Помимо общего клинико-патологического алгоритма определения риска для локализованного РПЖ [9] считается, что общепринятые факторы риска могут быть использованы и при метастатической стадии заболевания, и имеется несколько инструментов для индивидуального прогнозирования эффекта лечения. Некоторые авторы подтверждают возможность реализовать принципы прецизионной медицины в отношении метастатического РПЖ [10]. Разумное сравнение может быть сделано с раком молочной железы (РМЖ), наиболее распространенным гормоночувствительным злокачественным заболеванием у женщин. При РМЖ панель опухолевых биомаркеров (рецептор человеческого эпидермального фактора роста 2 [HER2], рецептор эстрогена, рецептор прогестерона) уже давно установлена в рутинной практике и используется для выбора индивидуальной гормональной и/или анти-HER2 таргетной терапии [11].
Недавние исследования общегеномного анализа помогли создать карту генетических изменений при метастатическом РПЖ и выявили значительное меньшинство пациентов с врожденными и приобретенными изменениями в генах, контролирующих механизм репарации ДНК [12]. Более широкое понимание молекулярного «подтипа дефекта репарации ДНК» и других подтипов при метастатическом РПЖ может сформировать потенциальную основу персонализированной «целенаправленной» медицины [13]. В недавнем исследовании в 23% случаев при метастатическом РПЖ были определены скрытые аберрации в BRCA1/2 и ATM, которые, как известно, являются ключевыми генами в репарации ДНК, а у 8% пациентов выявлены врожденные мутации в этих генах [10].
В отношении опухолей с дефектом репарации ДНК теоретически возможным подходом является использование ингибиторов поли(АДФ-рибоза)-полимеразы (PARP), которая представляет собой фермент [10]. PARP играет многофункциональную роль во многих клеточных процессах, включая репликацию ДНК, репарацию, рекомбинацию, генную транскрипцию, клеточную пролиферацию и гибель. Благодаря своей роли в стабилизации генома, PARP функционирует как кофактор, препятствующий старению и подавляющий канцерогенез [14].
Недавние исследования при других видах злокачественных новообразований, таких как РМЖ [15–18], немелкоклеточный рак легкого [19] и рак яичников [18, 20–23], показывают, что оральные ингибиторы PARP могут быть использованы в качестве монотерапии или в комбинации с лекарственным лечением, хотя данные об эффективности до сих пор неоднозначны. Есть обнадеживающие сведения о реакции опухоли и прогностическом улучшении чувствительности к препаратам на основе платины на поздних стадиях рака яичников с BRCA1/2 мутацией или при других признаках аберрантных гомологичных путей рекомбинации [18, 20–23]. С другой стороны, исследованию III фазы у больных тройным негативным РМЖ, которое было направлено на подтверждение данных II фазы, не удалось достичь своих ранних конечных точек эффективности, и оно было досрочно прекращено [16]. Важно отметить, что статус BRCA1/2 был недоступен в этом исследовании. Взятые вместе исследования РМЖ и рака яичников показывают, что ингибирование PARP осуществимо, но только у пациентов с соответствующим статусом биомаркеров.
В клиническое исследование II фазы было включено 50 пациентов с КРРПЖ [24]. Свежая биопсийная ткань пациентов подвергалась секвенированию с целью обнаружения опухолевых клеток с дефектами генов, контролирующих репарацию ДНК. Все пациенты получали олапариб, пероральный ингибитор PARP. Дозировка и профиль безопасности для этого агента были установлены ранее в I фазе исследования [25]. Из 16 пациентов, подтвержденных как биомаркер-положительные (т. е. с выявленным одним или несколькими изменениями в генах репарации ДНК, в т. ч. BRCA1/2, ATM, генах синдрома Фанкони, или CHEK2), у 14 отмечен объективный ответ опухоли. Медиана выживаемости без прогрессирования заболевания в этой подгруппе пациентов составила 9,8 мес., а медиана общей выживаемости достигла 13,8 мес., у биомаркер-отрицательных пациентов – 2,7 мес. и 7,5 мес. соответственно. Если учесть, что это были третья и последующая линии терапии (т. е. поздние стадии заболевания с эффектами множественной лекарственной устойчивости после химиотерапии и нескольких линий антиандрогенов), эти показатели выживаемости впечатляют. Тем не менее это было однорукавное исследование, в котором данные по выживаемости не были первичной целью. До тех пор пока II и III фазы крупных рандомизированных исследований не будут завершены, необходима осторожная интерпретация полученных в них данных.
В рандомизированном исследование II фазы (NCI 9012) пациенты были распределены на 2 группы. Первая группа получает ингибитор PARP велипариб в комбинации с абиратероном, контрольная – абиратерон в монорежиме. По всей видимости, PARP принимает участие в формировании слитого гена из гена фактора транскрипции суперсемейства ETS и андрогенчувствительного гена TMPRSS2. Из этих так называемых слитых генов ETS наиболее часто упоминаемым примером может служить TMPRSS2-ERG, который присутствует в 50‒60% опухолей предстательной железы [26]. Следовательно, эти «две границы» прецизионной обработки против PARP и андрогенной оси регуляции являются биологически значимыми. В дополнение к анализу состояния слитого ETS группа генов репарации ДНК будет оценена, и потенциальные биомаркеры для комбинированной PARP/антиандрогенной терапии будут выявлены в исследовании данной популяции из 148 пациентов с КРРПЖ.
Поиск новых стратегий, направленных на повышение эффективности лечения, подчеркивает важность отбора пациентов, т. к. мы приближаемся к эпохе персонифицированной терапии. Несмотря на это, до конца не определена роль ингибиторов PARP для лечения метастатического РПЖ, уроки, извлеченные из лечения других видов злокачественных новообразований, а также из недавно проведенного исследования II фазы Матео и др., позволяют предположить, что собственно молекулярное профилирование имеет решающее значение в вопросе выбора PARP-таргетной терапии. Кроме того, остаются невыясненными важные вопросы относительно оптимальной последовательности и возможных комбинаций методов лечения метастатического РПЖ в эту новую эру ранней химиотерапии доцетакселом, новых антиандрогенов, изотопов или иммуномодулирующего лечения. Проблему анализа свежей биопсии опухоли в некоторых случаях и задержки в получении результатов молекулярного профилирования необходимо решить, и эта стратегия должна быть направлена на более широкую популяцию пациентов в существующих условиях.
Ингибирование PARP является одним из наиболее перспективных подходов к «точной терапии». В течение следующих нескольких лет текущие клинические исследования должны дать ответ, насколько оправданы наши ожидания от новых разработок и надежды на применение результатов в клинической реальности. Среди многочисленных перспективных препаратов, несомненно, окажутся и те, которые разочаруют, но будем оптимистами в нашем поиске на пути к ингибиторам PARP.
