Гистологические, иммуногистохимические, клинические особенности карциномы Меркеля и их корреляция со статусом полиомавируса клеток Меркеля

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №2 от 29.11.2013 стр. 78
Рубрика: Онкология

Для цитирования: Джегер T., Ринг Дж., Андрес C. Гистологические, иммуногистохимические, клинические особенности карциномы Меркеля и их корреляция со статусом полиомавируса клеток Меркеля // РМЖ. 2013. №2. С. 78

Реферат. Карцинома Меркеля – редкая, но высокозлокачественная опухоль кожи с высокой частотой метастазирования и плохим прогнозом. Встречаемость карциномы Меркеля постоянно растет и в настоящее время составляет 0,6/100 тыс. человек в год. Дифференциальный диагноз необходимо проводить с базально-клеточной карциномой, меланомой, лимфомой и атипичной фиброксантомой. В данной статье представлены клинические, гистопатологические и иммуногистохимические признаки карциномы Меркеля. Кроме того, обсуждается роль полиомавируса клеток Меркеля.

Ключевые слова: Карцинома Меркеля, клетки Меркеля, полиомавирус.
Введение
Карцинома Меркеля (КМ) – одна из наиболее злокачественных опухолей кожи, которая преимущественно развивается на подверженных солнцу участках кожи у пожилых лиц белой расы, в большей степени у мужчин со средним возрастом постановки диагноза 70 лет [1]. Частота встречаемости повышается при иммуносупрессии [2, 3], и в настоящее время составляет 0,6 на 100 тыс. населения в год [4]. КМ по своему биологическому поведению является крайне агрессивной опухолью с высокой частотой метастазирования и плохой выживаемостью [1]. Вопрос, происходит ли КМ из клеток Меркеля, все еще является предметом дискуссий. Недавно появились сведения, что клетки Меркеля имеют эпителиальное происхождение [5]. Кроме того, поскольку были найдены саркоматозные элементы, высказано предположение, что КМ происходит из тотипотентной стволовой клетки [6], но для подтверждения этого необходимы дальнейшие исследования.
Клинические особенности
КМ развивается быстро и бессимптомно в течение нескольких месяцев [7]. В большинстве случаев КМ располагается на подверженных солнцу участках кожи. Около 50% КМ возникают в области головы и шеи, 40% – на конечностях и другие 10% – на туловище и половых органах [8]. КМ редко развивается на защищенных от солнца участках кожи, таких как слизистая оболочка полости рта и половых органов, где она в особенной степени характеризуется плохим прогнозом [9, 10].
КМ обычно проявляется в виде одиночного, плотного узелка от телесного до красного цвета с блестящей поверхностью, иногда телеангиоэктазиями [11, 12]. Дифференциальный диагноз обычно проводится с базально-клеточным раком кожи, кистой, беспигментной меланомой, лимфомой и атипичной фиброксантомой [13].
Для КМ характерны 5 наиболее распространенных клинических признаков, на основании которых создана аббревиатура AEIOU [14]:
Asymptomatic/lack of tenderness – отсутствие симптомов/болезненности.
Expanding rapidly – быстрый рост (≤3 мес.).
Immunosuppression – состояние иммуносупрессии.
Older than age 50 – возраст старше 50 лет.
UV-exposed site – локализация на участке с воздействием UV.
Гистопатология
КМ обычно представлена в виде опухолевого узла в дерме, который часто распространяется в подкожную жировую клетчатку. Опухолевые клетки маленькие голубые с базофильным ядром и минимальной цитоплазмой. Наблюдаются частые митозы и высокий апоптотический индекс [15].
Различают три гистологических подтипа (рис. 1) [4]:
а) промежуточный тип;
б) мелкоклеточный тип;
в) трабекулярный тип.
В соответствии с последними данными обсуждается вопрос, имеет ли трабекулярный тип лучшую дифференцировку и лучший прогноз, в отличие от мелкоклеточного типа, который сравнительно недифференцированный и имеет плохой прогноз. Но в связи с тем, что подробные данные отсутствуют, а также встречаются смешанные и переходные формы, ясности между взаимосвязью гистологического типа и прогноза болезни нет.
Размер опухоли ≤2 см, женский пол, локализация первичной опухоли на верхних конечностях, патологически доказанное отсутствие изменений в лимфатических узлах имеют большее значение для определения прогноза и включены в новую систему стадирования для КМ [6, 19].
Andrea и соавт. произвели ретроспективную оценку гистологических характеристик опухоли с точки зрения влияния на прогноз: толщина опухоли, вовлечение анатомического отдела на микроскопическом уровне (дерма и/или гиподерма и /или глубже), тип роста опухоли (узловой ограниченный vs инфильтративный), лимфоваскулярная инвазия (LVI), лимфоциты, инфильтрирующие опухоль (TILs), некроз опухоли, изъязвление и солнечный эластоз. При проведении многофакторного анализа присутствие узлового типа роста, толщина и небольшая глубина опухоли и отсутствие LVI были статистически значимо связаны с увеличением выживаемости [20].
Морфометрические анализы выявили, что полиомавирус-негативные КМ показали различные гистологические признаки с более неправильной формы ядром и более обильной цитоплазмой, чем полиомавирус-позитивные КМ, которые характеризуются ядром округлой формы и скудной цитоплазмой [21].
Иммуногистохимическое исследование
«Маленькие круглые синие клетки» – гистологический признак КМ, которую следует отличать от некоторых других опухолей, таких как мелкоклеточный рак легкого (МРЛ), злокачественная лимфома и мелкоклеточная меланома. Поэтому необходимо выполнение иммуногистохимического исследования. КМ имеет позитивное окрашивание на эпителиальные и нейроэндокринные маркеры, но отрицательное окрашивание на маркеры лимфомы и меланомы [15]. В таблице 1 приведены характерные иммуногистохимические маркеры для этих опухолей.
Положительное окрашивание на ЦК 20 и НСЕ является довольно специфичным для КМ. Окрашивание антицитокератином 20 (ЦК 20), согласно данным, полученным ранее, демонстрирует признаки у 97% всех включенных КМ [7]. Эта высокочувствительная особенность окрашивания является очень важной для выполнения рутинных гистопатологических исследований, чтобы отличить КМ от других мелкокруглоклеточных опухолей [22, 23].
Тиреоидный фактор транскрипции-1 (TTF1) обычно экспрессирован при МРЛ, но, как правило, отсутствует при КМ [7]. Экспрессии общего лейкоцитарного антигена (LCA) при КМ, в отличие от лимфомы, не наблюдается [18, 24]. МРЛ имеет экспрессию цитокератина 7 (ЦК 7), которая отсутствует при КМ [22]. Другими маркерами, которые используются для дифференциальной диагностики МРЛ и КМ, являются нейрофиламенты, которые обычно позитивны при КМ и негативны при МРЛ [22].
Дифференциальная диагностика между КМ и меланомой основывается на отсутствии экспрессии ЦК 20 и положительном окрашивании на НМВ45, NKI/C3 и S100, которые обычно негативны при КМ [25].
В дальнейшем опухолевые клетки КМ продемонстрировали экспрессию дополнительных антигенов различной степени выраженности и интенсивности, которые включают в себя хромогранин А, синаптофизин, тенасцин-С, CD56, а также нейрофиламенты и нейропептиды. Экспрессия ингибитора апоптоза сурвивина и p63, члена семейства p53, ассоциирована с худшим прогнозом [17, 26–28].
Полиомавирус клеток Меркеля
Несмотря на то, что КМ одна из самых агрессивных опухолей кожи с высокой частотой смертности, в настоящее время нет единой теории о возможных механизмах ее канцерогенеза. Взаимосвязь КМ с состоянием иммуносупрессии организма подсказала гипотезу о возможном участии вируса в патогенезе опухоли. Но опубликованные данные о влиянии присутствия полиомавируса клеток Меркеля на прогноз противоречивы. Полиомавирус клеток Меркеля (MCPyV) был идентифицирован в январе 2008 г. Feng и соавт. при исследовании образцов опухоли от пациентов с КМ, они выявили клональную интеграцию вирусной ДНК в геном [25]. Между тем некоторые исследования подтверждают данное наблюдение о широкой распространенности ДНК MCPyV при КМ [29–35]. Эти данные говорят о том, что MCPyV может быть этиологическим фактором развития КМ, что поддерживается тем, что взаимосвязь вирусного белка КМ с р53 и семейством ретинобластомы (Rb-) Gen может быть ответственной за злокачественную деградацию [30, 36].
Однако Sihto и соавт. обнаружили, что признаками лучшего прогноза при КМ являются MCPyV-позитивные опухоли с небольшими регионарными метастазами во время постановки диагноза, по сравнению с MCPyV-негативными КМ [34]. Andres и соавт. показали, что MCPyV ДНК-позитивные КМ обычно преимущественно локализуются на конечностях и метастазируют меньше [37]. По всей видимости, MCPyV КМ имеют больше геномных аберраций, чем MCPyV-опухоли [38]. Кроме того, представлены сведения, что отсутствие MCPyV или маленькая вирусная нагрузка ассоциированы с увеличением р53 и KIT-экспрессии [39, 40]. В то же время, последние данные не продемонстрировали лучшего клинического прогноза у пациентов с MCPyV- позитивной КМ [2, 25].
Экспрессия в опухолевых клетках белков ЦК 20, ЦК 19, CD117 и ST-3 как функциональное присутствие ДНК MCPyV при КМ
Только в одном отчете приводится анализ иммуногистохимических характеристик КМ и корреляция их с присутствием ДНК MCPyV [41]. При групповом анализе не было выявлено статистически значимой связи между присутствием ДНК MCPyV и иммуногистохимической экспрессией ЦК 20, ЦК 19, CD117 и ST-3, но была выявлена тенденция к статистической значимости этих данных.
ЦК 19 – цитокератин человека, который экспрессируется в недифференцированных базалоидных клетках и, как правило, не экспрессируется клетками неэпителиальной природы [42]. CD117 – это трансмембранный белок рецептора семейства тирозинкиназ. Повышенная экспрессия матриксной металлопротеиназы (Stromey­lsin-3/matrix metalloproteinase11 (ST3)) связана с инвазией опухоли за счет антиапоптотического воздействия [43]. Наблюдалась более частая экспрессия ЦК 19 среди MCPyV ДНК-негативных КМ и CD117 – среди MCPyV ДНК-позитивных опухолей. Кроме того, ЦК 19 является диагностическим маркером-помощником при ЦК 20-негативных КМ. Роль экспрессии ST3 до настоящего времени не ясна, она наблюдается в половине случаев КМ, преимущественно при наличии ДНК MCPyV. Тем не менее, в некоторых исследованиях наличие ДНК MCPyV, по всей видимости, формировало биологическое поведение КМ, в результате чего наблюдалась лучшая общая выживаемость пациентов с ДНК MCPyV-позитивным статусом [34]. Вероятнее всего, по причине различных способностей к инвазии и метастазированию, Andres и соавт. не выявили статистически значимых различий в экспрессии ЦК 20, ЦК19, CD117 и ST3 [41].
В заключение важно отметить, что необходимо получить больше данных для более глубокого понимания канцерогенеза КМ. В связи с тем, что КМ является редкой болезнью, исследования по ее изучению ограничены, и необходимы дальнейшие молекулярные и клинические исследования, чтобы выявить влияние MCPyV на КМ, что, возможно, позволит открыть новые терапевтические пути для лечения этого заболевания.

Реферат подготовлен К.В. Орловой (МГМСУ) по материалам статьи T. Jaeger, J. Ring, C. Andres «Histological, Immunohistological, and Clinical Features of Merkel Cell Carcinoma in Correlation to Merkel Cell Polyomavirus Status» Journal of Skin Cancer. Vol. 2012. P. 1–5

Рис. 1. Гистологические подтипы КМ: (а) мелкоклеточный вариант; (б) промежуточный вариант; (в) трабекулярный вариант

Таблица 1. Иммуногистохимические маркеры

Литература
1. Swann M.H, Yoon J. Merkel cell carcinoma // Semin. Oncol. 2007. Vol. 34, № 1. P. 51–56.
2. Rubel J.R., Milford E. L., Abdi R. Cutaneous neoplasms in renal transplant recipients // Eur. J. Dermatol. 2002. Vol. 12, № 6. P. 532–535.
3. Engels E.A., Frisch M., Goedert J.J. et al. Merkel cell carcinoma and HIV infection // Lancet. 2002. Vol. 359, № 9305. P. 497–498.
4. Bichakjian C.K., Lowe L., Lao C.D. et al. Merkel cell carcinoma: critical review with guidelines for multidisciplinary management // Cancer. 2007. Vol. 110, № 1. P. 1–12.
5. Morrison K.M., Miesegaes G.R., Lumpkin E.A., Maricich S.M. Mammalian Merkel cells are descended from the epidermal lineage // Developm. Biol. 2009. Vol. 336, №1. Р. 76–83.
6. Albores-Saavedra J., Batich K., Chable-Montero F. et l. Merkel cell carcinoma demographics, morphology, and survival based on 3870 cases: a population based study // J. Cutaneous Pathol. 2010. Vol. 37, №1. Р. 20–27.
7. Dancey A.L., Rayatt S.S., Soon C. et al. Merkel cell carcinoma: a report of 34 cases and literature review // J. Plastic. Reconstruct. Aesthetic Surg. 2006. Vol. 59, №. 12. P. 1294–1299.
8. Poulsen M. Merkel cell carcinoma of skin: diagnosis and management strategies // Drugs Aging. 2005. Vol. 22, № 3. Р. 219–229.
9. Yom S.S., Rosenthal D.I.,. El-Naggar A.K. et al. Merkel cell carcinoma of the tongue and head and neck oral mucosal sites // Oral Surg., Oral Med., Oral Pathol., Oral Radiol. and Endodontol. 2006. Vol. 101, № 6. Р. 761–768.
10. Coleman N.M., Smith-Zagone M.J., Tanyi J. et al. Primary neuroendocrine carcinoma of the vagina with Merkel cellcarcinoma phenotype // Am. J. Surg. Pathol. 2006. Vol. 30, № 3. Р. 405–410.
11. Andres C., Flaig M.J., Belloni B. Red, glassy tumor in the lower leg: highly malignant // Fortschritte der Medizin. 2010. Vol. 152, №15. Р. 5.
12. Goessling W., McKee P.H., Mayer R.J. Merkel cell carcinoma // J. Clin. Oncol. 2002. Vol. 20, № 2. Р 588–598.
13. Andres C., Puchta U., Flaig M.J. Detection ofmerkel cell polyomavirus DNA in atypical fibroxanthoma in correlation to clinical features // Am. J. Dermatopathol. 2010. Vol. 32, № 38. Р. 799–803.
14. Heath M., Jaimes N., Lemos B. et al. Clinical characteristics of Merkel cell carcinoma at diagnosis in 195 patients: the AEIOU features // J. Am. Acad. Dermatol. 2008. Vol. 58, № 3. Р. 375–381.
15. McCardle T.W., Sondak V.K., Zager J., Messina J. L. Merkel cell carcinoma: pathologic findings and prognostic factors // Current Problems in Cancer. 2010. Vol. 34, № 1. Р. 47–64.
16. Eng T.Y., Boersma M.G., Fuller C.D. et al. A comprehensive review of the treatment of Merkel cell carcinoma // Am. J. Clin. Oncol. 2007. Vol. 30, № 6. Р. 624–636.
17. Schrama D., Peitsch W.K., Zapatka M. et al. Merkel cell polyomavirus status is not associated with clinical course of merkel cell carcinoma // J. Investig. Dermatol. 2011. Vol. 131, № 8. Р. 1631–1638.
18. Becker J.C., Kauczok C.S., Ugurel S. et al. Merkel cell carcinoma: molecular pathogenesis, clinical features and therapy // J. German Society of Dermatol. 2008. Vol. 6, № 9. Р. 709–720.
19. Lemos B.D., Storer B.E., Iyer J.G. et al. Pathologic nodal evaluation improves prognostic accuracy in Merkel cell carcinoma: analysis of 5823 cases as the basis of the first consensus staging system // J. Am. Acad. Dermatol. 2010. Vol. 63, № 5. Р. 751–761.
20. Andea A.A., Coit D.G., Amin B., Busam K.J. Merkel cell carcinoma: histologic features and prognosis // Cancer. 2008. Vol. 113, № 9. Р. 2549–2558.
21. Kuwamoto S., Higaki H., Kanai K.et al. Association of Merkel cell polyomavirus infection with morphologic differences in Merkel cell carcinoma // Human Pathol. 2011. Vol. 42, № 5. Р. 632–640.
22. Bobos M., Hytiroglou P., Kostopoulos I. et al. Immunohistochemical distinction between Merkel cell carcinoma and small cell carcinoma of the lung // Am. J. Dermatopathol. 2006. Vol. 28, № 2. Р. 99–104.
23. Acebo E., Vidaurrazaga N., Varas C. et al. Merkel cell carcinoma: a clinicopathological study of 11 cases // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2005. Vol. 19, № 5. Р. 546–551.
24. Becker J., Mauch C., Kortmann R.D. et al. Short German guidelines: Merkel cell carcinoma // J. German Society of Dermatol. 2008. Vol. 6, № 1. Р. S16–S18.
25. Kontochristopoulos G.J., Stavropoulos P.G., Krasagakis K. et al. Differentiation between Merkel
cell carcinoma and malignant melanoma: an immunohistochemical study // Dermatol. 2000. Vol. 201, № 2. Р. 123–126.
26. Asioli S., Righi A., Volante M. et al. Vp63 expression as a new prognostic marker in Mrkel cell carcinoma // Cancer. 2007. Vol. 110, № 3. Р. 640–647.
27. Kim J., McNiff J.M. Nuclear expression of surviving portends a poor prognosis in Merkel cell carcinoma // Modern Pathol. 2008. Vol. 21, № 6. Р. 764–769.
28. Tucci M.G., Lucarini G., Giangiacomi M. et al. Immunohistochemical study of apoptosis markers and involvement of chemokine CXCR4 in skin Merkel cell carcinoma // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2006. Vol. 20, № 10. Р. 1220–1225.
29. Andres C., Belloni B., Puchta U. et al. Prevalence of MCPyV in Merkel cell carcinoma and non- MCC tumors // J. Cutaneous Pathol. 2010. Vol. 37, № 1. Р. 28–34.
30. Becker J.C., Houben R., Ugurel S. et al. MC polyomavirus is frequently present in Merkel cell carcinoma of European patients // J. Investig. Dermatol. 2009. Vol. 129, № 1. Р. 48–250.
31. Foulongne V., Kluger N., Dereure O. et al. Merkel cell polyomavirus and Merkel cell carcinoma, France // Emerg. Infectious Dis. 2008. Vol. 14, № 9. Р. 1491–1493.
32. Garneski K.M., Warcola A.H., Feng Q. et al. Merkel cell polyomavirus is more frequently present in North American than Australian Merkel cell carcinoma tumors // J. Investig. Dermatol. 2009. Vol. 129. P. 246–248.
33. Kassem A., Sch¨opflin A., Diaz C. et al. Frequent detection of merkel cell polyomavirus in human merkel cell carcinomas and identification of a unique deletion in the VP1 gene // Cancer Research. 2008. Vol. 68, № 13. Р. 5009–5013.
34. Sihto H., Kukko H., Koljonen V. et al. Clinical factors associated with merkel cell polyomavirus infection in merkel cell carcinoma // J. National Cancer Institute. 2009. Vol. 101, № 13. Р. 938–945.
35. Mangana J., Dziunycz P., Kerl K. et al. Prevalence of merkel cell polyomavirus among Swiss Merkel cell carcinoma patients // Dermatol. 2010. Vol. 221, № 2. Р. 184–188.
36. Moens U., van Ghelue M., Johannessen M. Oncogenic potentials of the human polyomavirus regulatory proteins // Cell. Molecular Life Sciences. 2007. Vol. 64, № 13. Р. 1656–1678.
37. Andres C., Belloni B., Puchta U. et al. Re: clinical factors associated with merkel cell polyomavirus infection in merkel cell carcinoma l // J. National Cancer Institute. 2009. Vol. 101, № 23. Р. 1655–1656.
38. Paulson K.G., Lemos B.D., Feng B. et al. Array-CGH reveals recurrent genomic changes inmerkel cell carcinoma including amplification of L-Myc // J. Investig. Dermatol. 2009. Vol. 129, № 6. Р. 1547–1555.
39. Bhatia K., Goedert J.J., Modali R. et al. Merkel cell carcinoma subgroups by Merkel cell polyomavirus DNA relative abundance and oncogene expression // Intern. J. Cancer. 2010. Vol. 126, № 9. Р. 2240–2246.
40. Waltari M., Sihto H., Kukko H. et al. Association of Merkel cell polyomavirus infection with tumor p53, KIT, stem cell factor, PDGFR-alpha and survival in Merkel cell carcinoma // Intern. J. Cancer. 2011. Vol. 129, № 3. Р. 619–628.
41. Andres C., Belloni B., Jaeger T.et al. Immunohistochemical features of merkel cell carcinoma in correlation with presence of merkel cell polyomavirus DNA // Acta Dermato-Venereologica. 2011. Vol. 91, № 6. Р. 722–723.
42. Michel M., T¨or¨ok N., Godbout M. J. et al. Keratin 19 as a biochemical marker of skin stem cells in vivo and in vitro: keratin 19 expressing cells are differentially localized in function of anatomic sites, and their number varies with donor age and culture stage // J. Cell Science. 1996. Vol. 109, № 5. Р. 1017–1028.
43. Rio M.C. Froma unique cell to metastasis is a long way to go: clues to stromelysin-3 participation // Biochimie. 2005. Vol. 87, № 3–4. Р. 299–306.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak