Использование стимулированного костного мозга для трансплантации в онкологии

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №2 от 09.10.2012 стр. 28
Рубрика: Онкология

Для цитирования: Чернявская Т.З., Мелкова К.Н., Горбунова Н.В., Тупицын Н.Н., Гривцова Л.Ю., Кострыкина В.Н., Мхеидзе Д.М. Использование стимулированного костного мозга для трансплантации в онкологии // РМЖ. 2012. №2. С. 28

Реферат. В настоящей статье рассмотрены источники гемопоэтических клеток, их иммунологическая характеристика, оценка сроков восстановления, значение стимулированного костного мозга.

Ключевые слова: гемопоэтические стволовые клетки, костный мозг, стимулированный костный мозг, аллогенная трансплантация, аутологичная трансплантация, Г–КСФ.

В настоящее время в онкологии для трансплантации используются такие источники гемопоэтических стволовых клеток (ГСК), как костный мозг (КМ), стволовые клетки периферической крови (СКПК), их сочетание (обычно статистически засчитывается как трансплантация СКПК) и клетки пуповинной/плацентарной крови (ПК) [1]. Костный мозг исторически является первым клинически значимым источником гемопоэтического материала для трансплантации, как в случае аллогенных (аллоТ), так и аутологичных трансплантаций (аутоТ). С появлением и распространением методик заготовки и трансплантации СКПК, обладающих свойством более быстро по сравнению с КМ восстанавливать гемопоэз, доля трансплантаций КМ (ТКМ) стала сокращаться. Так, при выполнении аутологичных трансплантаций ГСК, основным показанием к проведению которых являются множественная миелома (ММ) и лимфомы, КМ используется менее чем в 5% случаев (данные Европейского регистра трансплантаций ГСК, ЕВМТ). При выполнении как родственных, так и неродственных аллоТ, которые чаще всего выполняются при лечении лейкозов, КМ в качестве источника ГСК до сих пор используется в более чем 20% случаев.
Роль источника ГСК для трансплантации очень важна и не до конца изучена. Известно, что содержание CD34+–клеток в разных источниках ГСК схожее – 0,6–1% мононуклеаров. Однако абсолютное содержание CD34+–клеток в разных источниках ГСК существенно отличается, что обусловлено разным объемом исходного материала. При получении трансплантата КМ этот объем составляет порядка 1–1,5 л, СКПК – 10–20 л, ПК – 0,1 л. От источника гемопоэтического материала зависят темпы и стабильность восстановления гемопоэза, в том числе моноцитов, Т– и В–лимфоцитов, NK–клеток, дендритных клеток. Источник ГСК оказывает существенное влияние на развитие и степень таких реакций, как «трансплантат против хозяина» (РТПХ), «трансплантат против опухоли» (РТПО), на полноту донорского химеризма и эффективность борьбы с инфекцией.
Сравнение СКПК и КМ в качестве источника ГСК при аллоТ (донор–сиблинг) проводилось в ряде рандомизированных исследований. Основные результаты представлены в таблице 1. Было показано, что использование КМ в качестве трансплантата при более медленном восстановлении гемопоэза значительно снижает риск развития хронической, в том числе экстенсивной РТПХ.
Относительно новым источником ГСК является стимулированный (или праймированный) КМ (стКМ), использующийся при ТКМ в ряде зарубежных и российских центров. Несет ли в себе этот источник ГСК сочетание преимуществ СКПК, а именно – сокращение сроков восстановления гемопоэза (преимущество СКПК) и снижение частоты РТПХ при аллоТ (преимущество КМ)? Возрастают ли риски донорства из–за необходимости анестезии в сочетании с применением Г–КСФ?
На самом деле понятие «стимулированный КМ» достаточно неопределенное. В отличие от режимов мобилизации СКПК, ставших классическими, в различных исследованиях и центрах используются различные схемы стимуляции КМ. Отличия касаются как дозы Г–КСФ, так и сроков стимуляции. Оптимальный режим праймирования еще предстоит определить. Сравнительная характеристика стКМ (3 режима стимуляции) и двух других источников ГСК для трансплантации (СКПК и КМ) по клеточному составу представлена в таблице 2.
При выборе источника ГСК для трансплантации существенное значение имеют возможные риски и осложнения донорства.
При донорстве КМ наиболее значительным фактором, способным ограничить применение этого источника ГСК, является необходимость проведения анестезии. Эксфузия КМ обязательно проводится в условиях операционной. Кроме того, к частым осложнениям (20–85% случаев) относится послеоперационная боль. Клинически значимыми (<20%) могут оказаться такие осложнения, как температура, кровотечение или местная инфекция. Также существует вероятность развития редких (1%) серьезных осложнений (абсцесс или бактериемия). В целом, при оценке жизнеугрожающих осложнений риск смерти расценивается как 1/10 000 случаев.
При донорстве СКПК существуют стандартные риски осложнений, связанные с обеспечением адекватного венозного доступа, также необходимо учитывать длительность процедуры (3–6 ч). Осложнения, требующие госпитализации, развиваются реже (<0,6%). В настоящее время заготовка СКПК проводится как после химиотерапии (ХТ), так и в стабильной фазе гемопоэза, но во всех случаях обязательным является применение «факторов роста», обычно это Г–КСФ. При мобилизации СКПК уровень Г–КСФ в организме аналогичен таковому при сепсисе (488 рg/ml и 599 pg/ml соответственно). Возникающий лейкоцитоз обычно требует только лабораторного мониторирования, изредка – коррекции дозы Г–КСФ. У большинства доноров можно зафиксировать небольшое (приблизительно на 10%) временное увеличение селезенки. Разрыв селезенки является редким событием (1/5000–1/10 000 случаев). Существует вероятность развития кардиоваскулярных осложнений, в том числе опасных для жизни (инфаркт миокарда – 2/3286 случаев).
Важное значение имеет качество Г–КСФ, который используется для мобилизации ГСК. В широкой клинической практике при стимуляции и заготовке СКПК и/или стКМ для трансплантации в стабильной фазе гемопоэза обычно используют ленограстим или филграстим.
Ленограстим (Граноцит®, Sanofi) – аутентичный гликозилированный рекомбинантный человеческий Г–КСФ. Экспрессируется в клетках яичника китайского хомяка. Первичная аминокислотная последовательность идентична человеческой (174 аминокислоты). Препарат является устойчивым к инактивации (при нейтральном рН) при действии t или физико–химических изменений по сравнению с негликозилированным рчГ–КСФ (не нужно хранить в холодильнике).
Филграстим – негликозилированный рГ–КСФ. Экспрессируется в клетках Е. coli. Полипептидная последовательность не полностью идентична человеку (175 аминокислот). Профиль безопасности и эффективности соответствует международным требованиям.
Несмотря на общие показания к применению и принадлежность к одному классу лекарственных средств (Г–КСФ), ленограстим и филграстим имеют различную химическую структуру, пролиферативную активность, режим дозирования и эффективность [9]. Сравнения ленограстима и филграстима проводились неоднократно как in vitro, так и in vivo [10–19]. Было показано, что биоактивность ленограстима на 25% выше, чем у филграстима. Изучалась также роль этих Г–КСФ для получения клеток–предшественников гемопоэза из периферической крови. При сравнительном исследовании образования колоний нейтрофилов в культурах КМ здорового человека под влиянием Граноцита®, искусственно дегликозилированного Г–КСФ и филграстима было показано, что Граноцит® стимулирует образование колоний нейтрофилов в дозах, в 16 раз меньших, чем филграстим или дегликозилированный Г–КСФ, а максимальная стимуляция происходит при концентрациях Граноцита®, вполовину меньших, чем требуется при использовании филграстима или дегликозилированного Г–КСФ [19]. Кроме того, в эквивалентных дозах филграстим или дегликозилированный Г–КСФ индуцирует образование меньшего числа колоний меньшего размера. Проведен ряд исследований, сравнивающих способность ленограстима и филграстима увеличивать количество ГСК в организме (в частности, в циркулирующей крови). Так, при введении этих препаратов в дозе 10 мкг/кг для мобилизации клеток без ХТ количество CD34+–клеток было на 25% больше в группе ленограстима [9].
В 2008 г. были опубликованы результаты еще одного сравнительного исследования ленограстима и филграстима для мобилизации СКПК [13]. Пациенты обеих групп были сопоставимыми по диагнозу, возрасту, массе тела, предшествующим химио– и лучевой терапии. Было показано, что доза ленограстима 7,5 мкг/кг/сут. эквивалентна дозе филграстима 10 мкг/кг/сут. при их использовании для мобилизации СКПК. Попытка оценить влияние гликозилированного и негликозилированного КСФ на функции нейтрофилов была осуществлена в работе итальянских ученых [15]. Исследовалась кровь 20 здоровых доноров аллогенных СКПК. Десяти из них был назначен ленограстим и 10 – филграстим. В качестве контроля использовалась кровь 15 доноров, не получавших стимуляции. Изучение морфологических свойств нейтрофилов показало, что назначение филграстима может оказывать отрицательное воздействие на фагоцитоз, подвижность, а также антибактериальную активность нейтрофилов. Влияния ленограстима на морфологические свойства нейтрофилов по сравнению с контрольной группой выявлено не было. Также назначение ленограстима не приводило к изменению содержания актина, его распределения и процессов полимеризации по сравнению с группой контроля. В группе ленограстима морфологические отклонения имели только 8±3% нейтрофилов, а в группе филграстима – 27±4%, и еще 16±6% нейтрофилов имели псевдоподии. В другой работе [16] анализировали изменение функциональной активности нейтрофилов и экспрессии их мембранных антигенов в ответ на воздействие различных форм Г–КСФ (ленограстима, филграстима и пэгфилграстима). Было показано, что миграционные свойства нейтрофилов в группе филграстима (в отличие от ленограстима) снижены. В группе ленограстима гранулоциты были более зрелыми иммунофенотипически, имели более выраженную экспрессию антигенов CD11b, CD16 и CD14–активационного маркера, вовлеченного в естественный иммунитет против грамотрицательных бактерий. Практика показывает, что ленограстим чаще используется в детской клинике и при стимуляции гемопоэза здоровых доноров.
Изучение периферической крови и КМ при стимуляции Г–КСФ показало, что концентрация CD34+–клеток в периферической крови возрастает через 4 дня применения Г–КСФ, а пул клеток–предшественников в КМ возрастает через 2 дня применения Г–КСФ, снижается через 5 дней применения Г–КСФ [20,21]. Изучение стКМ в качестве источника ГСК при выполнении аллогенных и аутологичных ТКМ включало стимуляцию Г–КСФ в дозах от 3 мкг/кг до 16 мкг/кг длительностью от 3 до 7 дней. Характеристики стКМ представлены в таблице 3.
Проводились изучение и оценка стКМ в качестве источника гемопоэтического материала для трансплантации ГСК, как аллогенных (5 исследований), так и аутологичных (3 исследования). К сожалению, количество наблюдений в большинстве исследований было небольшим (табл. 4).
В нашем исследовании было проведено 120 эксфузий КМ у 53 мужчин и 67 женщин в возрасте от 15 до 69 лет (медиана 29), 20 из которых были здоровыми донорами КМ, 100 – имели онкологическую патологию (лимфома Ходжкина (ЛХ) – 68, острые лейкозы (ОЛ) – 23, неходжкинская лимфома (НХЛ) – 7, солидные опухоли – 2 больных). СтКМ был эксфузирован в 106 случаях, в том числе у 17 здоровых доноров КМ. Основным показанием для заготовки аутологичного стКМ была невозможность получения адекватного количества СКПК для проведения 1 или 2 курсов высокодозной химиотерапии (ВХТ) в зависимости от плана лечения в группе больных с лимфомами с плохой мобилизацией [26], а также у пациентов с ОЛ для выполнения аутоТ, т.к. применение КМ снижает риск рецидива. При заготовке стКМ мы использовали режим стимуляции Г–КСФ в дозе 10 мкг/кг/сут. в течение 3–х дней. В группе из 106 человек было 59 мужчин и 47 женщин в возрасте от 16 до 69 лет (медиана 29): с ЛХ – 61, ОЛ – 23, НХЛ – 4, солидные –1, доноры КМ –17 больных. Характеристики полученного трансплантата стКМ были следующие: ЯСК – 3,2 (1,0–16,9) х108/кг, СD34+–клетки – 1,82 (0,06–10,48) х106/кг, СD3+–клетки – 1,54 (0,2–4,6) х107/кг, СD4+–клетки – 0,64 (0–2,89) х107/кг, CFU–GM – 48,45 (29–141) х104/кг. Характеристики трансплантата нестимулированного КМ отличались, что коррелировало с данными литературы: ЯСК – 1,94 (0,48–4,16) х108/кг, СD34+–клетки – 1,52 (0,58–2,47) х106/кг, СD3+–клетки – 2,0 (0,93–3,07) х107/кг, СD4+–клетки – 1,06 (0,56–1,56) х107/кг, CFU–GM – 44,5 х104/кг.
При сравнении характеристик стКМ здоровых доноров (17 человек) и пациентов (89 человек) были выявлены существенные отличия по всем анализируемым параметрам. Характеристики полученного трансплантата стКМ здоровых доноров были следующие: ЯСК – 5,74 (2,66–16,76) х108/кг, СD34+–клетки – 2,38 (0,27–10,48) х106/кг, СD3+–клетки – 3,1 (0,59–4,67) х107/кг, СD4+–клетки – 1,67 (0,25–2,89) х107/кг, CFU–GM – 88 (44,5–141) х104/кг. Характеристики стКМ пациентов с онкологическими заболеваниями: ЯСК – 2,94 (0,47–6,77) х108/кг, СD34+–клетки – 1,81 (0,06–7,0) х106/кг, СD3+–клетки – 1,19 (0,2–4,04) х107/кг, СD4+–клетки – 0,41 (0–2,05) х107/кг, CFU–GM – 42,25 (29–66) х104/кг.
В рамках настоящего исследования было проанализировано 53 трансплантации стКМ (36 аутоТ и 17 аллоТ). Из 17 аллоТ 10 было проведено у мужчин и 7 – у женщин в возрасте от 19 до 53 лет (медиана 27). Характеристики трансплантата были следующие: ЯСК – 5,72 (2,7–16,9) х108/кг, СD34+–клетки – 2,5 (0,53–10,48)х106/кг, СD3+–клетки – 3,1 (0,59–4,6)х107/кг, СD4+–клетки – 1,67 (0,25–2,89)х107/кг, CFU–GM – 88,0 (44,5–141)х104/кг. Большинство аллоТ (n=14) было выполнено у больных с ОЛ, также аллоТ проводились при хроническом миелолейкозе (n=2) и ММ (n=1). Режимы кондиционирования в 16 случаях из 17 были миелоаблативные: Bu/Cy – в 8 случаях и ТТО–содержащие режимы – в остальных. СтКМ в качестве источника ГСК при проведении аутоТ использовался нами у пациентов с ОЛ и как при прогнозируемой плохой мобилизации СКПК, так и при неудаче заготовки СКПК у больных лимфомами. Всего нами проведено 36 аутоТ у 18 мужчин и 18 женщин в возрасте от 16 до 57 лет (медиана 29). Характеристики трансплантата были следующие: ЯСК – 2,8 (2,0–4,8) х108/кг, СD34+–клетки – 1,38 (0,24–2,68) х106/кг, СD3+–клетки – 1,2 (0,2–4,04) х107/кг, СD4+–клетки – 0,39 (0–2,05) х107/кг, CFU–GM – 32,25 (29–45,5) х104/кг. Большинство аутоТ (n=25) было выполнено у больных с ЛХ, при НХЛ (n=2) и ОЛ (n=9). Режимы кондиционирования в 9 случаях ОЛ были миелоаблативные, в остальных 27 случаях лимфом – ВЕАМ и другие аналогичные курсы ВХТ.
После выполнения ТКМ в различных исследованиях были получены данные по восстановлению гемопоэза. Результаты трех исследований и сроки стойкого восстановления нейтрофилов до уровня свыше 0,5 тыс./мкл и тромбоцитов – свыше 20 тыс./мкл приведены в таблице 5. В одном из трех исследований [20], в которое вошли пациенты с лимфомами, восстановление как нейтрофилов (медиана 12 дней, р=0,219), так и тромбоцитов (медиана 13 дней, р=0,242) после ТКМ было идентично таковому при трансплантации СКПК. В другом исследовании [25] использование стКМ в качестве источника ГСК приводило к более раннему восстановлению нейтрофилов (медиана 14 дней) по сравнению с нестимулированным КМ, а по сравнению с СКПК – к более позднему восстановлению уровня тромбоцитов (медиана 27 дней). Особый интерес представляют результаты третьего исследования [23], куда были включены больные с лимфомами, ММ и ОЛ с предшествующей неудачей заготовки СКПК, которым ТКМ была выполнена после миелоаблативного кондиционирования. Была показана зависимость темпов восстановления гемопоэза от диагноза при идентичном режиме подготовки к ауто ТКМ и источнике ГСК. Пациенты с диагнозом ОЛ имели значительно больший интервал до восстановления как нейтрофилов (23 дня против 13, р<0,00001), так и тромбоцитов (52 против 15, р<0,00001).
По нашим собственным данным, восстановление гемопоэза после трансплантации аутологичных СКПК (n=139) у пациентов с лимфомами (ЛХ–39, НХЛ–23) и ММ (n=77) было аналогично: нейтрофилов на день 13–й (разброс от 1 до 28), тромбоцитов на день 12–й (разброс от 0 до 59). Эту группу составили 77 мужчин и 62 женщины в возрасте от 16 до 57 лет (медиана 40 лет). Количество СКПК, использованных для аутоТ, было по СD34+ от 2,1 до 14,3х106/кг (медиана 3,85). Сроки восстановления гемопоэза после трансплантации аутологичного стКМ в общей группе из 36 аутоТ были больше и составили для нейтрофилов 20 дней (разброс от 12 до 46), для тромбоцитов – 24 дня (разброс от 15 до 80). При ОЛ было выполнено 9 аутологичных трансплантаций стКМ с целью консолидации ремиссии при высоком и промежуточном рисках у пациентов, не имеющих доступного аллогенного донора. АутоТ проведены 4 мужчинам и 5 женщинам в возрасте от 20 до 57 лет (медиана 20) после миелоаблативных режимов кондиционирования. В группе больных ОЛ восстановление как нейтрофилов (13–46 дней, медиана 33), так и тромбоцитов (25–80 дней, медиана 37) происходило медленнее, чем при трансплантации стКМ пациентам с лимфомами и ММ. В группе больных с лимфомами и ММ восстановление нейтрофилов наблюдалось на день 15–й (разброс от 11 до 30 дней), а тромбоцитов – на день 18–й (разброс от 14 до 50 дней). При сравнении характеристик перелитого стКМ при ОЛ и других нозологиях (лимфомы, ММ) не было выявлено отличий по количеству ЯСК и CFU–GM, несколько различалось содержание в трансплантате СD34+–клеток и Т–лимфоцитов. При ОЛ: СD34+–клетки – 0,87 (0,24–2,4) х106/кг, СD3+–клетки – 1,51 (0,75–4,04) х107/кг, СD4+–клетки – 1,5 (0,31–2,05) х107/кг. При других нозологиях (лимфомы, ММ) было выше содержание СD34+–клеток – 1,6 (0,59–2,68) х106/кг, ниже Т–лимфоцитов – СD3+ 1,0(0,2–2,5) х107/кг, СD4+ – 0,38 (0–1,02) х107/кг.
Интересными представляются результаты 27 аутологичных (12 мужчин и 15 женщин) трансплантаций стКМ в сочетании с малыми дозами СКПК. Содержание в трансплантате СD34+–клеток в 25 из 27 случаев было менее 1,0 х106/кг (0,07–2,5, медиана 0,9). Абсолютное большинство пациентов имели диагноз ЛХ (n=21), остальные – НХЛ (n=4) или ОЛ (n=2). Характеристики трансплантированного стКМ были следующие: ЯСК – 2,5 (1,38–4,8) х108/кг, СD34+–клетки – 1,1 (0,41–2,3) х106/кг, СD3+ – 0,57 (0,3–1,66) х107/кг, СD4+ – 0,23 (0,1–1,0) х107/кг, CFU–GM – 123 (24,–180) х104/кг. Восстановление гемопоэза в этой группе больных произошло в сроки, одинаковые с СКПК: нейтрофилы – на день 13–й (разброс 8–32), тромбоциты – на день 14–й (9–60). Таким образом, добавление к стКМ даже небольших количеств СКПК способствует более быстрому восстановлению гемопоэза, которое во всех случаях оказалось стойким. В целом, в группе аутоТ (n=202) ранняя посттрансплантационная летальность составила менее 1%. Наблюдались 2 смерти после второго курса ВХТ с аутоТ, проведенных в прогрессировании ЛХ у пациентов с тяжелой сочетанной негематологической токсичностью, приведшей к развитию полиорганной недостаточности.
При проведении аллогенных ТКМ сокращение сроков восстановления гемопоэза в случае применения стКМ по сравнению с нестимулированным было показано в 2 из трех сравнительных исследований [6,22]. Однако в третьем исследовании скорость восстановления была схожа с КМ [8]. Еще в двух исследованиях, сравнивающих стКМ с СКПК, были получены сопоставимые результаты [7,24]. В рандомизированном сравнении стКМ и СКПК [7] было показано отсутствие существенных преимуществ СКПК как по восстановлению нейтрофилов (р<0,1) и тромбоцитов (р<0,1), так и по потребности в гемотрансфузиях в первые 30 дней после аллоТ (р<0,3). При восстановлении нейтрофилов медиана составила для стКМ и СКПК 16 дней (разброс 12–23) и 14 дней (разброс 10–23) соответственно. Из анализа были исключены 2 человека (по 1 из каждой группы), погибших до Д+28 до восстановления нейтрофилов. Восстановление тромбоцитов в группе стКМ произошло с медианой в 14 дней (разброс 9–22) против группы СКПК – 12 дней (разброс 8–25). Также были исключены трое больных (стКМ 2 и СКПК 1), умерших до восстановления тромбоцитов. Трансфузии эритроцитов в группе стКМ составили 3 дозы (0–15) против СКПК 3 (0–32), тромбоцитов – 5 доз (2–22) против 3 (1–47).
Необходимо учитывать, что при аллогенной ТКМ скорость восстановления будет зависеть не только от источника ГСК, но и от многих факторов, таких как:
• иммуноопосредованное отторжение (обусловлено резидуальными Т–лимфоцитами реципиента или сенсибилизацией реципиента к минорным антигенам гистосовместимости донора);
• РТПХ;
• инфекции грибковые и вирусные (как поражающие строму КМ, например ЦМВ, ННV–6, так и гемопоэтические предшественники, например, парвовирус В19);
• рецидив лейкоза;
• персистенция и экспансия гемопоэза реципиента (при немиелоаблативных аллоТ, гемоглобинопатии);
• использование препаратов с миелотоксическим действием (ганцикловир, бисептол, микофенолат и др.);
• другие причины (дефекты микроокружения, гемофагоцитарный синдром и т.д.).
По нашим данным, также включенным в таблицу 5, после аллогенных ТКМ восстановление как нейтрофилов, так и тромбоцитов наблюдалось на день 18–й (разброс 13–35 и 12–66 соответственно). Существенными факторами, влияющими на темпы восстановления гемопоэза пациентов нашей группы, можно считать наличие тяжелой острой РТПХ (4 чел.), развитие ЦМВ–инфекции с терапией ганцикловиром (2 чел.), а также проведение аллоТ в фазе прогрессирования ОЛ (3 чел.). Тем не менее, необходимо отметить быстрое достижение полного донорского химеризма во всех случаях и отсутствие инфекционных смертей в раннем посттрансплантационном периоде. В первые 100 дней после трансплантации погибла только 1 больная на день 54–й от кровоизлияния в ствол ГМ на фоне острой РТПХ IV ст., рефрактерной к стероидам при уровне тромбоцитов свыше 50 тыс./мкл. Таким образом, в случае использования стКМ при проведении аллогенной ТКМ можно говорить о темпах восстановления гемопоэза, сопоставимых скорее со СКПК, чем с КМ.
При рассмотрении вопроса о влиянии источника ГСК на частоту и тяжесть развития РТПХ также необходимо учитывать все факторы риска ее развития. Так, например для острой РТПХ II–IV ст., частота которой составляет порядка 40% (в зависимости от факторов риска эта величина может существенно колебаться – от 10 до 80%), играют значительную роль факторы, связанные с характеристиками донора: HLA–совместимость донора и реципиента, пол донора и реципиента (жен.>муж.), иммунизация донора (беременности, гемотрансфузии) и источник ГСК (СКПК>КМ>ПК). Также важны такие факторы, как возраст реципиента, режим кондиционирования, режим профилактики РТПХ. Для развития хронической РТПХ факторами риска будут как признаки, предшествующие развитию острой РТПХ (старший возраст реципиента, неполная HLA–совместимость, пол донора и реципиента (жен.>муж.), источник ГСК (СКПК), переливание лимфоцитов донора), так и ряд дополнительных факторов. К ним относятся: переливание большого количества CD34+–клеток в случае СКПК, малых доз CD34+–клеток – в случае КМ, быстрое достижение полного химеризма, ЦМВ–серопозитивность или реактивация, диагноз (хронический миелолейкоз или апластическая анемия), режим профилактики РТПХ. В случае трансплантации ПК отмечается низкая частота РТПХ. Так, например, в нашей группе в каждом третьем случае аллогенная ТКМ проводилась от женщины мужчине, возраст реципиента превышал 40 лет, 16 из 17 аллоТ выполнены после миелоаблативного режима кондиционирования с достижением быстрого полного химеризма и т.д.
Частота острой РТПХ, по литературным данным, составляет: при трансплантации СКПК – 44–64%, КМ – 37–57%, стКМ – 52% [7]. В нашей группе она составила 47%. Только исследование S.–Q. Jil [6] показало снижение частоты острой РТПХ при пересадке стКМ по сравнению с КМ (р<0,032), данные не были воспроизведены в других исследованиях. В работе J.S. Serody [24] было показано снижение частоты острой РТПХ при трансплантации стКМ по сравнению с СКПК, но разница не была статистически значимой (р<0,07). В исследовании J. Morton [7] при сравнении стКМ с СКПК частота острой РТПХ II–IV ст. не отличалась (52% против 54%, р<0,6), частота острой РТПХ III–IV ст. была ниже при стКМ (22% против 43%, р<0,06). Но, что клинически очень важно, стероид–рефрактерная острая РТПХ развивалась значительно реже после трансплантации стКМ по сравнению с СКПК (18% против 47%, р<0,02).
Частота хронической экстенсивной РТПХ составляет обычно 25–46%, 75–35% и 22% при переливании СКПК, КМ и стКМ соответственно. По нашим наблюдениям, она развивалась в 23% случаев. Что касается хронической РТПХ, то снижение ее частоты при использовании стКМ по сравнению с СКПК было продемонстрировано сразу в двух исследованиях. В обоих разница была статистически значима – р<0,05 [24] и р<0,02 [7]. Причем частота экстенсивной хронической РТПХ [7] была существенно ниже при трансплантации стКМ по сравнению с СКПК (р<0,003). Также в группе стКМ значительно реже возникала необходимость в проведении иммуносупрессивной терапии (р<0,0009). При стКМ она составила 173 дня (разброс 111–913+), а при СКПК – 680 дней (разброс 173–890+).
Таким образом, существует подтвержденное преимущество использования стКМ по сравнению с СКПК при проведении аллоТ с учетом вероятности развития клинически значимой РТПХ.

Заключение
В настоящее время КМ остается одним из основных источников гемопоэтического материала при выполнении аллогенных трансплантаций, составляя порядка 20% от всех аллоТ. СтКМ является одним из источников ГСК, получивших распространение и обладающих рядом преимуществ как по сравнению с КМ, так и с СКПК.
При использовании КМ для аллоТ существует прямая зависимость между выживаемостью и количеством CD34+–клеток в трансплантате, при переливании СКПК такой зависимости нет. Особенно большое значение приобретает количество CD34+–клеток при применении немиелоаблативного кондиционирования. С повышением их содержания снижается риск недостаточности/отторжения трансплантата и повышается общая выживаемость. Праймированный КМ имеет более высокое содержание CD34+– клеток по сравнению с нестимулированным КМ.
При трансплантации аллогенных СКПК частота развития экстенсивной хронической РТПХ выше, чем при использовании других источников ГСК. Этот вид аллоТ используется преимущественно при продвинутых стадиях болезни.
При применении стКМ для аллоТ сроки восстановление гемопоэза схожи с пересадкой СКПК, частота развития хронической РТПХ меньше, чем при СКПК.
При проведении аутологичных трансплантаций использование стКМ является приемлемой альтернативой СКПК. Эксфузия стКМ – технически простая и экономически выгодная процедура, способная обеспечить выполнение аутоТ в случае неудачи сбора СКПК без увеличения частоты посттрансплантационных осложнений и летальности. К преимуществам заготовки аутологичного стКМ можно отнести отсутствие необходимости повторных мобилизаций и возможность обеспечения выполнения 2–х курсов ВХТ с аутологичной трансплантацией у пациентов с факторами плохой мобилизации. Особенно это важно для соблюдения сроков проведения аутоТ, когда вынужденное проведение повторной мобилизации неизбежно удлиняет интервал до трансплантации. Длительный интервал без лечения увеличивает вероятность прогрессирования онкологического заболевания, что опосредованно ухудшает течение и прогноз болезни.

Таблица 1. Источники ГСК (СКПК и КМ) при аллоТ [2–4]
Таблица 2. Сравнительная характеристика стКМ
Таблица 3. Характеристики стКМ
Таблица 4. Исследования стКМ при аллогенных и аутологичных ТКМ
Таблица 5. Восстановление гемопоэза (стКМ)

Литература
1. Чернявская Т.З., Мелкова К.Н., Абдусаламов и др. Получение гемопоэтических стволовых клеток для трансплантации при злокачественных новообразованиях у взрослых // Вестник РАМН. – 2009. – № 9. – С. 20.
2. Bensinger W.I., Martin P.J., Storer B. et al. Transplantation of bone marrow as compared with peripheral blood cells from HLA–identical relatives in patients with hematologic cancers // N. Engl. J. Med. 2001. Vol. 344. P.175–181.
3. Blaise D., Kuentz M., Fortainer C. et al. Randomized trial of bone marrow versus lenograstimprimed blood cell allogeneic transplantation in patients with early–stage leukemia: a report from the Societe Francaise de Greffe de Moelle // J. Clin. Oncol. 2000. Vol.18. P. 537–546.
4. Schmitz N. Allogeneic peripheral blood vs. bone marrow transplantation for patients with chronic myeloid leukemia: results of an individual patient data metaanalysis [abstract] // Blood. 2004. Vol. 104. P.3320.
5. Schmitz M., Eapen N., Horowitz M. et al. Long–term outcome of patients given transplants of mobilized blood or bone marrow: a report from the International Bone Marrow Transplant Registry and the European Group for Blood and Marrow Transplantation // Blood. 2006. Vol. 108. P. 4288–4290.
6. Ji1 S.–Q., Chen H.–R., Wang H.–X. et al. G–CSF–primed haploidentical marrow transplantation without ex vivo T cell depletion: an excellent alternative for high–risk leukemia // BMT. 2002. Vol. 30(12). P. 861–866.
7. Morton J., Hutchins C., Durrant S.. Granulocyte–colony–stimulating factor (G–CSF)–primed allogeneic bone marrow: significantly less graft–versus–host disease and comparable engraftment to G–CSF–mobilized peripheral blood stem cells // Blood. 2001. Vol. 98. P. 3186–3191.
8. Couban S., Messner H., Andreou P. et al. Bone Marrow Mobilized With Granulocyte Colony–Stimulating Factor in Related Allogeneic Transplant Recipients: A Study of 29 Patients // Biology of Blood and Marrow Transplantation. 2000. Vol. 6. P. 422–427.
9. Семочкин С.В.. Гранулоцитарные колониестимулирующие факторы: сходство и различия // Фарматека. — 2009. – С. 32–34.
10. Hoglund M. Glycosylated and non–glycosylated recombinant human granulocyte colony–stimulating factor (rhG–CSF) – what is the difference? // Meet. Oncol. 1998. Vol. 15. P.229–233.
11. Linch D. Activity in clinical settings: comparison of PBPC mobilization with different rG–CSFs in patients with lymphoma // Int. J. Hematol. 1996. Vol. 64(Suppl. 2). P.29.
12. Hoglund M., Smedmyr B., Totterman T.H. et al. Mobilization of CD34+ cells by glycosylated and non–glycosylated G–CSF in healthy volunteers: a comparative study // Eur. J. Haematol. 1997. Vol. 59. P.177–183.
13. Ataergin S., Arpaci F. et al. Reduced dose of lenograstim is as efficacious as standard dose of filgrastim for peripheral blood stem cell mobilization and transplantation: A randomized study in patients undergoing autologous peripheral stem cell transplantation // Am. J. Hematol. 2008. Vol. 83(8). P. 644–648.
14. Ria R., Gasparre T., Mangialardi G. et al. Comparison between filgrastim and lenograstim plus chemotherapy for mobilization of PBPCs // Bone Marrow Transplantation. 2010. Vol. 45. P. 277–281.
15. Carulli Gi, Mattii L. et al. Actin polymerization in neutrophils from donors of peripheral blood stem cells: Divergent effects of glycosylated and nonglycosylated recombinant human granulocyte colony–stimulating factor // Am. J. Hematol. 2006. Vol. 81 (Is 5). P. 318–323.
16. Ribeiro D., Veldwijk M.R., Benner A. et al. Differences in functional activity and antigen expression of granulocytes primed in vivo with filgrastim, lenograstim, or pegfilgrastim // Transfusion. 2007. Vol. 47(6). P. 969–980.
17. Liliu H., Le Pen C. Evaluation of treatment costs with recombinant human granulocyte colony stimulating factors in mobilization of stem cells // J. Pharm. Clin. 1999. Vol. 18. P. 277–281.
18. Debrix I, Ait Ben Ali S, Lotz JP, et al. Economic evaluation of use of two granulocytecolony–stimulating factors in patients treated intensive chemotherapy. Eur Hosp Pharm 1999;5:24–28.
19. Nissen C., Carbonare D., Moser Y. In vitro comparison of the biological potency of glycosylated versus non–glycosylated rG–CSF // Drug. Invest. 1994. Vol. 7. P. 346–352.
20. Damiani D., Fanin R., Silvestri F. et al. Randomized Trial of Autologous Filgrastim–Primed Bone Marrow Transplantation Versus Filgrastim–Mobilized Peripheral Blood Stem Cell Transplantation in Lymphoma Patients // Blood. 1997. Vol. 90. P. 36–42.
21. Ljungman P., Urbano–Ispizua A., Cavazzana–Calvo M. Allogeneic and autologous transplantation for haematological diseases, solid tumours and immune disorders: definitions and current practice in Europe // Bone Marrow Transplantation. 2006. Vol. 37(5). P. 439–449.
22. Isola L.M., Scigliano E., Skerrett D. et al. A pilot–study of allogeneic bone–marrow transplantation using related donors stimulated with G–CSF // Bone marrow transplantation. 1997. Vol. 20(12). P. 1033–1037.
23. Lemoli R.M., de Vivo A., Damiani D. et al. Autologous transplantation of granulocyte colony–stimulating factor–primed bone marrow is effective in supporting myeloablative chemotherapy in patients with hematologic malignancies and poor peripheral blood stem cell mobilization // Blood. 2003. Vol. 102. P. 1595–1600.
24. Serody J.S., Sparks S.D., Lin Y., Capel E.J. Comparison of granulocyte colony–stimulating factor (G–CSF)––mobilized peripheral blood progenitor cells and G–CSF–stimulated bone marrow as a source of stem cells in HLA–matched sibling transplantation // Biol. Blood Marrow Transplant. 2000. Vol. 6(4A). P.434–440.
25. Dahl E., Burroughs J., DeFor T. et al. Progenitor content of autologous grafts: mobilized bone marrow vs mobilized blood // Bone Marrow Transplantation. 2003. Vol. 32. P. 575–580.
26. Румянцев С.А., Балашов Н., Румянцев А.Г. Механизмы мобилизации гемопоэтических предшественников гранулоцитарным колониестимулирующим фактором. ФГУ Федеральный научно–клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии Росздрава. – М. // Современная онкология. – 2010. – № 3, Т. 12.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak