резистентность.

Есть все основания рекомендовать Гикамтин для широкого использования в нашей стране.

 

Литература:

1. Поддубная И.В. и соавт. Совр. Онкол 2001, том 3, №1, стр. 36–38.

2. Armstrong D. et al. Proc. Ann. Meet. ASCO 1995, 14, A769.

3. Donato M et al. Proc. Ann. Meet. ASCO 1998, 34, 291.

4. Eisenhauer et al. Proc. Ann. Meet. ASCO 1997, 16, 1249.

5. Geris C.J. et al. Eur. J. Cancer 1998, 34, p. 1030–1035.

6. Gordon A et al. Proc. Ann. Meet. ASCO 1996, 15, 282.

7. Gore M et al. J Clin Oncol 2001, 19(7), p. 1893–1900.

8. Gore M et al. Eur. J. Cancer 2002, 38, p. 57–63.

9. Greemers et al. J Clin Oncol 1996, 14, p.30–56.

10. McGuire W.P. et al. J Clin Oncol 2000, 18 (5), p. 1062–1067.

11. Herben V.M. et al. Clin Pharmokinet. 1996, 31, p. 85–102.

12. Jonson E. Et al. Brit J Cancer 1997, 76, p. 211–219.

13. Kudelka A.F. et al. . J Clin Oncol 1996, 14, B558.

14. Miller D.S. et al. Proc. Ann. Meet. ASCO 1998, 34, 1421.

15. Noda et al. Proc. Ann. Meet. ASCO 1996, 15, A754.

16. Plaxe S. Et al. Proc. Ann. Meet. ASCO 1993, 12, A360.

17. Rothenberg M.J. Ann Oncol 1997, 8, p. 837–855.

18. Schiller J.M. Oncology 2001, 61 Suppl., p.1155–1160.

19. Smith R. et al. New Drugs 1996, 14, p.408.

20. Sorensen M. et al. Brit J Cancer 1995, 72, p. 399–404.

21. Swisher A. Et al. Proc. Ann. Meet. ASCO 1997, 16, A1319.

22. Verweij J. et al. Ann Oncol 1993, 4, p.673–678.

23. Wall J.G. et al. Anticancer Drugs 1992, 3, p. 337–345.