К вопросу о нейроэндокринных опухолях

Ключевые слова

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №2 от 09.10.2012 стр. 34
Рубрика: Онкология

Для цитирования: Емельянова Г.С. К вопросу о нейроэндокринных опухолях // РМЖ. 2012. №2. С. 34

Реферат. В статье представлен обзор литературных данных по проблеме нейроэндокринных опухолей (НЭО) в историческом аспекте, включая современное состояние. Рассматриваются вопросы классификации, эпидемиологии, местного и общего проявления НЭО, их биологические маркеры, а также характеристики некоторых органных локализаций и лечение.

Ключевые слова. Нейроэндокринная опухоль, карциноид, APUD–система, островково–клеточные опухоли, гастрин, вазоактивный пептид (VIP), серотонин, карциноидный синдром.

Нейроэндокринные опухоли (НЭО) представляют собой разнородную группу новообразований, происходящих из нейроэндокринных клеток, находящихся во всех частях тела.
В 1902 г. S. Obendorfer (Обендорфер) впервые ввел термин «карциноид» [1]; в конце 1970–х гг. Пирс выдвинул концепцию специализированной высокоорганизованной клеточной системы, которую он назвал APUD–системой (Amine Precursor Uptake and Decarboxylation). Эти опухоли характеризуются способностью продуцировать пептиды, которые вызывают типичные гормональные синдромы. Большинство НЭО растут медленнее, чем другие эпителиальные злокачественные новообразования, однако и они могут быть агрессивными и резистентными к лечению.
В литературе и клинической практике для обозначения НЭО желудочно–кишечного тракта (ЖКТ) до сих пор используют несколько синонимов. Обендорфер предложил термин «карциноид» для обозначения интестинальных опухолей с менее агрессивным, чем у аденокарцином, клиническим течением. Эндокринная природа этих опухолей была доказана Мерлингом в 1938 г. Термин «карциноид» в 2000 г. заменен определением «эндокринная опухоль» (ВОЗ). В настоящее время термин «карциноид» применяют только для нейроэндокринных новообразований легких. Термином «островково–клеточные опухоли» обозначают НЭО поджелудочной железы (ПЖ), хотя он не подходит для опухолей, секретирующих гормоны, в норме не вырабатываемые клетками эндокринных островков (например, гастрин, АКТГ, ВИП и некоторые другие). Наиболее распространенные в современной литературе термины «нейроэндокринная опухоль» и «нейроэндокринная карцинома» базируются на наличии у всех эндокринных (нейроэндокринных) клеток общих иммунофенотипических особенностей.
К НЭО относят совершенно разные группы новообразований. При наиболее узкой трактовке этого термина в основном упоминаются карциноиды (НЭО) ЖКТ. Эта же категория неоплазий может включать новообразования эндокринных клеток желез внутренней секреции, в частности медуллярный рак щитовидной железы, феохромоцитому, опухоли гипофиза. К НЭО также относят так называемую карциному Меркеля, происходящую из тех клеток кожи, которые обеспечивают тактильную чувствительность.
Классификация НЭО
Изучение особенностей терминологии, стадирования и степени злокачественности, предложенных ВОЗ, Европейским научным обществом по изучению НЭО (ENETS), Американским объединенным комитетом по изучению рака (AJCC) и другими организациями, показало, что ни одна из систем классификации не может считаться универсальной (табл. 1).
С учетом особенностей течения НЭО различных локализаций в последнее десятилетие произошел пересмотр традиционной классификации. Так, для гастроэнтеропанкреатических (ГЭП) НЭО типичный карциноид классифицируется как высокодифференцированная НЭО. В 2000 г. ВОЗ была разработана новая клиническая классификация НЭО ЖКТ и ПЖ, которая учитывает органную локализацию, клинические проявления, степень дифференцировки и биологический потенциал опухолевых клеток (табл. 2).
Кроме того, ВОЗ разработаны классификации, специфичные для конкретных анатомических локализаций, основанные на комплексе наиболее значимых прогностических факторов, к которым относятся глубина инвазии, наличие метастазов, размер первичной опухоли, инвазия кровеносных и лимфатических сосудов, нейроинвазия и митотическая активность, индекс пролиферации опухолевых клеток Ki–67 (MIB–1).
В настоящее время ведущими европейскими патологами в соответствии с консенсусом, достигнутым на ENETS в 2010 г., было предложено делить НЭО ЖКТ на 3 группы исходя из потенциала их злокачественности, который зависит от митотической и пролиферативной активности опухолевых клеток (табл. 3).
В соответствии с этим в группы G1–G2 входят высокодифференцированные НЭО ЖКТ с интенсивной экспрессией хромогранина А и синаптофизина. К группе G3 на основании совокупности признаков (наличие множественных и отдаленных метастазов, инвазия сосудов и нервов, обширная инвазия, обычно слабо выраженная экспрессия хромогранина А, но интенсивная – синаптофизина, высокий митотический индекс и индекс Ki–67, крупные размеры, наличие некрозов, выраженный ядерный полиморфизм и др.) относят низкодифференцированные нейроэндокринные карциномы, которые приведены в классификации НЭО ЖКТ ВОЗ (2000 г.). Следует отметить, что в соответствии с предложенным в последнее время делением опухолей на 3 группы (G1–G3) во вторую группу попадают опухоли с очень широким спектром индексов Ki–67 – от 2 до 20%.
В соответствии с классификацией ВОЗ НЭО легких к категории карциноидов относятся типичный карциноид (ТК) и атипичный карциноид (АК) – НЭО низкой и промежуточной степени злокачественности. Остальные два типа опухолей: крупноклеточный нейроэндокринный рак (КНЭР) и мелкоклеточный нейроэндокринный рак (МНЭР) относятся к категории низкодифференцированного рака высокой степени злокачественности, при этом КНЭК рассматривается как подгруппа крупноклеточных карцином, а мелкоклеточный рак легкого (МКРЛ) является независимой нозологической единицей (табл. 4).
Эмбриологическая
классификация НЭО
Имеется более старая классификация, учитывающая закономерности эмбриогенеза. Классификация была разработана E.D. Williams и M. Sanders и используется до настоящего времени. Согласно этой классификации, НЭО различаются по отделу первичной кишки, из которой возникла неоплазия. К переднекишечному типу (Foregut) относятся НЭО тимуса, легкого, бронхов, пищевода, желудка, поджелудочной железы, проксимальный отдел двенадцатиперстной кишки. Особенностью этого типа опухолей является отсутствие секреторной активности или ее низкая степень, не сопровождающаяся развернутой картиной карциноидного синдрома. К среднекишечному типу (Midgut) относятся опухоли дистальной части двенадцатиперстной кишки, тонкой кишки и проксимальных отделов толстой кишки, включая аппендикс. Они часто сопровождаются клиникой карциноидного синдрома. Заднекишечный тип (Hindgut) характеризуется локализацией опухоли в дистальных отделах сигмовидной кишки и прямой кишке. В пределах подгрупп опухоли характеризуются достаточно разнообразным течением, что связано с их гистогенезом.
Иногда НЭО ПЖ являются проявлением синдрома множественной неоплазии (МЭН). Крайне важным представляется вопрос, является ли опухоль частью синдрома МЭН или самостоятельным заболеванием. От решения этого вопроса зависит не только лечебная тактика, но и прогноз болезни. Под синдромом МЭН–1 (синдром Вермера) подразумевается моногенно детерминированное заболевание (аутосомно–доминантное заболевание), при котором имеется генетический дефект, расположенный в области длинного плеча хромосомы 11(11q13). Мутация в области гена на 11q13 приводит к нерегулируемой пролиферации нейроэндокринных клеток с поражением обязательной триады органов: это синхронное или асинхронное развитие гиперплазий и/или опухолей нескольких или всех 4 паращитовидных желез, эндокринных опухолей ПЖ и передней доли гипофиза. Реже одновременно возникают НЭО двенадцатиперстной кишки, желудка, еще реже – тимуса, легких, щитовидной железы, надпочечников. Клинические проявления синдрома МЭН–1 очень вариабельны, но к 40 годам практически у всех пациентов обязательно развиваются симптомы гиперпаратиреоза, и клиническая манифестация заболевания приходится обычно на 3–4–ю декаду [2,3].
Эпидемиология НЭО
В России в настоящее время нет статистических данных по заболеваемости НЭО. Это затрудняет анализ результатов лечения и выработку диагностического алгоритма [4].
По данным реестра SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results), в США заболеваемость НЭО на 1 января 2004 г. составила 35 случаев на 100 тыс. населения. Отмечается значительное увеличение заболеваемости НЭО всех локализаций за последние 30 лет (рис. 1) [5].
НЭО часто диагностируются на распространенной стадии. Так, по данным SEER, 50% больных на момент установления диагноза уже имеют локорегиональные или отдаленные метастазы. Наиболее частая локализация (~66%) – ЖКТ, преобладающее место расположения – слепая кишка (17,1%), прямая кишка (16,3%). Около 30% НЭО встречаются в бронхопульмональной системе (рис. 2).
Функционирующие НЭО
и другие синдромы
Специфическим клиническим проявлением НЭО является карциноидный синдром.
В разных пропорциях эти опухоли секретируют биоактивные амины и пептиды, включая серотонин, хромогранины А и С, нейронспецифическую енолазу, 5–гидрокситриптофан, синаптофизин, инсулин, панкреатический полипептид, гормон роста, нейротензин, АКТГ, меланоцитстимулирующий гормон, кальцитонин, различные тахикинины, рилизинг–гормон, фактор роста тромбоцитарного происхождения, гормон роста, бомбезин, трансформирующий фактор роста Р.
При ГЭП опухолях перечень таких маркеров достаточно широк и включает гастрин, глюкагон, инсулин, проинсулин, С–пептид, панкреатический полипептид (ПП), вазоактивный интестинальный пептид (ВИП), соматостатин, гистамин и некоторые другие гормоны. Спектр биохимических маркеров расширяется при НЭО легких и средостения определением кальцитонина, гистамина, НСЕ, паратиреоидного гормона (ПТГ) и АКТГ; при феохромоцитоме – основных катехоламинов (адреналина и норадреналина в крови или моче) и их метаболитов (экскреция с мочой нор– и метанефринов). Биохимические маркеры нашли применение при опухолях гипофиза – определение пролактина, ЛГ, ФСГ, тестостерона (у мужчин), эстрадиола (у женщин); при НЭО щитовидной железы – определение кальцитонина, ТТГ, Т3 и Т4; при АКТГ–эктопическом синдроме – определение АКТГ и кортизола. При некоторых локализациях НЭО требуется также определение других гормонов и нейропептидов.
Секреция того или иного гормона не является стабильным параметром опухоли: многие неоплазмы могут секретировать несколько биологически активных веществ, причем по мере прогрессирования опухоли спектр продуцируемых веществ зачастую подвергается изменениям.
У части больных имеется только повышение биохимических маркеров без каких–либо проявлений клинических симптомов болезни с последующим развитием осложнений.
Нефункционирующие неоплазмы могут обнаруживаться на более поздних стадиях, чем функционирующие, они характеризуются относительно агрессивным течением [7–9].
Наиболее тяжелым осложнением является карциноидный криз. Он может возникнуть спонтанно или провоцироваться такими факторами, как стресс, анестезия, биопсия опухоли. Все симптомы в этот период обостряются в связи с выбросом в кровь больших количеств биологически активных веществ. Карциноидный криз является неотложным жизнеугрожающим состоянием.
Биохимические маркеры НЭО
Предварительный диагноз НЭО может быть поставлен на основании клинической картины и обычного гистологического исследования, а окончательная верификация проводится с помощью ИГХ–исследования.
Необходимо отметить особое место хромогранина А в группе общих маркеров НЭО, который обладает, в отличие от других маркеров, наилучшим сочетанием диагностической чувствительности и специфичности. Хромогранин А относится к большому семейству растворимых высокомолекулярных белков, экспрессируемых нейроэндокринными клетками. В соответствии с рекомендациями Европейского общества по НЭО (ENETS), хромогранин А является обязательным маркером биохимического обследования в целях диагностики, мониторинга и прогноза НЭО. Хромогранин А характеризуется высокой диагностической чувствительностью при НЭО желудка (95%), подвздошной кишки (80%), синдроме МЭН (78%), бронхолегочной системы (70%), при этом в различных исследованиях была выявлена зависимость хромогранина А от распространенности процесса. По данным лаборатории клинической биохимии РОНЦ, при обследовании 55 больных ГЭП НЭО, получавших лечение в отделении химиотерапии РОНЦ с 2008 по 2010 г., было выявлено, что секреция хромогранина А коррелирует с биологической активностью и распространенностью этих опухолей [10].
Повышение эффективности биохимической диагностики НЭО может быть достигнуто при расширении спектра исследуемых маркеров, как общих, так и специфических, в соответствии с опухолевой локализацией и клинической картиной. Важными маркерами для оценки биологической активности НЭО и карциноидного синдрома остаются серотонин и его метаболит – 5–ОИУК. В клинической практике в качестве маркера карциноидных опухолей наиболее информативно исследование 5–ОИУК, суточная экскреция которой более стабильна и менее подвержена вариабельности, чем концентрация серотонина в периферической крови, поскольку на уровень 5–ОИУК в существенно меньшей степени влияют индивидуальные особенности больных, их суточные биоритмы и психологическое состояние при взятии крови [6].
По результатам лаборатории клинической биохимии РОНЦ, у 65% больных при повышенном уровне серотонина в сыворотке крови наблюдается координированное увеличение экскреции 5–ОИУК суточной мочи, хотя существуют и исключения из данного правила [10].
Лечение НЭО
Наиболее четкий алгоритм выбора метода лечения при НЭО ЖКТ и поджелудочной железы был представлен на ESMO (схема 1) [Oberg К., 2010].
На первом этапе предпочтение отдается оперативному лечению ± радиотермоаблация, эмболизация и химиоэмболизация. Далее, в зависимости от гистологической принадлежности, при опухолях с Ki–67<3% – биотерапия аналогами соматостатина, α–интерферонами либо их комбинированное применение, также возможны комбинации аналогов соматостатина с эверолимусом и бевацизумабом. При Ki–67=3–20% рекомендуется химиотерапия стрептозоцином с доксорубицином либо темодалом с капецитабином, возможны радиочастотная аблация очагов, применение аналогов соматостатина для контроля симптомов. При Ki–67>20% предлагается комбинированная химиотерапия темозоломидом, капецитабином и бевацизумабом либо цисплатином с этопозидом, аналоги соматостатина применяются при наличии клинического карциноидного синдрома.
Высокое содержание рецепторов соматостатина на клетках НЭО дало возможность разработать новый перспективный метод лечения – таргетную радионуклидную терапию, которая заключается в применении радионуклидов, связанных с молекулой аналога соматостатина, что позволяет прицельно доставлять энергию радиоактивного излучения (при распаде радионуклидов) к клеткам опухоли, содержащим рецепторы соматостатина.
В случае прогрессирования возможно использование (таргетной) радиотерапии: 177Lu–DOTA–октреотам либо 90Y–DOTA–октреотид в микросферах [11,12]. Также проводятся экспериментальные протоколы для второй линии лечения, включающие иматиниб, гефитиниб, цетуксимаб, бевацизумаб, темсиролимус.
Данные рекомендации являются условно универсальными, т.к. не охватывают все клинические ситуации, связанные с наличием НЭО и карциноидного синдрома. Сюда не вошли случаи множественного метастатического поражения из невыявленного первичного очага, первично–множественные опухоли, карциноидный синдром без наличия опухоли, МЭН–1, НЭО других локализаций (легкие, тимус и др.).
Таким образом, для больных высокодифференцированными НЭО актуальным является изучение новых препаратов и режимов, а также разработка последовательности лечения.

Таблица 1. Динамика изменений гистологической классификации нейроэндокринных новообразований органов ЖКТ
Таблица 3. Злокачественность НЭО в зависимости от митотического индекса и пролиферативной активности
Таблица 2. Клиническая классификация НЭО (ВОЗ, 2000)
Таблица 4. Нейроэндокринный рак легкого (по Travis и соавт.; WHO, 2004)
Рис. 1. Увеличение заболеваемости НЭО с 1973 по 2004 г. База данных SEER
Рис. 2. Анализ заболеваемости НЭО по периодам в зависимости от локализации первичной опухоли. База данных SEER
Схема 1. Алгоритм выбора метода лечения при НЭО ЖКТ и поджелудочной железы

Литература
1. Obendorfer S. Karzinoide tumoren des dunndarms // Frankf. Z. Pathol. 1907. Vol. 1. P. 425–429.
2. Padberg B., Schroder S., Capella C. et al. Multiple endocrine neoplasia type–1 (MEN–1) revisited // Virch. Arch. – 1995.– Vol. 426. – P.541–548.
3. Казанцева И.А., Гуревич Л.Е. Роль полипотентных клеток в развитии опухолей поджелудочной железы // Архив патологии.
4. Нейроэндокринные опухоли желудочно–кишечного тракта. Принципы диагностики и лечения / Под ред. В.А. Горбунова, А.В. Егорова, А.В. Кочатков. – М., 2009. – 196 с.
5. James C. Yao, Manal Hassan, Alexandria Phan, et al. // J. Clin. Oncol. 2008. Vol. 26. P. 3063–3072.
6. Stridsberg M., Oberg K., Engstrom U., Lundquist G. Measurements of chromogranin A, chromogranin В (secretogranin I),chromogranin С (secretogranin II) and pancreostatin in plasma and urina from patients with carcinoid tumours // J. Endocrinol. 1995. Vol. 144. P. 49–59.
7. Barakat M.T., Meeran K., Bloom S.R. Neuroendocrine tumours // Endocrin. Relat. Cancer. 2004. Vol. 11. P. 1–18.
8. Kulke M.H. Neuroendocrine tumours: clinical presentation and management of localized disease // Cancer Treat. Rev. 2003. Vol. 29. P. 363–370.
9. Rindi G., Bordi C. Highlights of the biology of endocrine tumours of the gut and pancreas // Endocrin. Relat. Cancer. 2003. Vol. 10. P. 427–436.
10. Любимова Н.В., Костылева О.И., Маркович А.А. Биохимические маркеры нейроэндокринных опухолей: методические и клинические аспекты, 2010.
11. Kwekkeboom D.J., Bakker W.H., Kam B.L. et al. Treatment of patients with gastroenteropancreatic (GEP) tumors with the novel radiolabelled somatostatin analogue [177 Lu–DOTA(0),Tyr3octreotate // Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2003. Vol. 30. P. 417–422.
12. Kwekkeboom D.J., Mueller–Brand J., Paganelli G. et al. Overview of results of peptide receptor radionuclide therapy with 3 radiolabeled somatostatin analogs // J. Nucl. Med. 2005. Vol. 46(suppl 1). 62S–66S.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak