Ингибиторы ароматазы в первой линии эндокринотерапии больных метастатическим раком молочной железы

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №13 от 18.06.2008 стр. 935
Рубрика: Онкология

Для цитирования: Семиглазов В.Ф., Дашян Г.А., Семиглазов В.В. Ингибиторы ароматазы в первой линии эндокринотерапии больных метастатическим раком молочной железы // РМЖ. 2008. №13. С. 935

Сейчас уже не вызывает сомнения, что эндокринная терапия показана большинству больных раком молочной железы (РМЖ) с рецептор–положительными опухолями (ЭР+/ПР+). В течение многих лет основной фокус клинических исследований концентрировался на селективном модуляторе рецепторов эстрогенов – тамоксифене, несомненно, наиболее изученном в мире онкологическом препарате. Но исследования послед­них лет стали ориентироваться и на другие эндокринные лечебные подходы, в частности, на возвращение к овариальной аблации или супрессии яичников у пременопаузальных женщин или применение ингибиторов ароматазы в постменопаузе [Семиглазов В.Ф., 2001, 2006; Берштейн Л.М., 2000, 2004; Гершанович М.Л., 2004; Гарин А.М., 2000; Davidson N., 2002].

Первые результаты применения тамоксифена для лечения РМЖ в адъювантном режиме, полученные в середине и конце 1970–х, были обнадеживающими, продемонстрировав значительное снижение риска рецидивов и смерти. Результаты отдельных испытаний были подтверждены мета–анализом в обзоре, подготовленном Оксфордской группой EBCTCG, где было показано, что применение тамоксифена в течение 5 лет снижает частоту прогрессирования и контралатеральных опухолей примерно на 50%, а смертность на 23% у больных с опухолями, экспрессирующими рецепторы эстрогенов (ЭР). Прогрессирование наблюдалось у 23,3% больных, леченных тамоксифеном, против 38,2% больных в контрольной группе. Эти преимущества оказались независимыми от возраста и дополнительного применения химиотерапии [Cuzick, 2003; EBCTCG, 1999].
Несмотря на значительный благоприятный эффект тамоксифена в отношении изменения «естественной истории РМЖ», более чем у половины больных развивается прогрессирование заболевания после терапии тамоксифеном.
Закономерно возникает вопрос, как лечить таких пациентов.
Пациенты, у которых прогрессирование заболе¬вания наступило во время лечения тамоксифеном или менее чем через 1 год после его прекращения, имеют «антиэстроген–резистентные» опухоли, и они должны лечиться с помощью каких–то других альтернативных подходов [Piccart M.J., 1999].
Овариальная продукция стероидов снижается с возрастом и выработка эстрогенов в постменопаузе происходит в основном в периферических тканях, таких как жировая ткань и надпочечники, где кортикостероидный андростендион конвертируется (превращается) сначала в эстрон, а затем в эстрадиол. Эта периферическая конверсия происхо¬дит с помощью ароматазы (ферментного комплекса, состоящего из цитохрома Р450 и флавопротеинов), которая является катализатором перехода андрогенов в эстрогены. В дополнение к ароматазной активности в пери¬ферических тканях приблизительно в 2/3 первичных опухолей также наблюдается ароматазная активность, обеспечивающая локальный источник продукции эстрогенов в пределах самой опухоли [Берштейн А.М., 2004]. Поэтому подав¬ление ароматазы должно обеспечивать более полную блокаду эстрогенной продукции, чем удаление эндокринных желез.
Также следует учитывать, что у женщин после менопаузы эндокринные эффекты тамоксифена гораздо более умеренные, чем до менопаузы. Наблюдается повышение уровня иммуноглобулина, связывающего половые гормоны (SHBG), что, как можно ожидать, должно усиливать связывание эстрадиола в плазме и снижать его биологическую активность.
Однако связь между концентрациями SHBG и остаточным свободным эстрадиолом относительно слабо выражена, так что эти изменения, хотя в целом и способствуют подавлению эстрогенной стимуляции рака молочной железы, вероятно, вносят в него незначительный вклад. Происходит повышение уровня сульфата эстрона примерно на 20% и небольшое снижение уровня эстрадиола (примерно на 10%), причем последний из этих эффектов, возможно, является вторичным относительно падения уровня тестостерона в плазме из–за сниженной секреции этого андрогена яичниками. Все эти изменения в стероидах плазмы, по–видимому, мало значимы у женщин после менопаузы при лечении тамоксифеном, поскольку можно представить, что в этой популяции тамоксифен и его метаболиты связывают 99,9% рецепторов эстро­генов. Относящиеся к третьему поколению ингибиторы ароматазы обеспечивают у постмено­паузальных женщин почти полное подавление этого фермента. Проведенное по перекрестной схеме исследование на 12 больных, которых лечили анастрозолом и летрозолом, показало, что летрозол подавляет активность ароматазы до уровня в 1% от исходного у всех 12 больных, а анастрозол – только у одной больной, причем средний остаточный уровень был 2,7%. Этот последний из указанных уровней, таким образом, является аналогичным полученному с экземестаном в клинической дозе 25 мг/сут. В том же исследовании анастрозола/летрозола все уровни эстрадиола были снижены до уровня ниже выявляемого в анализе (2,1 пмоль/л) летрозолом, но не анастрозолом [Geisler J., 2002].
Следует подчеркнуть, что лишь менее 1% постменопаузальных пациенток не показывают хорошего снижения эстрадиола при использовании современных ингибиторов ароматазы.
Накапливается все больше сведений о том, что подавление активности ароматазы превосходит другие эндокринные манипуляции у постменопаузальных женщин с резистентными к тамоксифену РМЖ [Семиглазов В.Ф., 2007, 2008; Dixon J.M., 2004; Brueggemeier R.W., 2002].
Новое поколение ингибиторов ароматазы (летрозол, анастрозол, экземестан) становится терапией первой линии у постменопаузальных женщин с распространенным РМЖ.
Эффективность и переносимость анастрозола и тамоксифена изучалось в двух больших рандомизированных многоцентровых исследованиях – в североамериканском исследовании (США и Канада) и другом – в странах Европы, Австралии, Новой Зеландии, Южной Африки и Южной Америки.
В североамериканском исследовании участвовало 353 постменопаузальных больных метастатическим РМЖ с ЭР/ПР–позитивным или неизвестным гормональным статусом опухоли [Nabholte J.M., 2000]. Больные были рандомизированы на получение анастрозола по 1 мг/сут. (n=171) или тамоксифена по 20 мг/сут. (n=182). По частоте общего ответа анастрозол оказался эффективнее тамоксифена – 21 и 17% соответственно. Медиана времени до прогрессирования составила 11,1 мес. в группе получавших анастрозол и 5,6 мес. в группе тамоксифена (р=0,005). Оба препарата (анастрозол и тамоксифен) больные переносили хорошо, однако тромбоэмболические осложнения и вагинальные кровотечения были менее частыми в группе анастрозола (4,1 и 8,2% – тромбоэмболические осложнения; 1,2 и 3,8% – маточные кровотечения соответственно).
Европейское исследование TARGET (Tamoxifen vs Arimidex Randomized Group Efficacy and Tolerability) продемонстрировало одинаковую эффективность анастрозола (n=340) и тамоксифена (n=328) [Bonneterre J., 2000]. Время до прогрессирования было одинаковым – 8,2 мес. в группе анастрозола и 8,3 мес. – тамоксифена; частота объективных эффектов составила 32,9 и 32,6% соответственно; клинических ответов – 56,2 и 55,5% соответственно.
Комбинированный анализ включал 1021 больную в менопаузе: группа анастрозола – 511 больных, группа тамоксифена – 510 (средний возраст 67 лет). При среднем времени наблюдения 18,2 мес. медиана времени до прогрессирования в группе анастрозола была 8,5 мес, в группе тамоксифена –7 мес. (ожидаемое отношение рисков тамоксифена относительно анастрозола 1,13; низший 95% доверительный интервал – 1,00). Анализ подгрупп больных показал лучшее время до прогрессирования в подгруппе с ЭР+ и/или ПР+ опухолями, которая составила 60% от всех больных; медиана времени до прогрессирования у больных, получавших анастрозол, составила 10,7 мес., в группе получавших тамоксифен – 6,4 мес. (р=0,022). Переносимость в той и другой группе была удовлетворительной, однако в группе анастрозола зарегистрирован меньший процент венозных тромбоэмболических нарушений (р=0,043) и меньшее число маточных кровотечений.
Экземестан – необратимый стероидный ингибитор, ингибирующий (точнее, инактивирующий) фермент ароматазу, блокируя конверсию андрогенов в эстрогены в периферических тканях и в опухолях.
Данные прямого сравнительного исследования III фа­зы, представленные на ASCO–2004 Paridaens, показали, что у женщин в постменопаузе с распространенным РМЖ экземестан достоверно увеличивал медиану выживаемости без прогрессирования заболевания (11 месяцев), по сравнению с таковой у пациенток, получавших лечение тамоксифеном (7 месяцев). Частота полной и частичной ремиссии также была выше в группе экземестана, при этом полная ремиссия отмечалась у 7% больных, частичная – у 37%, в то время как в группе тамоксифена соответствующие показатели составили 3 и 27%.
В данное многоцентровое, открытое, рандомизированное исследование III фазы были включены постменопоузальные пациентки с местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы, экспрессирующим рецепторы к гормонам или имеющим неизвестный рецепторный статус. В исследовании сравнивали эффективность и безопасность экземестана (в дозе 25 мг в сутки) и тамоксифена (в дозе 20 мг в сутки) в качестве гормонотерапии первой линии при распространенном РМЖ. В исследование вошли 382 пациентки из 81 центра 25 стран, а медиана времени наблюдения составила 23,3 месяца. Для определения общей выживаемости требуется более длительное наблюдение, и сбор данных продолжается. Оба препарата переносились хорошо.
В многоцентровом клиническом исследовании летрозола (Фемара®) и тамоксифена у женщин в постменопаузе с распространенным раком молочной железы (ЭР–позитивный, ПР–позитивный или с неизвестным рецепторным статусом) демографические и клинические характеристики пациенток [Mouridsen, 2003] были хорошо сбалансированы между двумя лечебными группами. Датой окончания включения данных в первичный анализ был март 2000 г. (к этому времени продолжительность наблюдения составила около 18 мес.).
В это многоцентровое клиническое исследование III фазы были включены 916 женщин из 29 стран (в том числе из Российской Федерации) с рецептор–пози­тивными опухолями или с опухолями, рецепторный статус которых был неизвестен. Критериям включения соответствовали больные с местнораспространенным РМЖ IIIb стадии или с местным рецидивом или метастатическим РМЖ. Больные были рандомизированы в 2 группы по 458 больных на получение летрозола по 2,5 мг/сут. или тамоксифена по 20 мг/сут. до регистра¬ции прогрессирования заболевания. Все 916 больных были включены в оценку показателей выживаемости. Однако при оценке эффективности лечения 9 пациенток были исключены из исследования (4 из–за несоблюдения принципов GCP и 5 из–за отсутствия признаков прогрессирования на момент включения в исследование); в анализ вошли данные 453 больных, получавших летрозол и 454 – тамоксифен. Позже были представлены данные об эффективности при медиане наблюдения, равной 32 мес. [Mouridsen H., Gershanovich M., 2003].
Летрозол превзошел тамоксифен по таким показателям, как время до прогрессирования заболевания (табл. 1, рис. 1) (медиана 9,4 мес. против 6,0 мес. соот­ветственно; p<0,0001), частота общего объективного ответа (ЧОО) (32 против 21% соответственно; p=0,0002) и частота общего клинического улучшения (ЧОКУ).
Медиана общей выживаемости была несколько боль¬шей в группе летрозола (34 мес. против 30 мес. в группе тамоксифена). Хотя это различие в общей выживаемости статистически и незначимо, в первые 2 года исследования выживаемость была лучшей в группе летрозола (рис. 2).
При прогрессировании или исключении больных из–за «нежелательных явлений», по решению лечащего врача разрешалось переводить больных на лечение альтернативным препаратом. Примерно половина пациенток каждой лечебной группы была переведена на альтернативный препарат. Общая продолжительность эндокринной терапии («время до начала химиотерапии») была значимо большей (p=0,005) среди пациенток, которые исходно были рандомизированы в группу летрозола (медиана 16 мес.), чем среди пациенток, исходно рандомизированных в группу тамоксифена (медиана 9 мес.). Время до ухудшения функционального статуса по шкале Карновского в группе летрозола по сравнению с группой тамоксифена было значимо боль¬шим (p=0,001). Улучшение результатов лечения при приеме летрозола наблюдалось во всех группах больных независимо от локализации метастазов, рецепторного статуса и ранее проведенной адъювантной терапии антиэстрогенами.
Развитие молекулярной биологии открыло новые возможности в лечении больных злокачественными новообразованиями. Существует убедительное доказательство о вовлечении рецепторов семейства ErbB и гена ErbB2 в канцерогенез клеток молочной железы человека и потенциально в развитии эндокринно–резистентных опухолей. Более того, есть данные in vitro о том, что ErbB и ЭР опосредуют свои эффекты на клеточный цикл посредством идентичных эффекторных молекул.
На сегодняшний день накоплено достаточно данных доклинических и клинических исследований, доказывающих, что гиперэкспрессия HER2 связана с резистентностью к гормонотерапии тамоксифеном [De Laurentiis M., 2002; Lipton A., 2002]. Существуют данные, что опухоли с гиперэкспрессией HER2 и ЭР+ более чувствительны к терапии антиароматазными препаратами, чем к тамоксифену. Проведено исследование, сравнивающее эффективность ингибиторов ароматазы – летрозола и тамоксифена в неоадъювантном режиме у пациенток с гиперэкспрессией HER2/neu+ЭР+. Частота ремиссий достигла 88% при лечении летрозолом и лишь 21% у больных, леченных тамоксифеном [Ellis M., 2001]. Это может означать, что летрозол способен преодолеть лекарственную резистентность у больных с HER2 положительным статусом [Семилазов В.Ф., 2006].
Результаты исследования II фазы, в котором оценивали эффективность комбинации трастузумаба и летрозола у больных HER2+ и ЭР+ и/или ПР+ раком молочной железы, резистентных к тамоксифену, свидетельствуют об эффективности данной комбинации. Из 22 оцениваемых случаев в 9% зафиксирован полный ответ, в 18% случаев – частичный ответ. Медиана времени до прогрессирования составила 31 неделю (от 15 до 47 недель) [Wong Z.W., 2003].
Однако в данном исследовании проанализированы данные небольшого числа пациенток; для дальнейшего изучения эффективности комбинации трастузумаба и ингибиторов ароматазы требуется проведение крупных рандомизированных ис­следований. Возможно, ответы на многие вопросы даст исследование IV фазы NCT00171847 (планируется включение 370 пациенток) для оценки эф­фек­тив­ности комбинации летрозол ± трастузумаб в I линии ле­че­ния HER2+/ЭР+ метастатического рака молочной же­лезы (http://www.clinicaltrials.gov).
Таким образом, накапливается все больше сведений о том, что подавление активности ароматазы превосходит другие эндокринные манипуляции у постменопаузальных женщин с резистентным к тамоксифену РМЖ. Более того, ингибиторы ароматазы и, в частности, летрозол (Фемара®) превосходят по эффективности тамоксифен в первой линии эндокринотерапии метастатического РМЖ.
С 1997 по 1999 г. при участии НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова было проведено международное рандомизированное исследование с целью сравнить противоопухолевую активность летрозола (Фемары) и тамоксифена у постменопаузальных больных первичным РМЖ [Eiermann W., 2000; Paepke S., 2000]. В исследование было включено 337 больных РМЖ с рецептор–положительными опухолями (РЭ+/ПР+), часть из которых после рандомизации получали Фемару по 2,5 мг ежедневно или тамоксифен по 20 мг ежедневно в течение 4 месяцев. При первичном отборе ни одна из пациенток не была включена в исследование, если она считалась кандидатом для выполнения органосохраняющих операций. 14% больных до начала лечения были отнесены к неоперабельным. Динамическая клиническая оцен­ка (пальпация) считалась основной при сравнении эффективности исследуемых препаратов. Вторыми по значимости методами оценки ответа опухоли на лечение считали маммографию и ультразвуковое исследование молочных желез. Определение пропорции больных, которым стало возможным выполнение органосохраняющих операций после проведенной неоадъювантной гормонотерапии, являлось косвенным показателем оценки эффективности лечения.
Медиана времени до появления ответа составила 66 дней в группе «Фемара» и 70 дней в группе «тамо­ксифен». Клиническая оценка эффективности лечения показала, что объективный ответ опухоли (полная или частичная регрессия) оказался статистически достоверно выше в группе больных, получавших летрозол, по сравнению с пациентками, получавшими тамоксифен (55% против 36%, p=0,001). При динамической маммографии соотношение этих показателей – 34% против 16% (р=0,001) в пользу летрозола, при ультразвуковом ис­следовании молочных желез – 35% против 25% (р=0,042), также в пользу летрозола (табл. 2). Про­пор­ция больных, которым выполнены органосохраняющие операции (45% в группе «Фемара» и 35% в группе «тамоксифен»), также свидетельствует о достоверном превосходстве летрозола (Фемары) в неоадъювантном режиме гормонотерапии. Особенно высокие отличия в пользу летрозола наблюдались у больных, опухоли которых экспрессировали одновременно HER1 и/или HER2 и рецепторы эстрогенов (ЭР+).
Последние исследования ясно продемонстрировали, что ингибиторы ароматазы (в частности, Фемара) могут стать препаратами выбора для терапии первой линии гормоночувствительного метастатического РМЖ, а профиль безопасности препаратов делают данную группу препаратов привлекательной для назначения в неоадъювантной и адъювантной терапии у постменопаузальных женщин с ЭР+/ПР+ опухолями. В перспективе – назначение ингибиторов ароматазы в качестве препаратов для «химиопрофилактики» рака молочной железы у женщин высокого риска.







Литература
1. Берштейн Л.М. Гормональный канцерогенез. // СПб. Наука. – 2000.–199 с.
2. Берштейн Л.М. Онкоэндокринология: Традиции, современность и перспективы. // СПб. Наука. – 2004.–343 с.
3. Гарин Л.М. Принципы и возможности современной эндокринотерапии опухолей. //М.– 2000.– 207 с.
4. Гершанович М.Л. Ингибиторы ароматазы в лечении метастатических форм РМЖ.// Материалы I Международной конференции «проблемы диагностики и лечения рака молочной железы».– СПб.– 2004.– с.49–57.
5. Семиглазов В.Ф., Нургазиев.К.Ш., Арзуманов Л.С. Опухоли молочной железы (лечение и профилактика). // 2001.– 346 с.
6. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Нургазиев.К.Ш. Обоснование стандартов лечения рака молочной железы. // 2007.– 361 с.
Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Клетсель А.Е. Неинвазивные и инвазивные опухоли молочной железы.// СПб.– 2006.– 349 с.
7. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Клетсель А.Е. Неоадъювантное и адъювантное лечение рака молочной железы.// Москва.– 2008.– 288 с.
8. Bonneterre J, Thurlimann В, Robertson JFR.et al.Anastrozole Versus Tamoxifen as First– Line Therapy for Advanced Breast Cancer in 668 Postmenopausal Women:Results of the Tamoxifen or Arimidex Randomized Group Efficacy and Tolerability study J Clin Oncol 2000; 18(22)3748–57.
9. Brueggemeier RW. Overview of the pharmacology of the aromatase inactivator exemestane. // Breast Cancer Res. Treat.– 2002.– Vol. 74.– P. 177–185.
10. Cuzick J, Powles T, Veronesi V, et al. Overview of the main out¬comes in breast–cancer prevention trials.// Lancet.– 2003.– Vol. 361.– P. 296–300.
11. Davidson N. Controversies in adjuvant therapy for endocrine therapy–responsive breast cancer. // ASCO education book.– Orlando.–2002.– P. 156–160.
12. De Laurentiis M, Arpino G et al. HER2 as a predictive marker of resistance to endocrine treatment for advanced breast cancer: a metanalysis of published studies. Breast Cancer Res Treat 2002; 76 (Suppl. 1): S 68.
13. Dixon JM. Exemestane and aromatase inhibitors in the manage¬ment of advanced breast cancer.// Expert Opin. Pharmacother.– 2004.– Vol. 5.– P. 307–316.
14. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Tamoxifen for early breast cancer: an overview of the randomized trials. // Lancet.– 1998.– Vol. 351.– P.1451–1467.
15. Eiermann W, Mauriac L., Semiglazov V. et al. Neo–adjuvant treatment of: postmenopausal breast cancer patients and impact on breast conserving surgery: A double blind randomized study comparing letrozole to tamoxifen –The Letrozole Neo–adjuvant Breast Cancer Study Group//Ann Oncol.–2000.–Vol. 11. –Suppl. 11.–P.16–17.
16. Ellis M, Coop A, et al. Letrozole is more affective neoadjuvant endocrune therapy than tamoxifen for ErbB–1 – and/or ErbB–2–positive, oestrogen receptor–positive primary breast cancer: evidence from a phase III randomized trial. J Clin Oncol 2001; 19; 3808–16.
17. Geisler J, Haynes B, Anker G, Dowsett M, Lonning PE. Influence of letrozole and anastrozole on total body aromatization and plasma estrogen levels in postmenopausal breast cancer patients evaluated in a randomized, cross–over study. J Clin Oncol 2002;20:751–757.
18. Lipton A, Ali SM, et al. Elevated HER2/neu level predicts decreased response to hormone therapy in metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2002; 20: 1467–72.
19. Mouridsen H, Gershanovich M, Sun Y et al. Phase III Study of Letrozole Versus Tamoxifen as First–Line Therapy of Advanced Breast Cancer in Postmenopausal Women: Analysis of Survival and Update of Efficacy From the International Letrozole Breast Cancer Group.// Journal of Clinical Oncology.– Vol 21.– No 11 (June 1), 2003.– pp 2101–2109.
20. Nabholte JM, Buzdar A, Pollak M. et al.Anastrozole is Superior to Tamoxifen as First– Line Therapy for Advanced Breast Cancer in Postmenopausal Women:Results of a North American Multicenter Randomized Trial.J. Clin Oncol 2000;l8(22):3758–67.
21. Paepke S., Apffelstaedt I, Semiglazov V. et al. Neoadjuvant treatment of postmenopausal breast cancer patients with letrozole (FEMARA): a randomized multicenter study versus tamoxifen//Proc. EBCC–II.–Brussels.–2000.–P. 179.
22. Paridaens R., Piccart M. First line hormonal treatment for metastatic breast cancer with exemestane or tamoxifen in postmenopausal patients – A randomized phase III trial of the EORTC Breast Group.//Proceeding of ASCO 40 Annual Meeting.–New Orleans.–2004.–Vol.–23.–P.6.abs.515.
23. Piccart M.J., Awada A., Hamilton A. Integration of new therapies into management of metastatic breast cancer// ASCO 1999 Educational book.Atlanta.1999.P.526539.
24. Wong ZW, Isaacs C, et al. A phase II trial of Letrozole and trastuzumab for ER and/or PgR HER2 positive metastatic breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2003;82:S106, Abs 444.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak