Химиотерапия рака ободочной и прямой кишки

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №14 от 14.07.2002 стр. 575
Рубрика: Онкология

Для цитирования: Реутова Е.В., Горбунова В.А. Химиотерапия рака ободочной и прямой кишки // РМЖ. 2002. №14. С. 575

Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН

Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН


Высокая частота диссеминированных форм рака толстой кишки (РТК) при неуклонном росте заболеваемости определяет актуальность проблемы лекарственного лечения этого тяжелого недуга.

Более 40 лет единственными активными при этом виде опухоли цитостатиками оставались фторпроизводные пиримидина – 5–фторурацил (5ФУ) и фторафур. 5ФУ в комбинации с модулятором биохимического действия лейковорином (Лв), используемый в различных режимах, и по сей день остается основой химиотерапии РТК. Эффективность комбинации 5ФУ/Лв в 1–й линии химиотерапии колоректального рака составляет 23–42%, медиана выживаемости 10–12 месяцев. В последние годы большое распространение получили пролонгированные режимы 5ФУ.

Наиболее часто применяемые комбинированные режимы 5ФУ/Лв:

Режим Mayo clinic: 5ФУ 425 мг/м2 + Лв 20 мг/м2 внутривенно (в/в) струйно с 1 по 5–й дни каждые 4 недели.

Режим de Gramont: Лв 200 мг/м2 2–часовой инфузией + 5ФУ 400 мг/м2 в/в струйно, затем 600 мг/м2 22–часовой инфузией – 1 и 2–й дни каждые 2 недели.

Режим AIO: Лв 500 мг/м2 2–часовой инфузией + 5ФУ 2,6 г/м2 24–часовой инфузией 1 раз в неделю х 6 каждые 8 недель.

Создание и внедрение в клиническую практику новых противоопухолевых препаратов, обладающих оригинальным механизмом действия, позволяет надеяться на улучшение результатов лечения больных диссеминированным РТК.

Кампто (иринотекан, СРТ–11) – полусинтетическое производное камптотецина, механизм действия которого заключается в ингибировании фермента топоизомеразы I. По результатам I фазы клинических исследований дозолимитирующими побочными эффектами были отсроченная диарея (3–4 степени у 31–39% больных) и нейтропения (3–4 степени у 32–47% больных). Осложнения были дозо– и режимозависимыми и носили некумулятивный характер. Клинические исследования по II фазе подтвердили эффективность препарата у больных диссеминированным РТК, прогрессировавшим ранее на 5ФУ–содержащих режимах.

Результаты крупных мультицентровых исследований были воспроизведены в многочисленных работах (табл. 1).

 

Результаты двух больших рандомизированных исследований по III фазе, в которых сравнивались 3 возможных варианта ведения больных после прогрессирования на 5ФУ–содержащих режимах, показали преимущество Кампто в выживаемости и качестве жизни больных, по сравнению с длительными инфузиями 5ФУ [9] и оптимальной поддерживающей терапией [10] (табл. 2).

 

Таким образом, результаты III фазы подтверждают целесообразность проведения 2–й линии химиотерапии при диссеминированном РТК. На сегодняшний день это стандартный подход к лечению данной категории больных.

Отсутствие перекрестной резистентности между Кампто и 5ФУ, различный механизм действия, синергидный противоопухолевый эффект этой комбинации in vitro и in vivo стали аргументами в пользу создания комбинированных режимов. Проводились многочисленные исследования по их изучению с целью определить наиболее эффективный режим химиотерапии для 1–й линии диссеминированного РТК.

Режимы, изучаемые по I / II фазе – Кампто + 5ФУ ±лейковорин (Лв):

Режим Мayo clinic; еженедельно 5ФУ/Лв струйно

Кампто + Режим De Gramont

Высокие дозы Лв и 5ФУ (А10)

Инфузия 5ФУ (+Лв)

Анализ литературы 2000–01 гг. показал, что наиболее низкую эффективность (от 20 до 45%) демонстрируют режимы, в которых Кампто назначается в дозах от 70 до 250 мг/м2 в комбинации со стандартными дозами 5ФУ с лейковорином или без него, вводимыми внутривенно струйно или в виде длительных инфузий (от 5 до 7 суток).

Максимальная эффективность – от 72 до 100% – достигнута при использовании комбинированных режимов, когда Кампто вводится в дозах 60–80 мг/м2, 5ФУ – 2–2,6 г/м2 в виде суточных инфузий с высокими дозами лейковорина 200–500 мг/м2 еженедельно в течение 2–6 недель (табл. 3).

 

В Европейском исследовании (385 больных) сравнивались высокодозные инфузионные режимы 5ФУ (De Gramont и режим AIO) с теми же режимами в комбинации с Кампто в первой линии химиотерапии диссеминированного колоректального рака [28]. В Американском исследовании (683 больных) сравнивались 3 режима [29]. Сравнительная оценка эффективности изучаемых режимов представлена в табл. 4.

 

По всем показателям – общая эффективность, продолжительность ответа на лечение, стабилизация опухолевого процесса, время до прогрессирования и выживаемость – комбинация Кампто + 5ФУ/Лв превосходит общепринятую схему 5ФУ/Лв. Побочные эффекты комбинации были предсказуемы, обратимы, контролируемы и некумулятивны. Совокупная частота случаев развития у больных диареи 3–4 степени была сравнима с таковыми показателями при монотерапии Кампто у ранее леченных пациентов.

Значительное преимущество комбинации Кампто + 5ФУ/Лв позволяет рассматривать ее в качестве современного стандарта 1–й линии химиотерапии колоректального рака.

16 марта 2000 г. Американский комитет по надзору за лекарственными препаратами и пищевыми продуктами (US FDA), принимая во внимание высокую эффективность комбинации Кампто + 5ФУ/Лв, а также значительное преимущество в выживаемости по сравнению с другими схемами терапии, постановил считать схему Кампто + 5ФУ/Лв стандартом первой линии лечения больных с диссеминированным РТК.

В настоящее время эта комбинация изучается в рамках клинических исследований в качестве адъювантной химиотерапии рака ободочной кишки II – III стадии.

В отделении химиотерапии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН клиническое изучение Кампто проводилось с 1996 г. В монотерапии Кампто применялся в двух режимах: 250–350 мг/м2 1 раз в 3 недели (44 пациента) и 100–125 мг/м2/нед. х 4 каждые 6 недель (20 пациентов). Начальная доза препарата устанавливалась индивидуально с учетом факторов риска плохой переносимости, к которым относятся – общее состояние больного, оцениваемое по критериям ВОЗ, как 2, гипербилирубинемия, облучение органов брюшной полости и /или малого таза в анамнезе, вовлечение в опухолевый процесс 3 и более органов, поражение более трети печени, снижение веса > 5%, возраст старше 65 лет. Сравнительный анализ эффективности и переносимости двух режимов не выявил достоверных различий (табл. 5).

 

Поскольку пожилой возраст считается фактором риска плохой переносимости Кампто, мы сравнили частоту выраженных побочных эффектов у больных старше и моложе 65 лет. Анализ полученных данных показал, что в группе пожилых больных несколько чаще наблюдалась рвота, выраженная астения, тошнота и нейтропения 3–4 степени, но реже – выраженная диарея. Однако различия оказались статистически недостоверными (табл. 6).

 

Еще один новый препарат – оксалиплатин – демонстрирует многообещающие результаты в лечении больных диссеминированным РТК.

Оксалиплатин представляет собой новое производное платины 3–го поколения. Главной точкой приложения действия оксалиплатина, как и других соединений платины, является ДНК, в которой происходят изменения, блокирующие как репликацию, так и транскрипцию. При исследовании эффективности комбинированной химиотерапии был выявлен синергизм с 5ФУ, ингибиторами ТС, Кампто (SN–38) и другими цитостатиками. Интересно, что синергидный эффект комбинации оксалиплатин + 5ФУ проявляется и на 5ФУ–резистентных клеточных линиях. Клинические исследования, в которых оксалиплатин изучался в монорежиме у больных с диссеминированным РТК, продемонстрировали его противоопухолевую активность и подтвердили отсутствие перекрестной резистентности между оксалиплатином и 5ФУ.

Эффективность оксалиплатина в дозе 130 мг/м2 2–часовой инфузией каждые 3 недели в 1–й линии составила 20–24%, медиана времени до прогрессирования 6–7,2 мес, медиана выживаемости 13–14 мес, во 2–й линии химиотерапии препарат оказался эффективным у 10% больных, медиана выживаемости – 8–10 мес Дозолимитирующая токсичность оксалиплатина заключалась в дозозависимой, кумулятивной и обратимой периферической нейропатии, характеризующейся холодовыми дизестезиями и/или парестезиями у 82% больных, причем у 12% она приводила к функциональным нарушениям. Гематологическая токсичность оксалиплатина в монорежиме была минимальной (3–4 степень отмечена менее чем у 5% больных). Нейтропения и тромбоцитопения были более выраженными при комбинировании его с 5ФУ/Лв. К характерным осложнениям оксалиплатина можно отнести тошноту и рвоту (3–4 степени у 26% больных). Выраженная диарея наблюдалась менее чем в 5% случаев, частота ее увеличивалась до 41% при использовании комбинации оксалиплатина с 5ФУ/Лв.

В рамках II фазы проведено несколько клинических исследований, в которых в качестве 2–й линии химиотерапии назначали различные комбинации оксалиплатина и 5ФУ/Лв.

Эффективность комбинированной химиотерапии оксалиплатином и 5–ФУ/Лв составила 31–46% в большинстве исследований по II фазе у ранее леченных больных диссеминированным РТК (табл. 7).

 

Медиана безрецидивной выживаемости колебалась от 7 до 10 месяцев, продолжительность жизни – от 10 до 17 месяцев.

Rougier и соавторы [35] провели сравнительное изучение трех комбинированных режимов: Кампто или оксалиплатин + 5–ФУ/Лв, Кампто + оксалиплатин после прогрессирования на режимах 5ФУ.

Таким образом, несмотря на больший процент общих эффектов в комбинации с оксалиплатином, отдаленные результаты оказались одинаковыми.

При оценке качества жизни были выявлены преимущества комбинации Кампто+5ФУ/Лв.

Режим комбинированной химиотерапии с включением оксалиплатина, 5ФУ/Лв продемонстрировал высокую противоопухолевую активность у нелеченных больных диссеминированным РТК (табл. 9).

 

Результаты рандомизированных исследований показали преимущество комбинации оксалиплатин + 5ФУ/Лв по сравнению со стандартной комбинацией 5ФУ/Лв.

В исследовании Figer [39] продемонстрировано статистически достоверное удлинение медианы жизни без прогрессирования в группе больных, получавших оксалиплатин + 5ФУ/Лв (8,5 месяцев против 6 месяцев). Медиана выживаемости существенным образом не отличалась. При оценке качества жизни различия между группами отсутствовали.

Применение комбинации оксалиплатин + 5ФУ/Лв в режиме хрономодуляции достоверно улучшает показатели эффективности, переносимости и выживаемости больных по сравнению со стандартными режимами [45].

Комбинация оксалиплатин+5ФУ/Лв хорошо переносится пожилыми больными.

На современном этапе химиотерапии диссеминированного РТК данный комбинированный режим наряду с режимом Кампто+5ФУ/Лв является стандартным в качестве 1–й линии лечения.

Томудекс (ралтитрексед) – растворимое хиназолиновое производное, аналог тетрагидрофолатного кофактора. Механизм действия заключается в прямом специфическом ингибировании фермента тимидилатсинтетазы (ТС), участвующего в репликации и репарации ДНК.

В эксперименте препарат продемонстрировал противоопухолевую активность на клеточных линиях РТК человека, кроме того, был показан синергизм между ралтитрекседом и 5ФУ, в случае если ралтитрексед вводится первым, и SN–38 (активным метаболитом Кампто).

По результатам I фазы к применению был рекомендован режим: Томудекс 3 мг/м2 15 мин в/в инфузией 1 раз в 3 недели.

В ранних клинических исследованиях было показано, что Томудекс обладает противоопухолевой активностью в отношении РТК (ОЭ 26%).

Таким образом, было показано, что ралтитрексед обладает примерно равной эффективностью со стандартной комбинацией 5ФУ и Лв. Это было подтверждено результатами нескольких международных рандомизированных исследований (табл. 12).

 

Во всех 3–х исследованиях и ралтитрексед, и комбинация 5ФУ/Лв вызывали у части пациентов симптоматический эффект. Оценка качества жизни больных показала некоторое преимущество Томудекса перед 5ФУ/Лв.

Сравнительный анализ токсичности показал, что применение 5ФУ/Лв (режимы Mayo clinic, Machover) было сопряжено с более частыми проявлениями гастроинтестинальной токсичности всех степеней; частота развития лейкопении 3–4 степени также оказалась выше. От Томудекса чаще наблюдались астении, гриппоподобный синдром, анорексия. Характерным осложнением Томудекса было бессимптомное повышение печеночных трансаминаз. Препарат хорошо переносится пожилыми больными.

В рамках III фазы клинических исследований проводился сравнительный анализ эффективности и переносимости ралтитрекседа и наиболее распространенных инфузионных режимов 5ФУ [53] (табл. 13).

 

В исследование было включено 905 больных с распространенным РТК.

Сочетание отчетливого терапевтического действия Томудекса при РТК, предклинические данные о синергизме с другими цитостатиками послужили поводом для изучения его в различных комбинированных режимах, в частности с 5ФУ (табл. 14).

 

Все большее внимание исследователей привлекает изучение пероральных форм 5ФУ и его предшественников. Воспроизводя фармакокинетику длительных инфузий 5ФУ, эти препараты имеют ряд преимуществ – они более удобны, пролонгированный курс химиотерапии (2–4 недели) снижает частоту токсических реакций, а также осложнений, связанных с катетерами, возможно их применение в амбулаторных условиях.

К первому поколению относится пероральный 5ФУ и фторафур.

Второе поколение пероральных фторпиримидинов представлено УФТ и доксифлюуридином.

УФТ – препарат, представляющий собой смесь фторафура и урацила в молярном соотношении 1:4. Спектр его побочных реакций такой же, что и у 5ФУ и фторафура, но они менее выражены. Наиболее частые осложнения УФТ – анорексия, тошнота и лейкопения отмечены у 2,2–3,4% больных и в большинстве случаев носят слабо выраженный или умеренный характер.

В режиме монохимиотерапии УФТ (400 мг/м2/день х 28 дней) оказался эффективным у 25% больных с распространенным колоректальным раком при средней продолжительности жизни 7,5 мес. Эффективность комбинации УФТ/Лв зарегистрирована в диапазоне 25–42% [60–63].

Проводились рандомизированные исследования по III фазе [64], сравнивающие эффективность и переносимость 2–х режимов: УФТ/Лв (300 мг/м2/д. + 75–90 мг/д., курс – 28 дней, интервал 1 нед.) и 5ФУ/Лв (режим Mayo clinic). Эффективность (12% против 15%) и медиана выживаемости (12,4 мес против 13,4 мес) существенным образом не отличались. Химиотерапия УФТ/Лв была сопряжена с меньшим риском развития серьезных побочных эффектов.

К третьему поколению пероральных фторпиримидинов относятся капецитабин (Кселода), S–1, BOFA–2, орзел (УФТ+Лв).

Отличительной особенностью нового фторпиримидинового карбамата – капецитабина является избирательная активность его в опухоли. При РТК эффект достигается у 30% больных.

По результатам рандомизированного исследования оптимальным был признан курсовой режим приема Кселоды: 2500 мг/м2/д. в 2 приема в течение 2 недель с последующим недельным интервалом. Наиболее частым осложнением Кселоды является ладонно–подошвенный синдром – 3 степень отмечена у 17,1% больных. Другие побочные явления – тошнота, рвота, стоматит наблюдаются реже, чем при применении 5ФУ/Лв (режим Mayo clinic).

В рамках III фазы клинических исследований проводился сравнительный анализ результатов применения Кселоды и 5ФУ/Лв (режимом Мayo clinic) [65].

Кселода показала достоверно большую эффективность и лучшую переносимость по сравнению с режимом Мayo clinic (26% против 17%, р<0,0002), одинаковые время до прогрессирования и выживаемость.

Кселода изучается в сочетанной химиолучевой терапии при раке прямой кишки.

В настоящее время в рамках I / II фазы активно изучаются комбинированные режимы с включением новых цитостатиков, а также ведется поиск оптимальной последовательности их применения у больных диссеминированным РТК.

Особое значение имеют результаты исследования Tournigand C. [66] , задачей которого было определить оптимальную последовательность назначения режимов Кампто+5ФУ/Лв (FOLFIRI) и оксалиплатин + 5ФУ/Лв (FOLFOX) у нелеченных больных РТК.

Группа А: 1–я линия – FOLFIRI, 2–я – FOLFOX

Группа В: 1–я линия – FOLFOX, 2–я – FOLFIRI

Эффективность обоих режимов в 1–й и 2–й линии химиотерапии представлена в таблице 15.

 

Оба режима продемонстрировали высокую противоопухолевую активность и хорошую переносимость в 1–й линии лечения. Медиана времени до прогрессирования в обеих группах была практически одинакова. Важно отметить, что при последовательном применении этих режимов выживаемость больных составила около 20 месяцев, что существенно превосходит результаты других более ранних исследований.

Предклинические исследования показали синергидный эффект между Кампто и Томудексом (ралтитрекседом) при определенной последовательности введения. В исследовании по I фазе, проведенном Ford [67] и соавторами, был предложен следующий режим: Кампто в дозах от 175 мг/м2 до 400 мг/м2 в виде 30–минутной инфузии и через час – Томудекс 2,6–3,0 мг/м2 в течение 15 минут каждые 3 недели. Дозолимитирующей токсичностью для этой комбинации явилась астения.

Для II фазы клинического изучения были рекомендованы дозы 350 мг/м2 для Кампто и 3 мг/м2 для Томудекса. Некоторые исследователи вводят Томудекс на 2–й день.

В качестве 1–й линии химиотерапии комбинация была эффективна у 30–53% больных диссеминированным РТК, обеспечивая с учетом стабилизации контроль за ростом опухоли у 70% пациентов. Режим не продемонстрировал активности у ранее леченных больных.

В рамках I / II фазы проводится изучение комбинации Кампто и оксалиплатина у больных, прогрессировавших на 5ФУ–режимах. Между этими препаратами отсутствует перекрестная резистентность, они имеют различный спектр токсичности и показали синергизм на клеточных линиях РТК человека НТ29.

Комбинированные режимы химиотерапии оказались эффективными у 26–42% больных, прогрессировавших во время лечения 5ФУ. Токсичность комбинации была умеренной. Основными ее проявлениями были диарея, нейтропения и периферическая нейротоксичность.

В рамках I / II фазы изучается режим комбинированной химиотерапии с включением Кампто, оксалиплатина, 5ФУ и лейковорина.

Режим демонстрирует высокую противоопухолевую активность – 58–69%, в том числе и у больных, получавших ранее химиотерапию по поводу метастатического РТК.В исследовании Masi [78] у 14% больных после завершения химиотерапии стало возможным выполнить радикальную операцию по поводу метастазов в печень. Дозолимитирующей токсичностью для этой комбинации явились нейтропения и диарея, нейротоксичность осложнила лечение у 11–26% пациентов.

Результаты изучения комбинированных режимов с включением оксалиплатина и томудекса приведены в таблице 19.

 

Перспективными представляются комбинации Кампто и оксалиплатина с пероральными фторпроизводными – УФТ, капецитабином. В исследовании Cruz и соавт.[83] Кампто вводили в дозе 125 мг/м2/нед. – в 1, 8 и 15 дни, УФТ назначали параллельно в дозе 200 мг/м2/д. с лейковорином 45 мг/д. с 1 по 21 день. Курсы повторяли каждые 4 недели. Из 17 оцененных больных объективный эффект был достигнут у 18%, кроме того у 9 больных сохранялась стабилизация процесса.

Castellano и соавт. [84] использовали другой режим: Кампто 250 мг/м2 в 1–й день цикла, УФТ 300 мг/м2/д. + лейковорин 45 мг/м2/д. с 1 по 14 день, лечение повторяли каждые 3 недели. 23 больных оценено, объективный эффект составил 30%. При использовании рекомендуемых дозовых режимов токсичность была умеренной. Schleucher и соавт. [85] в рамках I фазы отрабатывали режим комбинированной химиотерапии – Кампто (еженедельное введение) и капецитабин.

Рекомендованные дозы:

Кампто 70 мг/м2/нед. х 6 капецитабин 1000 мг/м2 в 2 приема 1–14 дни и 22–35 дни интервал 1 неделя.

Объективный эффект достигнут у 42% больных.

Два других режима: Кампто 240 мг/м2 в 1–й день или Кампто 120 мг/м2 в 1 и 8 дни на фоне приема капецитабина по 1000 мг/м2/д. со 2–го по 14–й день, показали еще более высокую противоопухолевую активность – 71% в 1–й линии химиотерапии при диссеминированном РТК [86].

Синергидный противоопухолевый эффект комбинации оксалиплатин + УФТ/Лв был продемонстрирован на клеточных линиях РТК человека. По результатам I фазы к дальнейшему изучению рекомендован режим: УФТ 300 мг/м2/д с 1 по 14–й день, оксалиплатин 130 мг/м2 – в 1–й день, курсы повторяются каждые 3 недели. У 3 из 13 оцененных больных был достигнут частичный эффект, у 9 – стабилизация болезни.

Еще один режим изучался в рамках II фазы: оксалиплатин 85 мг/м2 – 1 и 14–й дни, Лв 250 мг/м2 2–часовая инфузия – 1–й день, затем внутрь по 7,5 мг каждые 12 часов – со 2–го по 14–й день, УФТ 300 мг/м2/д (в 2 приема) – с 1 по 14–й день, каждые 4 недели. Лечение было эффективным у 35% больных.

Перспективным представляется изучение комбинации капецитабина и оксалиплатина. Отработка доз и режима произведены в исследовании I фазы. Этот режим (капецитабин 1000 мг/м2 /д с 1 по 14–й день, оксалиплатин 130 мг/м2 в 1–й день каждые 3 недели) в 1–й линии химиотерапии метастатического колоректального рака показал многообещающие результаты (объективный эффект – 44%), во 2–й линии режим был эффективен у 22% больных [87]. Планируется III фаза при метастатическом РТК в качестве адъювантной химиотерапии.

Более 200 противоопухолевых препаратов с новым механизмом действия находятся на разных стадиях изучения. Некоторые из них демонстрируют активность при РТК на экспериментальных моделях. 4 из них (НМАХ, бизелезин, LY 295501, ONYX–015) уже изучаются в рамках 1 фазы клинических испытаний. Удалось выделить потенциальную мишень – циклооксигеназу–2 (СОХ–2), ингибирование которой предупреждает малигнизацию полипов толстой кишки.

Ингибиторы Ras, в частности, ингибиторы фарнезилтрансферазы, изучаются в клинических исследованиях для лечения больных колоректальным раком. Также активно изучаются ингибиторы сигнальных молекул – протеинкиназы С, циклозависимой киназы и рецепторов фактора роста, вакцины против ракового эмбрионального антигена, мутантных Ras и р53, ингибиторы опухолевого ангиогенеза и метастазирования.

 

Литература:

1. Iveson T., Eggleton S.P.H., Hickish T., et al. Irinotecan (CPT–11) in 5–FU pretreated advanced colorectal cancer; Results in 174 expanded access patients. 23rd Congress ESMO, Athens, 1998, abstr. 1749.

2. Hoeffken K., Ridwelsky C., Wein A., et al. Phase II Study of Irinotecan as Second Line Chemotherapy (CT) In Metastatic Colorectal Cancer (CRC). Proc. ASCO, vol. 18, 1999, abstr. 937.

3. Mendez M., Salut A., Garcia–Giron C., et al. Irinotecan (CPT–11) as Second–Line Treatment of Metastatic Colorectal Cancer (CRC). Proc. ASCO, vol. 19, 2000, abstr. 1245.

4. Anton A., Aranda E., Marcuello E.,et al. The experience of the TTD Spanish Cooperative Group in advanced Colorectal Cancer resistant to 5FU with irinotecan (CPT–11) on a 3 weeks schedule: Final Results. 23rd Congress ESMO, Athens, 1998, abstr. 184.

5. Schoffski P., Vanhoefer U., Kirchner H., et al. Phase II Study of Irinotecan as Second Line Chemotherapy in Metastatic Colorectal Cancer After Prior Exposure to Infusional 5–FU–Based Chemotherapy. Proc. ASCO, vol. 19, 2000, abstr. 1155.

6. Lopez–Alvarez P., Martinez–Guisado M., Huidobro G., et al. A Phase II Study of Weekly Irinotecan (CPT–11) as Second Line Treatment in Advanced Colorectal Cancer (CRC). Proc. ASCO, vol. 20, 2001, abstr. 2185.

7. Реутова Е.В. Иринотекан и томудекс в химиотерапии диссеминированных форм рака толстой кишки. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук (научный руководитель – проф. В.А.Горбунова). Москва, 2002.

8. Pitot M.L., Wender D.B., O’Connell M.J., et al. Phase II trial of irinotecan in patients with metastatic colorectal carcinoma. J. Clin. Oncol., 1997, 15, 2910–2919.

9. Rougier P., van Cutsem E., Bajetta E., et al. Randomized trial of irinotecan versus fluorouracil by continuous infusion after fluorouracil failure in patients with metastatic colorectal cancer. Lancet 352:1407–1412, 1998.

10. Cunningham D., Pyrhonen S., James R.D., et al. Randomized trial of irinotecan plus supportive care versus supportive care alone, after fluorouracil failure for patients with metastatic colorectal cancer. Lancet 352:1413–1418, 1998.

11. Salgado M., Firvida J., Mata J., et al. A Phase II Study of Weekly Irinotecan (CPT–11) Combinated with Folinic Acid and 5–FU in Pretreated Advanced Colorectal Cancer (CRC) Patients. Proc. ASCO, vol. 19, 2000, abstr. 1157.

12. Bouzid K., Ben A. F., Bapsy P. P., et al. Multicentric Phase II Randomized (R) Study with CPT–11 Combined or Alternated with 5–Fluorouracil/Folinic Acid (5–FU/FA) in 1st Line Metastatic Colorectal Cancer (MCRC). Proc. ASCO, vol. 19, 2000, abstr. 975.

13. Graeven U., Ridwelski K., Manns M., et al. Irinotecan (CPT–11) with Bolus 5–Fluorouracil (5–FU) and Folinic Acid (FA) in Patients (Pts) with Previously Untreated Metastatic Colorectal Cancer (MCRC): An Active and Safe Regimen. Proc. ASCO, vol. 19, 2000, abstr. 952.

14. Munoz A., Rivera F., Giron C.G., et al. Multi–Institutional Confirmatory Study of Weekly Irinotecan (CPT–11), Leucovorin (LV) and 5–Fluorouracil (5–FU) in Previously Untreated Advanced Colo–Rectal Cancer (CRC) Patients (Pts) in Clinical Setting. Proc. ASCO, vol. 20, 2001, abstr. 2196.

15. Neumann A., Igael D., Gottfried M., et al. Feasibility Study of 5FU Continuous Infusion and Weekly CPT–11. Proc. ASCO, vol. 19, 2000, abstr. 1079.

16. Kalofonos H. P., Papakostas P., Christodoulou C., et al. A Phase II Trial with CPT–11, Folinic Acid (LV) and 5fluorouracil (FU) in Patients with Metastatic Colorectal Carcinoma. Proc. ASCO, vol. 19, 2000, abstr. 1091.

17. Yoshioka T., Ohtsu A., Hyodo I., et al. Phase II Study of a Combination of Irinotecan and 5–Day Infusional 5–Fluorouracil in Patients with Metastatic Colorectal Cancer: A Japan Clinical Oncology Group (JCOG) Study 9703. Proc. ASCO, vol. 19, 2000, abstr. 1142.

18. Comella P., De Vita F., Lorusso V., et al. Biweekly Irinotecan (CPT–11) Plus Levo–Leucovorin (LLV)–Modulated 5FU I.V. Bolus in Advanced Colorectal Carcinoma (ACC). A SICOG Randomized Study. Proc. ASCO, vol. 20, 2001, abstr. 537.

19. Ramos M., Romero C., Amenedo M., et al. A Phase II Study of. Irinotecan (CPT–11) and 5–Fluorouracil/Folinic Acid (5–FU/FA) («De Gramont») in Advanced or Metastatic Colorectal Cancer (CRC). Proc. ASCO, vol. 20, 2001, abstr. 2183.

20. Mel Lorenzo J., Vazquez S., Quintero G., et al. Weekly Irinotecan (CPT–11) and 5–Fluorouracil/Folinic Acid (5–FU/FA) as First Line Treatment in Advanced or Metastatic Colorectal Cancer (CRC). Proc. ASCO, vol. 20, 2001, abstr. 2182.

21. Kuehr T., Ruff P., Boussard B., et al. CPT–11 and 5 Fluorouracil/Folinic Acid (5 FU/FA) Mayo Clinic Regimen in Advanced Colorectal Cancer (ACRC) as Front Line Therapy = a Phase I/II Study. Proc. ASCO, vol. 20, 2001, abstr. 2221.

22. Bernabe Caro R., Salvador J., Reina J., et al. Biweekly Schedule of Irinotecan (CPT–11) and 5–Fluorouracil (5–FU) as First Line Treatment in Advanced Colorectal Cancer (CRC). Proc. ASCO, vol. 20, 2001, abstr. 2187.

23. Kjaer M., Ristamaki R., Pyrhonen S., et al. CPT–11 Combined with Bolus (B) Fluorouracil/Folinic Acid (5–FU/FA) Nordic Schedule as Front Line Therapy in Patients (Pts) with Advanced Colorectal Cancer (ACRC). Proc. ASCO, vol. 20, 2001, abstr. 2222.

24. Aranda E., Carrato A., Cervantes A., et al. Irinotecan (CPT–11) in Combination with High–Dose Infusional 5–Fu (Ttd Schedule) in Advanced Colorectal Cancer (Crc): Preliminary Results of a Phase I/II Study. Proc. ASCO, vol. 19, 2000, abstr. 1280A.

25. Ducreux M., Marti P., Raoul J., et al. Phase II Study of High–Dose Irinotecan (CPT11) Combined with 5 Fluorouracil/ Folinic Acid (LV5FU2) in 1st Line Metastatic Colorectal Cancer (MCRC). Proc. ASCO, vol. 20, 2001, abstr. 2210.

26. Van Echo D. A., Levy S. Phase II Study of a Weekly Schedule of Irinoteсan (C), High Dose Leucovorin (LV), and Infusional Fluorouracil (FU) in Patients with Advanced Colorectal Cancer (CRC): Preliminary Report. Proc. ASCO, vol. 19, 2000, abstr. 1199.

27. Lipp R., Vanhoefer U., Achterrath W., et al. Results of Two Consecutive Phase 2 Pilot Trials of a Weekly Schedule of Irinotecan, Folinic Acid (FA) and Infusional 5–FU as First Line Chemotherapy in Metastatic Colorectal Cancer. Proc. ASCO, vol. 19, 2000, abstr. 1123.

28. Douillard J.Y., Cunningham D., Roth A., et al. Irinotecan combined will fluorouracil compared with fluorouracil alone as first line treatment for metastatic colorectal cancer: A multicenter randomised trial. Lancet, March 2000, vol. 355, N9209, pp. 1041–1047.

29. Saltz L., Cox J., Blanke Ch., et al. Irinotecan plus fluorouracil and leucovorin for metastatic colorectal cancer. The New England Journal of Medicine, September 28, 2000, vol. 343, N13, pp. 905–914.

30. De Braud F., Munzone E., Nole F., et al. Synergistic activity of oxaliplatin and 5–fluorouracil in patients with metastatic colorectal cancer with progressive disease while on or after 5–fluorouracil. Am. J. Clin. Oncol., 1998; 21:279–83.

31. De Gramont A., Tournigand C., Louvet C., et al. Oxaliplatin, folinic acid and 5–fluorouracil (folfox) in pretreated patients with metastatic advanced cancer. The GERCOD (in French). Rev. Med. Interne 1997; 18:769–75.

32. De Gramont A., Vignoud J., Tournigang C., et al. Oxaliplatin with high dose leucovorin and 5–fluorouracil 48 hours continuous infusion in pretreated metastatic colorectal cancer. Eur. J. Cancer 1997; 33:214–9.

33. Andre T., Louvet C., Raymond E., et al. Bi–monthly high dose leucovorin, 5–fluorouracil infusion and oxaliplatin (FOLFOX 3) for metastatic colorectal cancer resistant to the same leucovorin and 5–fluorouracil regimen. Ann. Oncol. 1998; 9, 11:1251–53.

34. Luppi G., Zanelli F., Lombardo L., et al. Oxaliplatin (L–OHP) plus levo–folinic acid (I–FA) and 5–fluorouracil (5FU) – FOLFOX 2 regimen in second–third–line chemotherapy (CT) of advanced CRC (ACRC). Ann. Oncol., vol. 11, 2000, suppl. 4, p. 48, abstr. 210p.

35. Rougier P., Lepille D., Douillard J., et al. Final Results of a Randomised Phase II Study of Three Combinations: CPT–11 + LV5FU2, LOHP + LV5FU2, and CPT–11 + LOHP in 5–FU Resistant Advanced Colorectal Cancer (ACRC). Proc. ASCO, vol. 20, 2001, abstr. 566.

36. Souglakos J., Kouroussis Ch., Ziras N., et al. Final results of first line treatment with 5–fluorouracl (5–FU), leucovorin (LV) and oxaliplatin (L–OHP) in advanced colorectal cancer (ACC): A multicentre phase II study. Ann. Oncol., vol. 11, 2000, suppl. 4, p. 49, abstr. 215p.

37. Ravaioli A., Amadori D., Cruciani G., et al. First line chemotherapy with bolus 5–FU and folinic acid plus oxaliplatin in advanced colorectal cancer: Preliminary data of a phase II trial. Ann. Oncol., vol. 11, 2000, suppl. 4, p. 50, abstr. 219p.

38. Marcuello E., Navarro M., Cervantes A., et al. Biweekly oxaliplatin (Oxa) plus weekly 48 h continuous infusion (CI) of 5FU (TTD regimen) for the first line treatment of advanced colorectal cancer (ACC). Ann. Oncol., vol. 11, 2000, suppl. 4, p. 49, abstr. 213.

39. Figer A., Louvet C., Homerin M., et al. Analysis of Prognostic Factors of Overall Survival (OS) in the Randomized Trial of Bimonthly Leucovorin and 5–Fluorouracil Regimen (LV5FU2) with or Without Oxaliplatin (OXA) in Advanced Colorectal Cancer (ACC). ). Proc. ASCO, vol. 18, 1999, abstr. 918.

40. De Gramont A., Figer A., Seymour M., et al. A randomized trial of leucovorin (LV) and 5–fluorouracil (5FU) with or without oxaliplatin in advanced colorectal cancer (CRC). Proc. ASCO, vol. 17, 1998, p.257, abstr. 985.

41. Giacchetti S., Brienza S., Focan C., et al. Contribution of second line oxaliplatin (OXA) – chronomodulated 5–fluorouracil – folinic acid (CM–5–FU–FA) and surgery to survival in metastatic colorectal cancer patients (MCCpts). Proc. ASCO, vol. 17, 1998, p. 273, abstr. 1050.

42. Giacchetti S., Zidano R., Perpoint B., et al. Phase III trial of 5–fluorouracil (5–FU), folinic acid (FA), with or without oxaliplatin (OXA) in previously untreated patients (pts) with metastatic colorectal cancer (MCC). Proc. ASCO, vol. 16, 1997, p. 229.

43. Giacchetti S. Oxaliplatin phase II/III trials in 1st line treatment of advanced colorectal cancer. Oxaliplatin in combination with 5–FU/folinic acid in untreated patients: Results of a randomized phase III trial. Col. Cancer 1998, p. 61–70.

44. Grothey A., Deschler B., Kroening H., et al. Bolus 5–Fluorouracil (5–FU)/Folinic Acid (FA) (Mayo) vs. Weekly, High–Dose 24h 5–FU Infusion/ FA + Oxaliplatin (LOHP) in Advanced Colorectal Cancer (CRC). Results of A MULTICENTER, Randomized Phase III Study. 3rd International Conference «Perspectives in colorectal cancer: a consensus meeting». Dublin, 2001, abstr. 59.

45. Levi F.A., Zidani R., Misset J–L. Randomised multicentre trial of chronotherapy with oxaliplatin, fluorouracil, and folinic acid in metastatic colorectal cancer. Lancet 1997; 350:681–6.

46. Zalcberg J., Cunningham D., Van Cutsem E., et al. ZD 1694 a novel thymidylate synthase inhibitor with substantial activity in the treatment of patients with advanced colorectal cancer. JCO, 1996; 14(3):716–721.

47. Manzano M., Aguiar D., Esquerdo G., et al. Clinical experience with Raltitrexed (R) in patients with advanced colorectal cancer. Eur. J. Cancer, 1999; 35, suppl. 2, p. S77.

48. Brunet R., Fonck M., Smith D., et al. Management of Metastatic Colorectal Cancer (MCRC): Results of a Strategy with First Line Tomudex Chemotherapy (CT). Proc. ASCO, 1999, vol. 18, pp. 278a, abstr. 1069.

49. Lichinitser M., Dobrova N., Semenov N. Tomudex (T) and Tomudex + 5–Fluorouracil (Т + FU) for Advanced Colorectal Cancer. Proc. ASCO, 1999, vol. 18, pp. 291a, abstr. 1117.

50. Cocconi G. Results of a European multicentre trial of Tomudex versus 5–FU/high dose LV (Machover regimen). Tumori, 1997, Jan–Feb; 83, suppl., S72.

51. Cunningham D., Zalcberg J., Rath V., et al. Final results of randomised trial comparing Tomudex (Raltitrexed) with 5–fluorouracil plus leucovorin in advanced colorectal cancer. Ann. Oncol., 1996; 7: 961–965.

52. Pazdur R., Vincent M. Raltitrexed (Tomudex) versus 5–fluorouracil and leucovorin (5–FU + LV) in patients with advanced colorectal cancer (ACC). Results of a Randomized multicenter, North American trial. Proc. ASCO, 1997, vol. 16: 228a, abstr. 801.

53. Maughan T., James R., Kerr D., et al. Preliminary Results of a Multicentre Randomised Trial Comparing 3 Chemotherapy Regimens (de Gramont, Lokich and Raltitrexed) in Metastatic Colorectal Cancer. Proc. ASCO, 1999, vol. 18, pp. 262a, abstr. 1007.

54. Bertino J., Schwartz G., Kemeny N., et al. Raltitrexed (Tomudex) Plus 5–Fluorouracil (5–FU): Improved Palliation as Second Line Therapy in Patients with Metastatic Colorectal Cancer. Proc. ASCO, 1999, vol. 18, pp.247a, abstr. 949.

55. Caponigro T., Casaretti R., Meleod H.L., et al. Phase I and pharmacokinetic (PK) study on Tomudex (Tom) + 5–fluorouracil (5–FU) and leucovorin acid (LFA) in advanced head and neck and colorectal cancer. Ann. Oncol., 1998, 9 suppl. 4; pp.127, abstr. 610p.

56. Schwartz G.K., Harstrick A., Gonzalez–Baron M. Raltitrexed (Tomudex) in combination with 5–fluorouracil for the treatment of patients with advanced colorectal cancer: Preliminary results from phase I clinical trials. Eur. J. cancer, 1995, 35, suppl. 1, p. S9–S13.

57. Harstrick A., Mayer S., Hilger R., et al. Combination therapy with infusional 5–FU and Tomudex for patients (pts) with advanced colorectal cancer – A phase I study. Ann. Oncol., 1998, 9 suppl. 14, pp.35–36, abstr. 1709.

58. Facchini G, Tortoriello A, Gravina A, et al. Preliminary Data of A Randomised Three–Arm Phase II Study in Relapsed or Metastatic Colorectal Cancer with Bolus (Bl) Vs Continuous (C1) Vs Chrono–Modulated Infusion (CHI) of 5–FU + Folinic Acid + Tomudex. Proc. ASCO, 1999, vol. 18, pp. 283a, abstr. 1086.

59. Alabisio O., Ostellino O., Buosi R., et al. Final results of a phase I trial of Tomudex (TOM) + protracted–venous–infusion–5–fluorouracil (PV/5–FU) in advanced ileal and colorectal cancer. Ann. Oncol., suppl. 4, vol. 11, 2000, pp. 55, abstr. 240.

60. Ota K., Taguchi I., Kimura K. Report on nationwide pooled data and cohort investigation in UFT phase II study. Cancer Chemother. Pharmacol., 1988, vol. 22, pp. 335–338.

61. Saltz L.B., Leichman C., Young C.W., et al. A fixed ratio combination of uracil and ftorafur (FT) with low dose leucovorin. An active oral regimen for advanced CRC. Cancer 1995; 75:782–785.

62. Pazdur R., Lassere Y., Rhodes V., et al. Phase II trial of uracil and tegafur plus oral leucovorin: an effective oral regimen in the treatment of metastatic colorectal carcinoma. J. Clin. Oncol. 1994; vol. 12, pp. 2296–2300.

63. Gonzalez–Baron M., Feliv J., de la Gaodara I., et al. Efficacy of oral tegafur modulation by uracil and leucovorin in advanced colorectal cancer. A phase II study. Eur. J. Cancer, 1995, vol.31a, pp. 2215–2219.

64. Carmichael J., Popiela T., Radstone O., et al. Randomized Comparative Study of ORZEL(r) (Oral Uracil/Tegafur (UFT() Plus Leucovorin (LV)) Versus Parenteral 5–Fluorouracil (5–FU) Plus LV in Patients with Metastatic Colorectal Cancer. Proc. ASCO, 1999, vol. 18, abstr. 1015.

65. Hoff P. Capecitabine as first–line treatment for colorectal cancer (CRC): integrated results of 1207 patients (pts) from 2 randomized phase III studies. On benalf of the capecitabine (Xeloda) CRC study group. Ann. Oncol. 2000; 11; suppl. 4, 60, abstr. 263.

66. Tournigand C., Louvet C., Quinaux E., et al. FOLFIRI Followed by FOLFOX Versus FOLFOX Followed by FOLFIRI in Metastatic Colorectal Cancer (MCRC): Final Results of a Phase III Study. Proc. ASCO, vol. 20, 2001, abstr. 494.

67. Ford H.E.R., Cunningham D., Ross P.J., et al. Open Label Dose Finding Phase I Study of Irinotecan Hydrochloride and Raltitrexed in Patients with Advanced Gastrointestinal Tract Adenocarcinoma. Proc. ASCO, vol. 18, 1999, abstr. 678.

68. Carnaghi C., Zucali P., Rimassa L., et al. Promising Activity of Irinotecan (CPT11) and Raltitrexed (ZD1694) as First Line Chemotherapy In Metastatic Colorectal Cancer (MCC). Proc. ASCO, vol. 19, 2000, abstr. 1211Cassata A., Alu M., Cortinovis D., et al. Phase II study of raltitrexed combined with oxaliplatin in patients with advanced colorectal cancer (ACRC). 3rd International Conference «Perspectives in colorectal cancer: a consensus meeting». Dublin, 2001, abstr. 67.

69. Nobile M., Gozza A., Heouaine A., et al. Irinotecan (CPT 11) and Raltitrexed (Tomudex) in Advanced Colorectal Cancer: A Phase II Study. Proc. ASCO, vol. 19, 2000, abstr. 1220.

70. Escudero P., Espinosa J., Mills A., et al. An Ongoing Phase II Study of Raltitrexed (Tomudex) Plus Irinotecan in Advanced Colorectal Cancer. Proc. ASCO, vol. 20, 2001, abstr. 2230.

71. Кононенко И.Б. «Кампто и томудекс в химиотерапии диссеминированного рака толстой кишки». Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Москва, 2002.

72. Garcia M., Gilles V., Louvet C., et al. Bi–Weekly Irinotecan (CPT–11) Combined with Raltitrexed (‘Tomudex’) Treatment in Heavily Pre–Treated Patients with Advanced Colorectal Cancer: A Feasibility Study. Proc. ASCO, vol. 19, 2000, abstr. 987.

73. Kemeny N., Tong W., DiLauro C., et al. Phase I/II Trial of Weekly Oxaliplatin (Oxa) and Irinotecan (CPT–11) in Previously Treated Patients with Metastatic Colorectal Cancer. ASCO 2001, vol.20, p.133a, abst. 529.

74. Scheithauer W. et al. Irinotecan (CPT–11) plus oxaliplatin (L–OHP) in advanced colorectal cancer (ACC): A randomized phase II study. Perspectives in colorectal cancer; Dublin 2001, abst.74.

75. Kretzschmar A., Thuss–Patience P., Grothey A., et al. Weekly Combination of Oxaliplatin (Ox) and Irinotecan (Iri) in 5FU Resistant Metastatic Colorectal Cancer (CRC). ASCO 2001, vol. 20, p.136a, abst. 540.

76. Hoff P.M., Aguoyo–Gonzales, Bogaard K., et al. Phase I Trial of Oxaliplatin and CPT–11 Administered once every three weeks to patients with Metastatic Colorectal Cancer (MCC). ASCO 2001, vol.20, p.137a, abst.543.

77. Bollina R., Cozzi C., Toniolo D., et al. The weekly chemotherapy with oxaliplatin (LOHP) and irinotecan (CPT–11) OXIRI: A second line treatment in elderly patients (pts) with metastatic colorectal cancer (MCRC). Perspectives in colorectal cancer; Dublin 2001, abst. 73.

78. Masi G., Allegrini G., Lencioni M., et al. Irinotecan (CPT–11), Oxaliplatin (LOHP), Leucovorin (LV) and 5–Fluorouracil (5–FU) 48 Hrs Continuous Infusion Every Two Weeks in Metastatic Colorectal Cancer Patients (Pts). Proc. ASCO, vol. 20, 2001, abstr. 539.

79. Calvo E., Cortes J., Rodriguez J., et al. Irinotecan, Oxaliplatin Plus 5–FU/Leucovorin in Advanced Colorectal Cancer. Proc. ASCO, vol. 20, 2001, abstr. 542.

80. Souglakos J., Kakolyris S., Athanasiadis A., et al. Irinotecan (CPT–11) Plus Oxaliplatin (LOHP) Plus Infusional 5–Fluorouracil (5–FU) and Leukovorin (LV) as First Line Treatment for Metastatic Colorectal Cancer (MCC): a Phase II Trial. Proc. ASCO, vol. 20, 2001, abstr. 2223.

81. Cassata A., Alu M., Cortinovis D., et al. Phase II study of raltitrexed combined with oxaliplatin in patients with advanced colorectal cancer (ACRC). 3rd International Conference «Perspectives in colorectal cancer: a consensus meeting». Dublin, 2001, abstr. 67.

82. Comella P., De Vita F., De Lucia L., et al. Oxaliplatin (L–OHP) plus TOMUDEX(r)(TOM) on day I, and 6S–leucovonn (LLV)–modulated 5–fluorouracil (FU) i.v. bolus on day 2 every 2 weeks: A phase II study of the Southern Italy Cooperative Oncology Group (SICOG). 3rd International Conference «Perspectives in colorectal cancer: a consensus meeting». Dublin, 2001, abstr. 65.

83. Cruz J., Mendez M., Pujol E., et al. Weekly Irinotecan (CPT–11) in Combination with Oral Uracil and Ftorafur (UFT) Plus Folinic Acid (FA) as First Line Treatment in Advanced Colorectal Cancer (CRC). Preliminary Results. Proc. ASCO, vol. 20, 2001, abstr. 2186.

84. Castellano D., Gravalos C., Garcia– Alfonso P., et al. Phase I/II Study of Escalating Doses of Irinotecan (CPT–11) in Combination with UFT/Folinic Acid (FA) in Patients (Pts) with Advanced Colorectal Cancer (CRC). Proc. ASCO, vol. 20, 2001, abstr. 577.

85. Schleucher N., Tewes M., Achterrath W., et al. Extended Phase I Study of Capecitabine in Combination with a Weekly Schedule of Irinotecan as First–Line Chemotherapy in Metastatic Colorectal Cancer. Proc. ASCO, vol. 20, 2001, abstr. 561.

86. Cassata A., Stani S. C., Alu M., et al. Ongoing Phase II Trial with Two Schedules of Irinotecan (CPT–11) in Combination with Capecitabine as First Line Chemotherapy in Patients with Advanced Colorectal Cancer (ACRC). Proc. ASCO, vol. 20, 2001, abstr. 573.

87. Borner M.M., Mueller S., Roth A., et al. Phase II Study of Capecitabine (CAP) + Oxaliplatin (OXA) in First Line and Second Line Treatment of Advanced or Metastatic Colorectal Cancer (ACC). Proc. ASCO, 2001, vol. 20, abstr. 546.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak