Химиотерапия колоректального рака

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №22 от 15.11.2001 стр. 968
Рубрика: Онкология

Для цитирования: Переводчикова Н.И., Реутова Е.В. Химиотерапия колоректального рака // РМЖ. 2001. №22. С. 968

Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН



Среди неуклонно увеличивающейся онкологической заболеваемости во всем мире рак ободочной и прямой кишки занимает особое место. Можно выделить несколько основных черт колоректального рака (КРР):

1. Высокая заболеваемость с отчетливой тенденцией к увеличению в течение последних лет. Ежегодно в мире регистрируется около 800 тыс. больных. В России в 1999 г. выявлено более 46 тыс. новых случаев рака толстой кишки.

2. Высокая смертность. Каждый год в мире от этого заболевания умирает 440000 больных.

3. Поздняя выявляемость и, соответственно, высокий процент больных с диссеминированным процессом, не подлежащих оперативному лечению.

4. Неудовлетворительные отдаленные результаты хирургического лечения больных с локализованным опухолевым процессом, у многих из которых в ближайшее время после радикальной операции развиваются рецидивы и отдаленные метастазы.

5. Появление в арсенале химиотерапии новых перспективных противоопухолевых препаратов, значимость и место которых в лечении КРР изучаются.

Основным методом лечения КРР является хирургический. Результаты его зависят в первую очередь от стадии заболевания. В Росии пользуются либо классификацией, предусматривающей 4 стадии рака, либо разработанной Международным Противораковым Союзом системой стадирования – ТNM. В мире широко используют классификацию Dukes или ее модификацию Astler–Coller. В таблице 1 представлена 5–летняя выживаемость в зависимости от стадии.

 

К другим прогностическим факторам относят возраст, наличие симптомов и опухолевых осложнений, инвазию нервов и сосудов, степень дифференцировки опухоли, высокий уровень ЛДГ, плоидность ДНК.

Несмотря на хорошо изученную симптоматику КРР и наличие разработанных принципов диагностики, частота выявления I–II стадии рака ободочной кишки составляет 19%, прямой кишки – 30%, IV стадия определяется у трети больных.

Особенно неудовлетворительные результаты хирургического лечения у больных с метастазами в регионарных лимфоузлах (стадия С по Dukes). Однако уже при I–II стадии рака ободочной кишки Vogel et al. [1] обнаружили циркулирующие в крови опухолевые клетки у 40%, а микрометастазы в костный мозг – у 39% больных. Это делает обоснованным применение адъювантной терапии после радикальной операции, цель которой состоит в уничтожении отдаленных микрометастазов, что приводит к увеличению общей и безрецидивной выживаемости. Эффективность адъювантной химиотерапии, как важного элемента комбинированного лечения больных КРР, была доказана в 90–е годы. Вопрос о ее назначении должен решаться с учетом исходной стадии заболевания. Считается, что больные со стадиями В2 и С могут иметь наибольший выигрыш от проведения адъювантной химиотерапии.

Колоректальный рак является относительно резистентной к воздействию цитостатиков опухолью. В течение 40 лет единственными активными препаратами оставались фторпроизводные пиримидина, в первую очередь 5–фторурацил (5ФУ), эффективность которого в монорежиме составляет 20%. Биохимическая модуляция 5ФУ с помощью фолината кальция (лейковорина – Лв) позволила несколько повысить непосредственную эффективность лечения без существенного влияния на общую выживаемость. Девяностые годы ознаменовались внедрением в клиническую практику целой группы новых цитостатиков – это ингибитор топоизомеразы–1 иринотекан (Кампто), производное платины 3 поколения оксалиплатин (Элоксатин), прямой ингибитор тимидилат–синтетазы (ТС) ралтитрексед (Томудекс), новые пероральные фторпиримидины – УФТ и капецитабин (Кселода). Использование этих препаратов в качестве монотерапии и в составе лекарственных комбинаций расширило возможности лечения больных КРР. Продолжаются многочисленные клинические исследования по разработке оптимальных режимов новых цитостатиков. Разработка режимов и оценка противоопухолевой активности цитостатиков традиционно проводится у больных с диссеминированным опухолевым процессом, в том числе и при КРР, и после подтверждения их эффективности они могут быть рекомендованы в качестве адъювантной терапии. В последние годы стали разрабатываться принципиально новые молекулярно–нацеленные препараты.

Противоопухолевые препараты, активные при КРР

5ФУ не потерял своего значения и в наши дни, оставаясь основой лекарственной терапии КРР. Использование приведенных (табл. 2) терапевтических режимов в качестве первой линии химиотерапии КРР позволяет получить эффект (чаще частичный) у 23–42% больных с диссеминированным процессом, причем медиана их выживаемости составляет 10–11,7 мес [2].

 

Изучение особенностей фармакодинамики 5ФУ легло в основу изменения привычного способа введения на длительные инфузии. Результаты рандомизированных исследований демонстрируют более высокую эффективность длительных инфузий 5ФУ/Лв при снижении обычной токсичности [3].

Пероральные фторпиримидины. Воспроизводя фармакокинетику длительных инфузий 5ФУ, они имеют ряд преимуществ – удобны для амбулаторного применения, пролонгированный курс химиотерапии (2–4 нед) снижает частоту токсических реакций, а также риск осложнений, связанных с венозными катетерами. Одним из первых препаратов этой группы был фторафур (Тегафур). Прием препарата в дозе 800–1000 мг/м2 внутрь позволяет поддерживать постоянную концентрацию 5ФУ в сыворотке крови. Добавление лейковорина в дозе 500 мг/сут увеличивает противоопухолевую активность фторафура и его токсичность, в связи с чем циклы комбинированной химиотерапии фторафур+Лв сокращаются с 21 до 18 дней [4].

УФТ – препарат, представляющий собой смесь тегафура и урацила в молярном соотношении 1:4. Урацил полностью связывает фермент дигидропиримидин–дегидрогеназу (ДПД) и блокирует метаболизм 5ФУ. УФТ применяется в монотерапии в дозе 300 мг/м2 в течение 14–28 дней с интервалом между циклами 7–14 дней. Спектр его побочных реакций такой же, что и у 5ФУ, но они менее выражены. В рандомизированном исследовании комбинация УФТ/Лв (300 мг/м2 + 75–90 мг/м2 в течение 28 дней, интервал 1 нед) и режим клиники Мауо показали практически одинаковую противоопухолевую активность (12% и 15%) [5].

Капецитабин (Кселода) – карбамат фторпиримидина. Основной его особенностью является примущественная активация в опухоли, где концентрация ключевого фермента тимидин–фосфорилазы выше, чем в нормальной ткани. В монотерапии капецитабин назначается по 1250 мг/м2 в 2 приема ежедневно в течение 2 нед с последующим недельным интервалом. В рандомизированном исследовании капецитабин показал достоверно большую эффективность по сравнению с режимом Мауо (р< 0,0002), при равном времени до прогрессирования и одинаковой выживаемости больных [6]. Побочные эффекты капецитабина в виде нейтропении и стоматита были менее выражены, чем при использовании 5ФУ/Лв, основной проблемой был обратимый ладонно–подошвенный синдром.

Томудекс (ралтитрексед) – прямой ингибитор тимидилат–синтетазы (ТС), применяется в дозе 3 мг/м2 в виде 15–минутной инфузии 1 раз в 3 нед. При равной противоопухолевой активности с комбинацией 5ФУ/Лв (режим клиники Мауо) достоверно реже вызывает мукозиты и лейкопении 3–4 степени, однако при сравнении с режимом de Gramont этого преимущества отмечено не было [7,8].

Кампто (иринотекан) – полусинтетический водорастворимый дериват камптотецина, по механизму действия относится к ингибиторам топоизомеразы 1. В процессе II фазы клинического изучения установлена его 18% эффективность у больных КРР, прогрессировавшим на фоне лечения 5ФУ, кроме того, у 40–50% больных отмечалась длительная стабилизация, медиана продолжительности ремиссии составила 9,1 мес. В монотерапии Кампто чаще всего используется в двух режимах: 350 мг/м2 90–минутной инфузией 1 раз в 3 нед или 100–125 мг/м2/нед х 4 каждые 6 нед. Дозолимитирующие побочные эффекты Кампто – отсроченная диарея и нейтропения, из других осложнений следует отметить тошноту и рвоту, а также холинергическиподобный синдром.

В двух рандомизированных исследованиях было показано, что использование Кампто в качестве 2–й линии химиотерапии у больных КРР, прогрессировавшим на фоне стандартных режимов 5ФУ, достоверно улучшает выживаемость по сравнению как с симптоматической терапией [9], так и с длительными инфузиями 5ФУ [10].

Следующий этап клинического изучения Кампто – разработка режимов комбинированной химиотерапии, в частности, комбинация Кампто+5ФУ/Лв.

Режимы, изучаемые по I–II фазе

• Режим клиники Мауо

• Кампто + режим de Gramont

• Режим AIO

Два больших мультицентровых исследования [11,12] в США и в Европе были посвящены оценке эффективности комбинации Кампто с 5ФУ/Лв в качестве 1–й линии химиотерапии у больных с метастатическим КРР. Всего в этих двух исследованиях лечение было проведено 1670 больных, наблюдавшихся в 154 лечебных учреждениях. В первом исследовании непосредственная эффективность комбинации Кампто + 5ФУ/Лв была 50% по сравнению с 28% эффективности при использовании 5ФУ/Лв, подтвержденная эффективность Кампто + 5ФУ/Лв составила 39%, в то время как эффективность 5ФУ/Лв оказалась равной 21% (р<0,0001), медиана времени до прогрессирования составила 7 мес по сравнению с 4,3 мес (р=0,004), медиана выживаемости равнялась 14,8 мес по сравнению с 12,6 мес (р=0,042). Во втором исследовании показатели для Кампто + 5ФУ/Лв по сравнению с контролем составили для непосредственного ответа 49% и 31% соответственно, для подтвержденной эффективности 35% и 22% (р=0,005), для медианы времени до прогрессирования 6,7 мес и 4,4 мес (р<0,001), для выживаемости 17,4 и 14 мес соответственно (р=0,032). Обобщенный результат обоих исследований также подтвердил достоверное улучшение в выживаемости в случае использования комбинаций Кампто с 5-фторурацилом и лейковорином: медиана выживаемости при использовании комбинаций Кампто с 5ФУ/Лв составила 15,9 мес по сравнению с 13,3 мес при использовании 5ФУ/Лв (р=0,003). Снижение риска прогрессирования для больных в первом исследовании составило 36% и снижение риска смерти - 20% при использовании комбинаций, содержащих Кампто, во втором исследовании эти показатели равнялись 46% и 23%. Включение Кампто в комбинации 5ФУ/Лв увеличивало число больных с диареей 3-4 степени и рвотой, однако нейтропения 4 степени и мукозиты осложняли лечение реже, чем при использовании комбинации 5ФУ/Лв в режиме клиники Мауо. Это позволило рекомендовать сочетание Кампто+5ФУ/Лв в качестве стандартного режима для 1–й линии химиотерапии при метастатическом КРР.

В марте 2000 г. Американский комитет по надзору за лекарственными препаратами и пищевыми продуктами (US FDA), принимая во внимание высокую эффективность комбинации Кампто+5ФУ/Лв, а также значительное преимущество в выживаемости по сравнению с другими схемами терапии, постановил считать ее стандартом первой линии лечения больных с метастатическим КРР.

Клинические исследования Кампто в РОНЦ РАМН подтвердили эффективность этого препарата при метастатическом КРР и показали возможность его применения в амбулаторной практике [13,14].

Оксалиплатин (Элоксатин) – новый препарат из группы комплексных соединений платины 3–го поколения. При использовании режима оксалиплатина 130 мг/м2 2–часовой инфузией каждые 3 нед эффективность в 1–й линии составила 20–24%, во 2–й линии – 10%. Дозолимитирующая токсичность оксалиплатина заключается в кумулятивной, обратимой периферической нейропатии. В настоящее время оксалиплатин активно изучается в составе комбинаций с 5ФУ и Лв, демонстрируя высокую противоопухолевую активность. В частности, в исследовании de Gramont [15] комбинация оксалиплатин 85 мг/м2 в 1–й день, 5ФУ 400 мг/м2 в/в струйно + 600 мг/м2 22–часовой инфузией + лейковорин 200 мг/м2 в 1–й и 2–й дни каждые 2 недели (FOLFOX) оказалась эффективной у 50,7% больных метастатическим КРР. В РОНЦ РАМН изучался режим оксалиплатин 85 мг/м2 2–часовой инфузией, лейковорин 20 мг/м2 в/в струйно и 5ФУ 1500 мг/м2 4–часовой инфузией каждые 2 нед. У 67,6% больных была достигнута частичная ремиссия и стабилизация на срок более 6 мес. Режим оказался хорошо переносимым и удобным для применения в амбулаторных условиях [16].

Перспективным направлением современной лекарственной терапии злокачественных опухолей, в частности, КРР является применение молекулярно–нацеленных препаратов – ингибиторов рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR), ингибиторов циклооксигеназы (СОХ–2), ингибиторов сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF).

Адъювантная химиотерапия при раке ободочной кишки

Moertel et al. в 1990 г. показал достоверное улучшение показателей безрецидивной и общей выживаемости при использовании адъювантной химиотерапии 5ФУ и левамизолом у больных со стадией С [17]. Эта комбинация (5ФУ 450 мг/м2 в/в с 1 по 5 день, через 4 нед 5ФУ 450 мг/м2/нед в течение 11 мес + левамизол по 150 мг внутрь с 1 по 3 день каждые 2 нед в течение 12 мес) широко использовалась в США. Показано, что применение комбинации 5ФУ + левамизол у больных раком ободочной кишки с метастазами в регионарных лимфоузлах снижает риск рецидива заболевания на 40%, риск смерти – на 33%, улучшает 5–летнюю выживаемость на 12–15% по сравнению с наблюдением.

На современном этапе стандартной считается комбинация 5ФУ+Лв (5ФУ 425 мг/м2 в/в с 1 по 5–й день, Лв 20 мг/м2 в/в с 1 по 5–й день, интервал 4 нед в течение 6 мес). Применение 5ФУ+Лв адъювантно у больных раком ободочной кишки с метастазами в регионарных лимфоузлах снижает риск развития рецидива на 35%, риск смерти на 22%, улучшает 5–летнюю выживаемость на 11%.

Проводились сравнительные исследования, целью которых было определить оптимальный режим адъювантной химиотерапии. В исследовании NSABP C–04 показано, что комбинация 5ФУ/Лв по сравнению с комбинацией 5ФУ+левамизол позволяет достичь лучших показателей 5–летней безрецидивной (65% и 60%, р=0,04) и общей выживаемости (74% и 70%, р=0,07) [18]. Данные исследования Intergroup 089 также свидетельствуют о том, что 6–месячное назначение комбинации 5ФУ и Лв не уступает в эффективности 12–месячному лечению 5ФУ и левамизолом [19]. Совместное применение лейковорина и левамизола в комбинации с 5ФУ не улучшает результаты адъювантной терапии. Не подтвердились данные об улучшении результатов адъювантной химиотерапии при добавлении к 5ФУ интерферонов.

Нет единого мнения о целесообразности проведения адъювантной химиотерапии больным со стадией В (по Dukes). На сегодняшний день этот вопрос решается индивидуально, при этом следует учитывать наличие таких неблагоприятных прогностических факторов, как молодой возраст пациента, низкая дифференцировка опухоли, прорастание стенки кишки, повышение уровня РЭА через 4 нед после операции, а также неуверенность хирурга в радикальности проведенного хирургического лечения.

Современные рекомендации по адъювантному лечению больных раком ободочной кишки следующие – больным со стадиями А и В1 выполняется операция с последующим наблюдением, при стадии В2 – операция и наблюдение или химиотерапия, при стадии С – операция и химиотерапия.

Исходя из того, что самым частым местом метастазирования при КРР является печень, предпринимались попытки снижения их частоты с помощью адъювантного использования регионарной портальной перфузии фторпиримидинов (5ФУ и фтордезоксиуридина), однако метод не показал преимущества по сравнению с системной химиотерапией и может рассматриваться только в качестве экспериментального.

Адъювантное лечение больных раком прямой кишки

Неудовлетворительные результаты хирургического лечения рака прямой кишки при стадии В2 и С объясняются прежде всего высокой частотой местных рецидивов. Послеоперационное облучение таза позволило снизить частоту рецидивов без существенного удлинения выживаемости.

Результаты исследования GITSG показали преимущество комбинированного использования лучевой и лекарственной терапии [20]. Наиболее часто используется следующая методика: 2 курса адъювантной химиотерапии, затем химиолучевая терапия с последующим проведением еще 2 курсов химиотерапии. По результатам исследования Intergroup 0114 [21], 5ФУ, вводимый внутривенно струйно, и комбинация 5ФУ и Лв рекомендованы для адъювантной химиолучевой терапии рака прямой кишки. Так же, как и при раке ободочной кишки добавление левамизола не улучшало результатов лечения. Адъювантная терапия при раке прямой кишки показана больным со стадией С не старше 75 лет, больным со стадией В2, имеющим высокий риск развития рецидива (опухолевые клетки по краю резекции, перфорация во время операции, прорастание в соседние органы), а также в том случае, если операция произведена в учреждении с высокой (более 15%) частотой возникновения местных рецидивов.

Появление новых противоопухолевых препаратов позволяет надеяться на улучшение результатов адъювантной химиотерапии больных КРР. Активно изучаются комбинированные режимы Кампто+5ФУ/Лв, оксалиплатин+5ФУ/Лв, а также томудекс, УФТ, Кселода. Перспективным направлением является использование моноклональных антител.

Выбор метода лекарственной терапии при метастатическом КРР

С расширением возможностей химиотерапии усложняется проблема выбора оптимального для данного больного терапевтического режима. Следует помнить, что химиотерапия при метастатическом КРР носит паллиативный характер. Возможность излечения реальна лишь для сравнительно небольшой части больных с единичными метастазами в печени или в легком, поэтому разработка терапевтической тактики для больного с метастатическим КРР начинается с решения вопроса о распространенности опухолевого процесса и о возможности операции. Этот вопрос не снимается и в дальнейшем – в процессе химиотерапии у исходно неоперабельных больных с изолированными поражением печени в случае ответа на лекарственную терапию может вновь рассматриваться возможность оперативного лечения. Однако для большинства больных с метастатическим КРР единственной реальной возможностью лечения является химиотерапия, доказавшая преимущество перед симптоматической терапией. Результаты лечения во многом определяются сроками начала проведения химиотерапии. Раннее начало до появления симптомов болезни позволяет добиться удлинения медианы выживаемости.

Мета–анализ, выполненный Коллаборативной группой по КРР (СRCCG), в котором оценены 13 рандомизированных исследований 1983–98 гг. по сравнению химио– и симптоматической терапии, показал, что больные, получавшие химиотерапию, имели достоверное снижение риска смерти (OR=0,65; 95%СI 0,56–0,76). Медиана выживаемости больных, получавших химиотерапию, составила 11,7 мес, в контрольной группе (симптоматическая терапия) – всего 8 мес, медиана времени до прогрессирования была 10 мес и 4 мес, соответственно. Абсолютная разница в выживаемости равнялась 16%. Данные относятся к больным, получавшим фторпроизводные пиримидина, в частности, 5ФУ [22].

Исследования 1998–2001 гг. показали, что наибольшую противоопухолевую активность проявляют комбинации 5ФУ/Лв с Кампто (FOLFIRI), либо с оксалиплатином (FOLFOX). При выборе терапии должны быть учтены факторы, позволяющие прогнозировать ответ на лечение (предсказательные факторы). Для больных старше 65 лет в неудовлетворительном общем состоянии (PS более 0), с повышенным уровнем ЛДГ в сыворотке крови и поражением более чем одного органа лечение может начинаться с применения одного из режимов 5ФУ/Лв, либо монотерапии более современным противоопухолевым препаратом.

Основные предсказательные факторы были перечислены выше, в настоящее время изучается значение молекулярных факторов прогноза – Ki 67, MSI, p 53. Для выявления чувствительности опухоли к фторпиримидинам в ней определяется содержание ферментов – тимидилат–синтетазы, дигидропиримидин–дегидрогеназы, тимидин–фосфорилазы. Так, повышенное содержание в опухолевой ткани ТС указывает на малую перспективность использования 5ФУ и других фторпроизводных и в то же время может коррелировать с противоопухолевой активностью Кампто [23].

Поскольку использование даже наиболее активных режимов химиотерапии не ведет к излечению, актуальным становится вопрос о 2–й линии химиотерапии. Эффективность Кампто у больных, прогрессировавших на 5ФУ–содержащих режимах, была доказана в рандомизированных исследованиях [9,10].

Особое значение имеет международное исследование GERCOR, в котором на опыте лечения 226 больных метастатическим КРР изучалась оптимальная последовательность применения комбинации FOLFIRI (Кампто 180 мг/м2 1–й день, Лв 200 мг/м2 1–й день, 5ФУ 400 мг/м2 в/в струйно с последующим введением 5ФУ в виде 46–часовой постоянной инфузии каждые 2 недели) и FOLFOX (каждые 2 недели оксалиплатин 100 мг/м2 1–й день + 5ФУ/Лв в том же режиме, что и в FOLFIRI) [24]. По условиям протокола исследования больные на основе рандомизации получали в одной группе в качестве 1–й линии FOLFIRI, а при прогрессировании в качестве 2–й линии FOLFOX. Во второй группе последовательность была противоположной: 1–я линия терапии FOLFOX, а вторая – FOLFIRI.

Оказалось, что оба режима в качестве 1–й линии химиотерапии проявили равную достоверно высокую эффективность, а период времени, в течение которого удавалось контролировать рост опухоли, так же, как и общая выживаемость больных, одинаковы вне зависимости от того, какова последовательность применения комбинаций (табл. 3).

 

Принципальным представляется то обстоятельсто, что при последовательном применении двух наиболее активных современных режимов комбинированной химиотерапии медиана общей выживаемости больных составила около 20 мес, т.е. существенно превзошла медиану выживаемости больных, получавших химиотерапию по поводу метастатического КРР до 1998 г. (по данным мета–анализа CRCCG, она составляла всего 11,7 мес [22].

Целесообразность проведения 2–й линии химиотерапии в плане лечения больных метастатическим КРР доказана; разработан ряд комбинаций, которые могут быть использованы. В основном это различные варианты FOLFIRI и FOLFOX, комбинации Кампто либо оксалиплатина с капецитабином, а также комбинации Кампто с оксалиплатином. Нередко используется монохимиотерапия одним из наиболее активных препаратов, до того не применявшихся у данного больного.

Менее убедительно доказана польза химиотерапии третьей и последующей линий химиотерапии – здесь выбор терапевтической тактики определяется состоянием больного и тем, насколько он настроен на продолжение активного лечения. Достоверных данных о целесообразности проведения 3–й линии химиотерапии при метастатическом КРР не существует. Однако если больной, получивший уже 2 линии химиотерапии, не использовал все современные активные при этом заболевании препараты, то в случае удовлетворительного общего состояния третья линия химиотерапии позволяет рассчитывать на возможность ответа в виде частичной ремиссии или стабилизации у 15–30% больных [25]. Таким образом, для этих больных появляется дополнительная возможность контроля (сдерживания) опухолевого процесса.

Введение в практику пероральных противоопухолевых препаратов, таких как капецитабин, УФТ, фторафур, возможно, 5ФУ с энилурацилом отвечает потребностям ряда пациентов проводить химиотерапию в домашних условиях, что, однако, не исключает необходимость тщательного врачебного контроля.

Немаловажным обстоятельством, которое может определять выбор метода лечения, является стоимость препаратов, необходимость в случае длительных инфузий установления инфузаторов. Решение об оптимальном выборе терапевтического режима для каждого больного должно основываться на объективных показателях и приниматься на основе обсуждения перспектив лечения с пациентом.

В заключение следует еще раз отметить, что химиотерапия на современном этапе занимает важное место в лечении больных КРР. Ее целесообразность доказана в качестве адъювантного метода лечения у больных в стадии С по Dukes и у отдельных больных в стадии В2. Дальнейшее улучшение результатов адъювантной терапии ожидается от использования новых противоопухолевых препаратов. У больных метастатическим КРР химиотерапия позволяет увеличить выживаемость по сравнению с симптоматической терапией. Особенно важная роль отводится комбинированным режимам с включением новых препаратов. Доказана целесообразность 2–й линии химиотерапии в случае прогрессирования заболевания после 1–й линии – медиана жизни больных при использовании активных режимов химиотерапии в этом случае увеличивается до 20 мес. Представляется перспективным новое направление в лекарственном лечении больных КРР – применение молекулярно–нацеленных препаратов, разработка которых в настоящее время активно ведется.

 

 

Литература:

1. Vogel I., Soeth E., Ruder C. et al. Disseminated tumor cells in the blood and/or bone marrow of patients with colorectal carcinoma are an independent prognostic factor. Ann. Oncol. 2000; 11 (suppl 4):43, abst 183.

2. Гарин А.М. Химиотерапия диссеминированного рака ободочной кишки, очередность назначения цитостатиков. Практическая онкология, 2000, 1, стр 27–30.

3. Schmoll H.J., Kohne C.H., Lorenz M., et al. Weekly 24 h infusion of high–dose (HD) 5 fluorouracil (5FU 24 h) with or without folinic acid (FA) vs bolus 5FU/FA (NCCTG/Mayo) in advanced colorectal cancer (CRC): A randomized phase III study of the EORTC GITCCG and the AIO. Proc. ASCO, 2000, 19, 241a, abstr. 935.

4. Perevodchikova N.I., Manzyuk L.V., Gorbunova V.A., et al. Ftorafur (Ft) + Leucovorin (Lv) and Ftorafur (Ft) in advanced colorectal cancer (randomized study). Sixth Intern. Congress on Anti–Cancer Treatment, 1996.

5. Carmichael J., Popiela T., Radstone D., et al. Randomized comparative study of ORZEL (oral uracil / tegafur (UFT)) plus leucovorin (Lv) versus parenteral 5–fluorouracil (5–FU) plus Lv in patients with metastatic colorectal cancer. Proc. ASCO, 1999, 18, abstr. 1015.

6. Hoff P.M., Ansari R., Batist G., et al. Comparison of oral Capecitabine versus intravenous Fluorouracil plus leucovorin as first–line treatment in 605 patients with metastatic colorectal cancer: results of a randomized phase III study. J. Clin. Oncol., 2001, 19, 8, 2282–2292.

7. Cunningham D. Mature results from three large controlled studies with raltitrexed (Tomudex). Br. J. Cancer, 1998, 77 suppl. 2, 15–21.

8. Maughau T.S., James R.D., Kerr D., et al. On behalf of the British MRC Colorectal Cancer Working Party. Preliminary results of a multicenter randomized trial comparing 3 chemotherapy regimens (de Gramont, Lokich and Raltitrexed) in metastatic colorectal cancer. Proc. ASCO, 1999, 262a, abstr. 1007.

9. Cunningham D., Pyrhonen S., James R.D., et al. Randomized trial of irinotecan plus supportive care versus supportive care alone after fluorouracil failure for patients with metastatic colorectal cancer. Lancet, 1998, 352, 1413–1418.

10. Rougier P., van Cutsem E., Bajetta E., et al. Randomized trial of irinotecan versus fluorouracil by continuous infusion after fluorouracil failure in patients with metastatic colorectal cancer. Lancet, 1998, 352, 1407–1412.

11. Douillard J.Y., Cunningham D., Roth A.D., et al. Irinotecan combined with fluorouracil compared with fluorouracil alone as first–line treatment for metastatic colorectal cancer: a multicenter randomized trial. Lancet, 2000, 355, 1041–47.

12. Saltz L.B., Douillard J.Y., Pirotta N., et al. Irinotecan plus Fluorouracil / Leucovorin Metastatic Colorectal Cancer: A New survival standard. The Oncologist, 2001, 6, 81–91.

13. Reutova E., Gorbounova V., Orel N., et al. Clinical efficacy of CPT–11 in patients with advanced colorectal cancer. 9th International Congress on Anti–Cancer Treatment.1999. abstr.PP26.

14. Gorbounova V.A., Orel N.F., Besova N.S., Reutova E.V. Our experience with CPT–11 for outpatient use in advanced colorectal cancer (ACRC). Ann.of Gastroenterology, 2000, p. 185.

15. De Gramont A., Figer A., Seymour M., et al. Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as first–line treatment in advanced colorectal cancer. J. Clin. Oncol., 2000, v. 18, 16, 2938–2947.

16. Lichinitser M., Garin A., Gorbunova V., et al. Oxaliplatin (Oxa) Combined with 4–Hour 5–Fliioro–Uracil (5–FU) Infusion and Folinic Acid (FA) Every 2 Weeks in Patients with Metastatic Colorectal Cancer (MCRC). Proc. ASCO, 2001, vol. 20, 143a, abstr. 569.

17. Moertel C.G., Fleming T.K., MacDonald J.S. et al.Levamisole and fluorouracil for adjuvant therapy of resected colon cancer. N.Engl. J. Med. 1990, 322: 352–358.

18. Wolmark N., Rockette H., Mamounas E. et al. Clinical trial to assess the relative efficacy of fluorouracil and leucovorin, fluorouracil and levamisole, and fluorouracil, leucovorin, and levamisole in patients with Dukes B and C carcinoma of the colon: results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project C–04. J. Clin. Oncol. 1999, 17: 3553–3559.

19. Haller D.G., Catalano P.J., MacDonald J.S. et al. Fluorouracil, leucovorin and levamisole adjuvant therapy for colon cancer. Preliminary results of INT–089. Proc. ASCO 1996, 15:209.

20. Gastrointestinal Tumor Study Group. Survival after postoperative combination treatment of rectal cancer. N. Engl. J.Med. 1986, 315: 1294–1295.

21. Tepper J.E., O Connel M.J., Petroni G.R. et al. Adjuvant postoperative fluorouracil–modulated chemotherapy combined with pelvic radiation therapy for rectal cancer: initial results of Intergroup 0114. J. Clin. Oncol. 1997, 15: 2030–2039.

22. Colorectal Cancer Collaborative Group. Palliative chemotherapy for advanced colorectal cancer: Systemic review and meta–analysis. British Medical Journal, 2000, 321, 531–535.

23. Paradiso A.V., Maiello E., Ranieri G., et al. Topoisomerase–I (Topo I) and Thymidilate Synthase (TS) primary tumor expression are predictive of response to CPT–11 in advanced colorectal cancer (CRC) patients. Proc. ASCO, 2001, v. 20, abstr. 599.

24. Tournigand Ch., Louvet Ch., Quinaux E., et al. Folfiri followed by Folfox versus Folfox following by Folfiri in metastatic colorectal cancer (MCRC): Final results of a phase III study. Proc. ASCO, 2001, vol. 20, abstr. 494.

25. Sobrero A., Colucci G. Is there a role for third line chemotherapy in colorectal cancer. 3rd Intern. Conference Perspectives in colorectal cancer. Dublin 2001, 101.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak