Использование Таксола® в клинической практике

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №19 от 05.10.2004 стр. 1108
Рубрика: Онкология

Для цитирования: Ганьшина И.П., Сельчук В.Ю. Использование Таксола® в клинической практике // РМЖ. 2004. №19. С. 1108

Одним из основных практических достижений противоопухолевой химиотерапии конца XX – начала XXI века стало внедрение в клиническую практику большой группы принципиально новых препаратов – таксанов, ингибиторов топоизомеразы I, цитокинов, моноклональных антител. Таксол ® (паклитаксел) – первый препарат из группы таксанов, вошедший в клиническую практику и прочно занявший позиции в лечении наиболее часто встречающихся злокачественных опухолей – рака молочной железы, рака яичников, рака легкого. Помимо высокой активности и широкого спектра действия, Таксол ® обладает уникальным механизмом действия. Впервые активное вещество, обладающее противоопухолевым действием, было выделено из коры тихоокеанского тиса Taxus brevifolia в 1967 г. По своей биологической сути это антимитоген, основной точкой приложения которого в клетке являются микротрубочки. Противоопухолевый механизм действия Таксола ® был описан Horwitz с соавт. в 1979 году. Таксол ® стимулирует сборку микротрубочек in vitro ; сдвигает равновесие между димерами и полимерами тубулина в сторону полимеров; вызывает снижение критической концентрации тубулина, необходимой для сборки микротрубочек; повышает степень и скорость полимеризации тубулина и стабилизирует сформировавшиеся микротрубочки, а также вызывает индукцию p–53 независимого апоптоза. Начиная с 1982 года, после проведения предклинических исследований, начались клинические испытания I фазы, в ходе которой при использовании 1–часовой внутривенной инфузии часто возникали тяжелые реакции гиперчувствительности с рядом летальных исходов. Реакции гиперчувствительности проявлялись в основном гипотонией, одышкой, бронхоспазмом. Возникновение реакций гиперчувствительности в первую очередь связывали с действием кремафора, входящего в состав растворителя Таксола ® , который в эксперименте вызывает похожие симптомы у собак. Дальнейшие исследования были продолжены с использованием 24–часовой инфузии 1 раз в 3 недели, для предотвращения возможных реакций гиперчувствительности начали использовать премедикацию с включением кортикостероидов, антигистаминных препаратов и H2–блокаторов. Использование премедикации позволило снизить частоту выраженных реакций гиперчувствительности до 2%, но не исключило полностью возможность их возникновения. Результатом исследований I фазы стало признание 24–часовой инфузии Таксола ® в дозе 200–240 мг/м 2 1 раз в 3 недели стандартом, и она была рекомендована для II фазы клинических испытаний. Клинические испытания II фазы показали, что Таксол ® в дозах 200–250 мг/м 2 эффективен у больных раком молочной железы и раком яичников, но обладает выраженной гематологической токсичностью. В дальнейшем исследования были направлены на снижение дозы Таксола ® при сохранении эффективности и разработку амбулаторных режимов лечения. Результаты многолетних клинических исследований Таксола ® привели к его широкому внедрению в клиническую практику и установили следующее: Таксол ® одинаково эффективен в режиме 3–часовых и 24–часовых инфузий, но частота развития нейтропении значительно ниже при 3–часовом введении ; Таксол ® в дозе 175 мг/м 2 обеспечивает лучший клинический эффект и более длительную ремиссию по сравнению с дозой 135 мг/м 2 ; при еженедельном введении Таксола ® в дозах 60–90 мг/м 2 возможно применение 1–часовой инфузии; при сочетанном использовании Таксола ® с доксорубицином обязательным является введение доксорубицина перед Таксолом ® , причем интервал должен составлять не менее 3 часов (при несоблюдении последовательности введения частота развития мукозитов III–IV ст. составляет 43% против 10%). При использовании комбинации Таксола ® с производными платины обязательным является сначала введение Таксола ® , а затем препаратов платины (при несоблюдении последовательности введения повышается токсичность Таксола ® за счет уменьшения его плазменного клиренса, а также снижается эффективность). Для профилактики реакций гиперчувствительности за 30 минут до введения Таксола ® обязательно проводится премедикация: дексаметазон 20 мг внутривенно + дифенгидрамин 50 мг внутривенно + ранитидин 50 мг внутривенно. Использование Таксола ® при раке молочной железы Уже на первых этапах клинического использования Таксол ® показал свою выраженную противоопухолевую активность при метастатическом раке молочной железы. Высокая противоопухолевая активность, в том числе при антрациклин–резистентном раке молочной железы, стимулировала активную разработку оптимальных терапевтических режимов Таксола ® . На основании проведенных исследований I–II фазы стандартной дозой Таксола ® принято считать 175–200 мг/м 2 в режиме 3–часовой инфузии 1 раз в 3 недели. Эффективность Таксола ® в монотерапии I линии лечения составляет, по данным различных авторов, от 29 до 62% при средней продолжительности ремиссии 8–9 месяцев [1,2]. Ценным качеством Таксола ® оказалась высокая эффективность препарата у больных, резистентных к антрациклинам, т.е в группе пациентов, у которых до недавнего времени не было шансов на дальнейшее лечение. В зависимости от характера резистентности к антрациклинам эффективность Таксола ® составила от 19 до 55% при средней продолжительности регресса 8–9 мес. [2,3]. На основании приведенных данных Таксол ® был рекомендован для проведения химиотерапии второй линии у больных метастатическим раком молочной железы, в том числе при наличии клинических признаков резистентности к антрациклинам. Еженедельное введение Таксола ® в дозе 100 мг/м 2 в виде 1–часовой инфузии в течение 6–8 недель позволяет усилить интенсивность проведения химиотерапии без увеличения токсичности. Этот режим введения оказался эффективным у 53% больных независимо от предшествующего лечения антрациклинами [4]. Высокая активность Таксола ® в монотерапии сделала обоснованным его применение в комбинации с другими цитостатиками. Самой первой комбинацией, которая начала изучаться, несомненно, стала комбинация Таксола ® с доксорубицином. Так, в рандомизированном исследовании ECOG сравнивали эффективность и токсичность монохимиотерапии Таксолом ® в дозе 175 мг/м 2 в течение 24 часов каждые 3 недели, доксорубицином 60 мг/м 2 каждые 3 недели и комбинации Таксола ® в той же дозе + доксорубицин 50 мг/м 2 каждые 3 недели. Лечение проводилось до прогрессирования, далее получавшие доксорубицин больные продолжали лечение Таксолом ® , и наоборот – больные с прогрессированием на фоне химиотерапии Таксолом ® получали доксорубицин. Результаты лечения представлены в таблице 1. Из представленных данных видно, что комбинация доксорубицина и Таксола ® обладает преимуществом в достижении объективных эффектов и увеличении времени до прогрессирования, при этом эффективность монохимиотерапии с использованием каждого из компонентов этой комбинации значительно ниже и существенно не различается между собой (р=0,84). Дальнейшее наблюдение за больными показало одинаковую продолжительность жизни во всех трех группах (р>0,05). В другом рандомизированном исследовании проведено сравнение стандартной комбинации FAC (доксорубицин 50 мг/м 2 + циклофосфамид 500 мг/м 2 + 5–фторурацил 500 мг/м 2 ) и комбинации АТ (доксорубицин 50 мг/м 2 + Таксол ® 220 мг/м 2 – 3 часа) каждые 3 недели 8 курсов, в качестве химиотерапии I линии. Результаты исследования показали, что комбинация с включением Таксола ® достоверно увеличивает частоту объективных эффектов (с 55% до 68%), медиану времени до прогрессирования (с 6,2 до 8,3 мес.) и медиану продолжительности жизни (с 18,3 до 22,7 мес.) по сравнению с FAC [5]. В настоящее время продолжается поиск новых комбинаций на основе Таксола ® для лечения диссеминированногорака молочной железы. Первый промежуточный анализ результатов клинического исследования III фазы, в котором проводится изучение комбинации GET (гемцитабин 1000 мг/м 2 в 1 и в 4 дни, эпирубицин в дозе 90 мг/м 2 в 1 день, Таксол ® в дозе 175 мг/м 2 – в 1 день, каждый 21 день), показал приемлемый для клиники профиль токсичности. Общая частота ответов составила 89%, при этом полные ответы – у 28% и частичные ответы – у 61%. Гематологическая токсичность и периферическая полинейропатия были главными наблюдавшимися нежелательными клиническими явлениями [6]. Особый интерес представляет возможность комбинации Таксола ® с препаратами, имеющими принципиально новый механизм противоопухолевого действия – моноклональными антителами. Одним из таких препаратов, широко использующимся при метастатическом раке молочной железы, является герцептин. Гиперэкспрессия/амплификация HER–2/neu обнаруживается у 20–30% больных раком молочной железы. В результате – опухоли с HER–2/neu + статусом имеют более агрессивное течение и более высокую резистентность к проводимой терапии. Обладая небольшой самостоятельной противоопухолевой активностью, герцептин показал способность увеличивать выживаемость больных метастатическим раком молочной железы с гиперэкспрессией HER–2/neu. В результате проведенного рандомизированного исследования на 469 больных метастатическим раком молочной железы с гиперэкспрессией HER–2/neu показано, что добавление герцептина повышает эффективность химиотерапии [7]. В настоящее время комбинация Таксола ® 175 мг/м 2 – 3–часовая инфузия + герцептин 8 мг/кг, нагрузочная доза, далее 6 мг/кг, каждые 3 недели рекомендована FDA в качестве химиотерапии I линии метастатического рака молочной железы с гиперэкспрессией HER–2/neu. Таксол ® стремительно продвигается на ранние этапы лечения больных раком молочной железы. Проведение неоадъювантной химиотерапии Таксолом ® увеличивает число морфологически подтвержденных полных регрессий опухоли и число больных с выполненной органосохраняющей операцией по сравнению со стандартными антрациклинсодержащими режимами [8]. Еще более перспективно использование Таксола ® на этапе адъювантной химиотерапии. В настоящее время известны результаты большого рандомизированного исследования GALGB 9344 , в котором 3170 больных с метастазами в подмышечные лимфоузлы получали химиотерапию с использованием комбинации АС [9]. Контрольной группе проводили 4 курса АС каждые 3 недели, экспериментальной группе после этого назначали Таксол ® 175 мг/м 2 каждые 3 недели 4 курса. Показано, что добавление Таксола ® достоверно уменьшает риск прогрессирования на 22% и смерти на 26% по сравнению с контрольной группой. На основании полученных данных в исследовании GALGB 9344 в 1999 г. Управление по пищевым продуктам и лекарственным препаратам США рекомендовало Таксол ® для применения в адъювантной химиотерапии рака молочной железы. Использование Таксола ® при раке яичников При раке яичников активными препаратами считаются алкилирующие агенты, антиметаболиты, антрациклины, ингибиторы топоизомераз, производные платины. Однако после внедрения в клиническую практику Таксола ® произошел заметный скачок в улучшении результатов химиотерапии. В результате внедрения в клиническую практику химиотерапии рака яичников Таксола ® эффективность повысилась до 67–77%, а процент полных ремиссий увеличился до 50%. Первоначальные исследования рассматривали использование Таксола ® в качестве II линии химиотерапии в монорежиме у больных с прогрессированием после применения платиносодержащих режимов. В результате проведенных исследований было показано, что Таксол ® является эффективным при платинорезистентных формах рака яичников [10], причем эффективность Таксола ® в дозе 175 мг/м 2 3–часовая инфузия выше (20%), чем при дозе 135 мг/м 2 3–часовая инфузия (15%). Также было показано, что эффективность 3–х часовой и 24–часовой инфузии Таксола ® одинакова, однако в группе пациентов, получавших 3–часовые инфузии Таксола ® , нейтропения развивалась реже [11]. Следующим этапом было изучение Таксола ® в комбинированной химиотерапии I линии у больных диссеминированным раком яичников. Проведено 4 крупных рандомизированных исследования по применению Таксола ® : GOG 111, OV–10, GOG – 132, ICON3. Дизайн и результаты этих исследований представлены в таблице 2. Активное внедрение Таксола ® в комбинированную химиотерапию по результатам исследований GOG–111 , OV–10 послужило основанием для проведения исследований по замещению цисплатина менее токсичным карбоплатином. По результатам трех рандомизированных исследований (Dutch/Danish, GOG–158, AGO), в которых сопоставлялись режимы Таксола ® + цисплатин, Таксола ® и карбоплатина, предпочтение было отдано при равной эффективности режиму Таксол ® + карбоплатин – ввиду его меньшей токсичности. В настоящее время в США и странах Европы комбинированная химиотерапия Таксол ® 175 мг/м 2 + карбоплатин AUC 5–7 признана стандартом I линии терапии больных раком яичников. Проводилось изучение более агрессивных режимов химиотерапии в сравнении с режимом Таксол ® 175 мг/м 2 и карбоплатин AUC 6. Так, использование 3–компонентной схемы: Таксол ® 175 мг/м 2 + карбоплатин AUC 6 + эпирубицин 60 мг/м 2 достоверных различий в эффективности получено не было, однако токсичность превосходила при лечении трехкомпонентным режимом [13]. На ASCO 2004 доложены предварительные результаты применения оксалиплатина 130 мг/м 2 и Таксола ® 175 мг/м 2 3–часовая инфузия, каждые 3 недели у пациентов раком яиников IIС – IIIА–С стадий. Из 13 случаев у 8 был зафиксирован полный эффект (62%) и у 5 зарегистрирована стабилизация болезни. Медиана безрецидивной выживаемости составила 14 мес. [14]. Вместе с тем, несмотря на использованиеэффективных препаратов в первой линии химиотерапии диссеминированного рака яичников, у значительного числа больных возникает рецидив заболевания, резистентный к проводимому лечению. Это легло в основу поиска новых активных противоопухолевых препаратов. Большие надежды возлагаются на ряд новых препаратов, активных в отношении опухолей, резистентных к цисплатину и Таксолу ® . Из препаратов этой группы особого внимания заслуживают доцетаксел, топотекан, оксалиплатин, гемцитабин. В отношении больных раком яичников ранних стадий с неблагоприятными прогностическими факторами (II A стадия, I C и опухоли низкой степени дифференцировки G3), когда риск рецидива составляет 30–40%, необходимо назначение адъювантной химиотерапии. По рекомендации Европейского медицинского онкологического общества (ESMO, 2001, 2002) адъювантной химиотерапией выбора являются 6 циклов монохимиотерапии карбоплатином AUC 5–6 в комбинации с Таксолом ® [12]. Использование Таксола ® при немелкоклеточном раке легкого Лечение больных немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) представляет одну из самых сложных проблем в клинической онкологии. Это связано, во–первых, с поздним выявлением НМРЛ (IIIB или IV стадии), во–вторых, с малочувствительностью НМРЛ к имеющимся на сегодняшний день методам лечения. В исследованиях I фазы было показано, что существует прямая зависимость между дозой Таксола ® и эффективностью лечения – более низкие дозы обладают более низкой эффективностью. В монотерапии при НМРЛ эффективность Таксола ® в дозе 200 мг/м 2 в виде 3–часовой инфузии варьирует от 10 до 56% [15]. Эффективность в монорежиме привела к многочисленным исследованиям Таксола ® в комбинации с другими цитостатиками – Таксол ® + платиновые производные. Комбинация Таксол ® + цисплатин оказалась более эффективной, чем этопозид + цисплатин с однолетней выживаемостью 40%. Причем Таксол ® + цисплатин вызывал улучшение качества жизни и контроль симтомов болезни. Таксол ® + платиновые производные в настоящее время является стандартным подходом для лечения распространенного НМРЛ . Применение карбоплатина предпочтительнее вследствие его лучшей переносимостии одинаковой эффективности с цисплатином [16]. Рекомендуемый режим Таксола ® – 175–225 мг/м 2 , инфузия 3 часа с последующим введением платинового производного, интервал между курсами 3 недели. Таксол ® изучается также в комбинации с другими цитостатическим препаратами. Комбинация Таксола ® с гемцитабином позволяет повысить эффективность проводимого лечения, по данным различных авторов, до 41–71%. Наиболее эффективной комбинацией оказался режим: Таксол ® 80 мг/м 2 дни 1, 8 + гемцитабин 1000 мг/м 2 , дни 1, 8 + цисплатин 70 мг/м 2 день 1, цикл 21 день. Эффективность данного режима составила 71%, однако отличалась значительной токсичностью – III–IV ст. нейтропении – 45%, III–IV ст. тромбоцитопении – 25,8% [17]. Перспективным является изучение использования Таксола ® в химио–лучевой терапии. В исследовании Nakanishi et al. [18] 68 пациентов с НМРЛ IIIA – IIIB стадией получали Таксол ® 45 мг/м 2 и карбоплатин (AUC 2) еженедельно в течение 10 недель. В случае получения частичного эффекта химиотерапия продолжалась до 16 недель с последующей лучевой терапий 60–65 Гр. Эффективность проводимого лечения составила 65%. Медиана наблюдения – 28 месяцев, 1–летняя и 2–летняя выживаемость составила 57% и 41% соответственно. Область применения Таксола ® не ограничивается только перечисленными локализациями. Продолжает интенсивно изучаться целесообразность включения Таксола ® в режимы комбинированной химиотерапии мелкоклеточного рака легкого (МРЛ). Из анализа сводных данных клинических исследований II – III фазы очевидно, что включение Таксола ® может повышать эффективность комбинированной химиотерапии (по данным различных авторов, до 65–98%), увеличивая, однако, токсичность некоторых комбинаций [19]. Наибольшей противоопухолевой активностью при лечении плоскоклеточного рака головы и шеи обладает Таксол ® . Объективный эффект Таксола ® в монотерапии составляет от 34,5 до 43%. Для усиления эффективности лечения были разработаны режимы комбинированной химиотерапии, включающие 5–фторурацил, производные платины и блеомицин. Внедрение в клиническую практику активной цитостатической терапии позволило увеличить продолжительность и качество жизни больных, а также дало основание для разработки и применения органосохраняющих методов лечения больных плоскоклеточным раком головы и шеи. Интенсивноведутся исследования при раке пищевода, желудка, мочевого пузыря, раке шейки матки. Эти локализации вскоре пополнят официальные показания для назначения Таксола ® .

Литература
1. Swain S., Hinig S., at al. Phase II trail of paclitaxel
(Taxol) as a first–line chemotherapy for. Proc. Am. Soc.
Clin. Oncol. 1995, 14: 132. Abs. 227.
2. Seidman A.D., Hudis C., at al. Phase II trail of paclitaxel
by 3 hour infusion as initial and salvage chemotherapy
for metastatic breast cancer. J. Clin. Oncol., 1995, 13:
2575–2581.
3. Nabholtz J.–M., Gelmon K., at al. Multicenter, randomized
comparative study of two doses of paclitaxel with metastatic
breast cancer. J. Clin. Oncol., 1996. 14(6): 1858–1867.
4. Seidman A.D., Hudis C., at al. Dose–dense therapy with
weekly 1 hour paclitaxel infusions for the treatment of
metastatic breast cancer. J. Clin. Oncol. 1998, 16:3362–68.
5. Pluzanska A., Jassem J., at al. Randomized open–label
phase III multicenter trial comparing TAXOL/doxorubicin
(AT) versus 5–fludrouracil/doxorubicin and cyclophosphamide
(FAC) as a first line tretment for patients with
metastatic breast cancer/ Eur.J.Cancer., 1999, 35 (suppl.
4): S314, Abs. 1260.
6. Conte E Salvadori B, Donati S at al. The
gemcitabine/epirubicine and paclitaxel (GET) in advanced
breast cancer. Oncology 2001; 15:41–43.
7. Bangemann N., Burstein H., Harvey V., et al Trastuzumab
A Review of its Use in the Treatment of Metastatic Breast
Cancer Overexpressing HER2. Drugs 2002; 62(1), 209–243.
8. Poulillart P., Fumoleau P., et al Final result of a
phase II randomized, parallel study of
doxorubicin/cyclophosphamede and doxorubicin/Taxol as
neoadyuvant trearment of local–regional breast cancer.
Proc. ASCO, 1999,18: abs. 275.
9. Henderson I.C., Berry D., et al Improved disease free and
overal survival from the addition of sequential paclitaxel
but not from the escalation of doxorubicin dose lavel in the
adyuvant chemotherapy of patients with node–positive breast
cancer. Proc. ASCO, 1998, 17: 101a.
10. Ten Bokkel Huininc W, GoreW, at al. J. Clin. Oncol.
1997; 15:2183–93.
11. Eisenbauer EA, Vermorken Jb. Ann. Oncol. 1997; 8:963–8.
12. ESMo Minimum Clinical Recommendations for diagnosis,
treatment and follow–up of ovarian cancer. Ann. Oncol
2001;12:1205–07.
13. Frickhofen N.,Bunjes W. Et al. Two jears of the German
multictnter phase II trial of high–dose chemotherapj with
stem cell support in advanced ovarian cancer. Ann. Oncol.,
2000; vol 11, suppl 4, p.82.
14. G. Deplanque, A. Goupil., et al. Phase II trial of
oxaliplatin (OXA) combined with paclitaxel (P) as
first–line chemotherapy for patients (pts) with advanced
ovarian cancer (AOC): Preliminary results. ASCO 2004, abs.
1507.
15. Ranson M., Anderson H., et al. Single center phase II
trial of paclitaxel administered as a 3 hour infusion in
patients with advanced non small cell lung cancer. Lung
Cancer., 1997, 18 (suppl. 1): 37. ABS. 1189.
16. Kosmidis P., Mylonakis N., et al. Paclitaxel and carboplatin
in inoperable non–small lung cancer. Semin.
Oncol., 1996, 23 (suppl. 16): 68–70.
17. Paz–Ares L., Sanchez–Rovira P., et al. A phase II trial
of the triplet paclitaxel, cisplatin and gemcitabine in
patients with advanced NSCLC // Ibid. –2000. – Vol. 19. –
P. 546a. – Abstr. 2155.
18. Y. Nakanishi, M. Kawasaki et al. Concurrent paclitaxel,
carboplatin and radiation therapy for locally advanced
non–small cell lung cancer. ASCO 2004, abs. 7123.
19. Бычков М.Б. Таксол при мелкоклеточном раке легкого в
кн. «Таксол в клинической практике» под ред. Н.И. Перевод-
чиковой, М., 2001, 155–167.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak