Предоперационная лучевая терапия (ЛТ) одновременно с содержащей 5–фторурацил (5–ФУ) химиотерапией (ХТ) в последнее десятилетие вызывает повышенный интерес при лечении операбельного рака прямой кишки II–III стадии. Несмотря на то, что в крупномасштабных рандомизированных исследованиях было показано, что только предоперационная ЛТ, проводимая коротким курсом с фракционированием дозы, с последующим оперативным вмешательством достоверно улучшают местный контроль заболевания [1,2] и выживаемость [1] в сравнении с только операцией. Комбинированная ХТ–ЛТ вызывает повышенный интерес в связи с тем, что она может способствовать проведению сфинктер–сохраняющих операции [3].
На основании положительных результатов лечения при проведении послеоперационной ЛТ в комбинации с содержащей 5–ФУ химиотерапией [4–7], больные, имеющие клиническую стадию T3, и/или с метастазами в лимфоузлах, во многих исследованиях II фазы получали предоперационную ЛТ и одновременно введение 5–ФУ/лейковорина в виде болюсной или длительной инфузии 5–ФУ с последующей операцией и, как правило, послеоперационной ХТ, содержащей 5–ФУ. В этих исследованиях частота полного патоморфологического ответа (пПО) варьировала от 9% до 29%, частота острой токсичности 3–4 степени была в пределах 15–25%, а частота местных рецидивов 3–17% [3]. Кроме того, сфинктер–сохраняющие операции выполнялись до 75% больных, которым в момент выявления заболевания считалось необходимым выполнить брюшно–промежностную резекцию прямой кишки. Эти показания были подтверждены результатами недавно сообщавшихся рандомизированных исследований, в которых было продемонстрировано значительное увеличение частоты патоморфологического эффекта при добавлении ХТ к предоперационной ЛТ в сравнении с только предоперационной ЛТ [8], а также было показано достоверное улучшение местного контроля и увеличение частоты сфинктер–сохраняющих операций при проведении предоперационной в сравнении с послеоперационной ХТ–ЛТ [9].
Одновременное проведение длительной инфузии 5–ФУ и ЛТ дает биологические преимущества, позволяя достичь длительного воздействия эффективных уровней 5–ФУ на опухолевые клетки, тем самым улучшая его радиосенсибилизирующую активность [10,11]. Несмотря на отсутствие исследований, сравнивающих болюсное введение и длительную инфузию 5–ФУ в комбинации с предоперационной ЛТ, имеющиеся данные по эффективности и токсичности 5–ФУ в отдельно выбранных исследованиях предоперационной ХТ [12,13], и в рандомизированных исследованиях результатов послеоперационного их применения [7,14], по–видимому, свидетельствуют в пользу длительной инфузии 5–ФУ. Однако, необходимость длительно существующего венозного доступа для портативных помп может ограничивать использование терапевтических режимов длительной инфузии 5–ФУ.
Капецитабин представляет собой карбамат фторпиримидина, который превращается в 5–ФУ преимущественно в опухолевых клетках, используя более высокую активность фермента тимидин–фосфорилазы (TP) в опухолевой ткани в сравнении с нормальной тканью [15]. Активация капецитабина, происходящая преимущественно в опухоли, уменьшает системное воздействие 5–ФУ и потенциально улучшает его эффективность и безопасность [16]. Будучи пероральным препаратом, капецитабин способен достигать длительного воздействия 5–ФУ, в некоторой степени сходного с инфузионными режимами [17], но позволяет избегать риска осложнений, связанных с катетеризацией вены. Кроме того, доклинические исследования показали, что ЛТ может регулировать экспрессию TP опухолевыми клетками в сторону повышения, результатом чего является селективный синергидный эффект между ЛТ и капецитабином [18]. Поэтому капецитабин представляет интерес в качестве альтернативы длительной инфузии 5–ФУ, особенно в комбинации с ЛТ.
В исследовании I фазы при раке прямой кишки была определена рекомендуемая доза капецитабина, равная 825 мг/м2, вводимая два раза в сутки в течение недели в период проведения стандартной ЛТ, курс которой составлял около 6 недель. Дозолимитирующей токсичностью являлся ладонно–подошвенный синдром, возникающий при применении дозы капецитабина, равной 1000 мг/м2 два раза в сутки. Другие виды токсичности были, как правило, слабо– или умеренновыраженными [19]. Данное исследование продемонстрировало, что капецитабин может быть скомбинирован с ЛТ, при этом его суммарная доза сходна с таковой при монотерапии метастатического поражения 42–дневным курсом в виде непрерывного (829 мг/м2 два раза в сутки), либо интермиттирующего режима (1250 мг/м2 два раза в сутки в течение 2 недель каждые 3 недели введения) [20, 21].
На основании этого нами было выполнено многоцентровое исследование II фазы с целью оценки эффективности и безопасности капецитабина в комбинации с предоперационной ЛТ при местнораспространенном операбельном раке прямой кишки. Первичным критерием оценки являлось определение частоты пПО, а вторичные критерии оценки включали частоту клинического эффекта и профиль безопасности.
Материалы и методы
Данное исследование было выполнено в соответствии с принципами Хельсинской Декларации и рекомендациями Качественной клинической практики. Исследование было одобрено Этическими комитетами шести участвующих центров, и каждый больной до включения в исследование подписал информированное согласие.
Критерии включения
В исследование включали пациентов с гистологически подтвержденным диагнозом местнораспространенного операбельного рака прямой кишки, имеющих клиническую стадию опухоли Т3 или Т4, N0 или N1–2, M0, подходящих для проведения предоперационной комбинированной химиотерапии. Все пациенты должны были иметь общее состояние <2 по шкале Восточной Кооперированной Онкологической Группы (ECOG), возраст от 18 до 80 лет и адекватную функцию органов кроветворения, печени и почек.
Критерии исключения
Критерии исключения включали предшествующую ЛТ на область таза или предшествующую ХТ; больных с серьезными заболеваниями, в том числе заболеваниями сердца, наличием в анамнезе значительных неврологических или психиатрических нарушений, серьезной неконтролируемой активной инфекции; беременных или лактирующих женщин, а также женщин детородного возраста, если они не используют надежные методы контрацепции; сексуально активных мужчин, не желающих во время исследования использовать контрацепцию; больных с наличием в анамнезе ранее существующего злокачественного новообразования, за исключением излеченного рака кожи (не меланома) и рака шейки матки in situ; больных с абсолютным числом нейтрофилов < 2 х 10–9/л или числом тромбоцитов < 100 х 10–9/л, общим билирубином > 1,5 раза превышающих верхнюю границу нормы (ВГН) для нормальных значений, принятых в данном учреждении, трансаминазы и щелочная фосфатаза в > 1,5 раза ВГН и креатинин > 1,6 мг/дл.
Оценка до лечения
Оценка в исходном состоянии включала сбор полного анамнеза, физический осмотр, колоноскопию и ректоскопию жестким ректоскопом, компьютерную томографию брюшной полости и таза, эндоректальное ультразвуковое исследование (если клинически выполнимо) и/или магнитно–резонансную томографию (МРТ) таза, рентенографию грудной клетки, ЭКГ, клинический и биохимический анализы крови, включая определение уровня раково–эмбрионального антигена.
Химиотерапия
Капецитабин назначался внутрь в дозе 825 мг/м2 два раза в сутки в течение всего курса ЛТ. Первая суточная доза вводилась за 2 часа до ЛТ, при этом вторую дозу больные принимали через 12 часов. Так как капецитабин поставлялся в таблетках по 150 и 500 мг, суммарная суточная доза, рассчитанная в мг/м2, округлялась до ближайшей дозы с использованием комбинации таблеток по 150 мг и 500 мг, которую больной получал разделенной на 2 равные дозы.
Лучевая терапия
Доза лучевой терапии, равная 45 Гр, подводилась на ягодичную часть таза, позволяя включить опухоль, мезоректум, задние стенки мочевого пузыря и простаты/влагалища, а также внутренние подвздошные лимфоузлы (клинически запланированный объем облучения, или CTV 1) с последующим усилением/подведением добавочной дозы, равной 5,4 Гр, ограниченно на опухоль и соответствующий мезоректум с захватом 2 см от края (клинически запланированный объем 2, или CTV 2) до суммарной дозы 50,4 Гр. Для опухолей стадии Т4, наружные подвздошные лимфоузлы также включались в объем облучения CTV1. Использовалось стандартное фракционирование по 1,8 Гр/сут. 5 дней в неделю, при этом суммарное время лечения составляло 5,5 недель. Больные получали облучение в наклонном положении с использованием специальной аппаратуры, чтобы минимизировать воздействие на тонкий кишечник. Использовалось трех– или четырехпольное облучение с применением техники блоков и высокоэнергетических фотонов (> 6 МV). Для определения запланированного объема облучения (CTV + 1 см край) использовали систему планирования облучения на основании компьютерной томографии.
Оперативное вмешательство
Проведение оперативного вмешательства планировалось через 6–8 недель после завершения химиолучевой терапии. Целесообразным считался тотальный мезоректальный разрез (ТМР), в то же время решения, касающиеся вида операции (брюшно–промежностная резекция или нижне–передняя резекция прямой кишки) и целесообразности временной колостомии, оставались на усмотрение хирурга.
Оценка токсичности и модификации доз
У каждого пациента токсичность оценивалась еженедельно, при этом проводился физический осмотр, выполнялся клинический анализ крови с формулой и биохимический анализ крови. Степень выраженности клинических нежелательных явлений подразделялась по степеням в соответствии с Общепринятыми критериями токсичности Национального Института Рака США (NCI–CTC) (Версия 2.0) [22].
Использовались следующие рекомендации по редукции доз: если больной испытывал токсичность 2 или 3 степени, которую считали главным образом связанной с капецитабином, то введение препарата прерывалось до тех пор, пока токсичность не разрешится до 0–1 степени, и затем повторно начиналось на уровне 75% от исходной дозы препарата. Если токсичность 2 или большей степени повторялась, то введение капецитабина прекращали вновь до тех пор, пока токсичность не разрешалась до 0–1 степени, затем введение препарата возобновляли на уровне 50% от исходной дозы. Программа проведения ЛТ не менялась, если степень выраженности токсичности не ухудшалась; в последнем случае ЛТ также прекращалась до разрешения токсичности.
Если токсичность считалась главным образом связанной с ЛТ и была 2 или большей степени выраженности, то ЛТ прекращалась до тех пор, пока токсичность не разрешалась до 0–1 степени, затем ЛТ начиналась повторно. Введение капецитабина продолжалось, если не было ухудшения токсичности, в случае развития последней введение капецитабина также прекращали. Если развивалась любая токсичность 4 степени выраженности, комбинированное лечение прекращалось.
Определение эффекта
Эффект определялся как клинически, так и патоморфологически. Клинический эффект оценивался в соответствии с критериями ВОЗ, с использованием тех же диагностических исследований, которые применялись до ЛТ–ХТ [23]. Если определенные патоморфологически размеры Т (пТ) и/или N (пN) были меньше клинически определенных с помощью эндоректального ультразвукового исследования, компьютерной томографией или МРТ размеров T и/или N, то считалось, что имеет место понижение стадии со стороны опухоли и/или метастатических лимфоузлов. Патоморфологический эффект определялся в соответствии с системой стадирования pTNM, версия 5 [24]. Выполнялись последовательные разрезы образца, а зона, где находилась опухоль (с или без макроскопически определяемой резидуальной опухоли), полностью забиралась для гистологического исследования. пПО устанавливалась, если ни в одном из образцов операционного материала злокачественных клеток не обнаруживалось.
Послеоперационное лечение
После операции пациентам, которые по мнению лечащего врача потенциально выиграют от послеоперационной терапии, проводились 4 цикла капецитабина. Последний вводили в дозе 1250 мг/м2 два раза в сутки в 1–14 дни каждые 3 недели.
Статистические методы
Целью настоящего исследования являлось определение частоты пПО. Для подсчета размера выборки использовался метод Симона. Принимая во внимание оптимальный для исследования II фазы двухстадийный дизайн c различием p1–p0=15% между «стандартной» химиолучевой терапией с длительной инфузией 5–ФУ или 5–ФУ/лейковорином (p0=10) и «новой терапией» (p1=25%) и фиксированной вероятностью ошибки (а=0,05 и В = 0,20), число больных для первой ступени исследования составляло 18. Если у этих 18 больных наблюдались 2 или менее пПО, то исследование должно было быть прекращено; в противном случае набор продолжался до общего числа 43 больных. Если при промежуточном анализе первой ступени ответили на лечение (пПО) более двух больных, то исследование переходило на вторую ступень, и осуществлялся набор еще 25 больных. После суммарного набора 43 больных включение пациентов продолжалось, с учетом того, что около 10% или более больных не будут подлежать оценке. Всего в исследование было включено 53 пациента.
Результаты
В целом с сентября 2001 г. по июль 2003 г. в исследование были набраны 53 пациента. Клинические и демографические характеристики больных отражены в таблице 1. Медиана возраста составляла 63 года (пределы 29–80 лет), большинство больных (87%) имели Т3, N0–2, M0 стадию заболевания. Медиана расстояния от нижнего полюса первичной опухоли до края ануса составляла 4 см (пределы 2–10 см), 36 больных (68%) имели опухоли, расположенные на расстоянии 2 – 5 см от этой контрольной точки. Все 53 больных подлежали оценке клинического эффекта и безопасности лечения, в то время как 51 больной были оценен в отношении патоморфологического эффекта и понижения стадии.
Токсичность и комплаэнтность лечения
В целом, предоперационное лечение капецитабином + ЛТ хорошо переносились больными. Наиболее часто сообщавшиеся осложнения отражены в таблице 2. Токсичности 4 степени или связанных с лечением смертельных исходов не сообщались.
Негематологическая токсичность 1 или 2 степени наблюдалась приблизительно у половины больных и включала главным образом диарею (40%) и проктит (34%). Однако, диарея 2 степени и/или проктит, которые, как правило, уменьшались под действием лекарственных препаратов, являлись причиной прерывания приема капецитабина и модификации доз лишь у 4 больных, тогда как ни один больной с токсичностью 1 и 2 степени не требовал перерыва в проведении ЛТ.
Негематологическая токсичность 3 степени включала ладонно–подошвенный синдром у 4% больных, перианальную кожную токсичность у 4%, цистит у 2% и диарею у 2% больных. Эти виды токсичности были причиной прерывания приема капецитабина и редукции доз еще у 4 больных; у 2 из этих 4 больных введение капецитабин и ЛТ были окончательно прекращены после суммарной дозы ЛТ 43,2 Гр и 21,6 Гр, соответственно. Последняя пациентка, 79–летняя женщина, у которой развилась лейкопения и тромбоцитопения 3 степени, не возобновила проведение ЛТ (от дозы 21,6 Гр) и прием капецитабина после разрешения токсичности из–за сопутствующего хронического заболевания, потребовавшего немедленного оперативного вмешательства.
Гематологическая токсичность была наиболее частой токсичностью, отмечавшейся в данном исследовании. Однако, только у 79–летней больной развилась лейкопения и тромбоцитопения 3 степени, у другого больного отмечалось развитие только лейкопении 3 степени. 22 больных (42%) испытывали лейкопению 1 степени и 14 больных (26%) – лейкопению 2 степени. Лейкопения любой степени выраженности, как единственный вид токсичности или как компонент токсичности, была причиной редукции доз капецитабина у 12 больных.
Как правило, число лейкоцитов снижалось в течение 3–ей недели лечения, оставаясь в дальнейшем совершенно стабильным в отсутствие какой–либо тенденции развития кумулятивной токсичности. В течение первых 3 недель лечения отмечалось снижение числа тромбоцитов, но оно не превосходило тромбоцитопению 1 степени, за исключением вышеупомянутого случая гематологической токсичности 3 степени. Также у 41% больных сообщалось о развитии анемии 1 или 2 степени выраженности, у ряда пациентов анемия не была напрямую связана с лечением по причине наличия персистирующих кровотечений из опухоли.
В целом, 15 больным требовалась корректировка доз капецитабина, тогда как введение капецитабина было окончательно прекращено 3 из них. В результате 38 из 53 (72%) получили 100%, 9 (17%) пациентов – 81–95% и 6 (11%) больных – 48–74% планируемой дозы капецитабина. Лишь 2 больных потребовали окончательного прекращения ЛТ, в то время как у оставшихся пациентов программа ЛТ не была ни модифицирована, ни отложена, за исключением технических причин, в результате чего комплаэнтность составила 96%.
Клинический эффект
Все больные после завершения ЛТ–ХТ оценивались в отношении клинического эффекта. Противоопухолевый эффект оценивался посредством компьютерной томографии или МРТ в одном измерении (28%) или в двух измерениях (72%). Частота объективного эффекта составляла 58%: у двух больных (4%) развилась полная регрессия (ПР), у 29 (54%) больных – частичная регрессия опухоли. 22 (42%) имели минимальный эффект или стабилизацию заболевания (СТЗ). Ни у одного больного не наблюдалось прогрессириования первичной опухоли, несмотря на то, что 2 больных имели метастазы в печени при предоперационном рестадировании или во время операции при наличии ЧР со стороны первичной опухоли.
Оперативное вмешательство
51 из 53 больных, получавших предоперационное лечение капецитабином и ЛТ, было выполнено оперативное вмешательство. У одного больного во время операции опухоль была признана неоперабельной (он не имел эффекта при проведении химиолучевой терапии) и один больной отказался от операции. Из 51 больных, получивших оперативное лечение, 48 была выполнена радикальная R0 резекция (33 больным – низкая передняя резекция и 15 больным – брюшно–промежностная резекция) прямой кишки. Троим больным было выполнено трансанальное местное иссечение опухоли на полную толщину. Трое больных, которым было проведено локальное иссечение опухоли, были выбраны для проведения данной операции ввиду значительного клинического эффекта, низкого расположения опухоли и предполагаемого выполнения брюшно–промежностной резекции прямой кишки, от которой больные отказались. В целом, сфинктер–сохраняющие операции были выполнены 36 из 51 больных. У 34 оперированных больных расстояние от нижнего полюса опухоли до края ануса составляло < 5 см и 20 (59%) из них были выполнены сфинктер–сохраняющие операции.
Смертельных исходов после операции зарегистрировано не было. Подробности хирургических осложнений, а также аноректальной функции у больных со сфинктер–сохраняющими операциями будут опубликованы в последующих работах.
Патоморфологический эффект
и понижение стадии
Патоморфологическое исследование операционных образцов у 51 прооперированного пациента показало частоту пПО, равную 24% (12 из 51 больных). В целом понижение стадии опухоли имело место у 29 из 51 больных (57%) (табл. 3). Понижение стадии со стороны метастатических лимфоузлов наблюдалось у 22 из 28 (78%) оперированных больных с клиническим заболеванием N1–N2. Отсутствие поражения лимфоузлов наблюдалось у 38 из 48 (79%) больных, которым была выполнена радикальная операция.
Обсуждение
Предоперационное комбинированное лечение, включающее длительную инфузию 5–ФУ и ЛТ, в настоящее время является приемлемым подходом в лечении больных местнораспространенным раком прямой кишки.
Доступность в настоящее время новых эффективных препаратов, которые копируют противоопухолевый механизм 5–ФУ, включая пероральные фторпиримидины, такие как капецитабин, урацил и тегафур (UFT), и новое поколение ингибиторов тимидилат–синтетазы, как, например, ралтитрексед, обеспечила возможность изучения новых комбинаций ХТ–ЛТ при раке прямой кишки. Одним из наибольших преимуществ этих новых ХТ–ЛТ комбинаций является отсутствие необходимости в установке центральных венозных катетеров. Важно то, что капецитабин превращается в 5–ФУ посредством фермента ТP, который регулируется в сторону повышения посредством лучевой терапии, и этот механизм способствует капецитабин–усиленной радиосенсибилизации [15].
Исследование I фазы, комбинировавшее повышающиеся дозы капецитабина с ЛТ в суммарной очаговой дозе (СОД) 50,4 Гр с ежедневными фракциями по 1,8 Гр в качестве предоперационного, послеоперационного и паллиативного лечения больных раком прямой кишки, сообщалось Dunst et al. [19]. Дозы капецитабина повышались с 250 до 1250 мг/м2 при введении два раза в сутки, 7 дней в неделю. Проявлением дозолимитирующей токсичности был ладонно–подошвенный синдром 3 степени при введении капецитабина в дозе 1000 мг/м2 два раза в сутки. Поэтому рекомендуемая для дальнейших исследований II фазы доза капецитабина составляла 825 мг/м2 два раза в сутки. В подобном исследовании I фазы, проведенном Ngan et al. [25], доза капецитабина, вводимого 5 дней в неделю (с понедельника по пятницу) в комбинации с ЛТ в СОД 50,4 Гр, увеличивалась с 425 до 1000 мг/м2 два раза в сутки. Дозолимитирующей токсичностью являлась кожная токсичность 3 степени и диарея 3 степени выраженности с дегидратацией при дозе капецитабина 1000 мг/м2, вводимой два раза в сутки. Несмотря на различный профиль токсичности, рекомендуемая в данном исследовании доза капецитабина 900 мг/м2 два раза в сутки, была сравнимой с дозой 825 мг/м2, сообщавшейся в исследовании Dunst при назначении капецитабина 7 дней в неделю.
В настоящем исследовании II фазы 53 больных местнораспространенным, но операбельным раком прямой кишки, получали предоперационную ЛТ в СОД 50,4 Гр за 28 фракций в комбинации с капецитабином в рекомендуемой дозе 825 мг/м2 два раза в сутки в течение всего курса лучевой терапии. Больных оценивали в отношении частоты клинического эффекта, процента понижения стадии и переносимости лечения.
31 из 53 (58%) больных имели клинический эффект, включая 2 полных и 29 частичных ремиссии. Эти данные не сопоставимы с другими исследованиями, в которых, как правило, сообщается о 70–90% частоте клинического эффекта [26,27]. Однако, оценка клинического эффекта при данной локализации опухоли в настоящее время все еще представляется затруднительной. Некоторым больным в нашем исследовании оценка производилась посредством компьютерной томографии или МРТ в одной проекции, вследствие чего противоопухолевый эффект мог быть недооценен.
Первичным критерием оценки в исследовании являлось определение частоты пПО. В сравнении с клинической стадией в исходном состоянии, понижение стадии опухоли наблюдалось у 29 из 51 подлежащих оценке больных (57%), включая 12 больных (24%) с пПО. Понижение стадии в отношении метастатического поражения лимфоузлов сообщалось у 78% больных.
Частота пПО, равная 24%, была сопоставима с таковой, наблюдавшейся в других недавно сообщавшихся исследованиях II фазы капецитабина и ЛТ. Dupuis et al. [28] сообщили о 24% частоте пПО в исследовании GERCOR, которое включало 51 больных операбельным (98% больных – стадии Т 2–3) раком прямой кишки. Программа лечения была сходной с использованным нами режимом: ЛТ СОД 45 Гр и одновременное введение капецитабина в дозе 825 мг/м2 два раза в сутки, 7 дней в неделю. Предварительные данные Dunst et al. [29] из проводимого ими в настоящее время исследования II фазы показали частоту пПО, равную 4%, и частоту понижения стадии, равную 74%, при более местнораспространенном заболевании (у 50% больных регистрировалась стадия Т4).
Эти результаты хорошо сопоставимы с теми, которые сообщались при использовании длительной инфузии 5–ФУ [12,13] и недавно сообщавшимися в рандомизированных исследованиях при использовании болюсного введения 5–ФУ/ЛВ и ЛТ [3, 8, 30], в которых частота пПО находилась в пределах от 27 до 29% и от 14 до 17%, соответственно. Кроме того, эти результаты хорошо сопоставимы с наблюдавшимися в других исследованиях при применении новых комбинаций лекарственной и лучевой терапии, включая капецитабин/лейковорин, UFT и ралтитрексед.
Kim et al. [31] сообщили о 63%–ном понижении стадии опухоли и 31%–ной частоте пПО при интермиттирующем режиме введения капецитабина (825 мг/м2 два раза в сутки в 1–14 дни и 21–35 дни) в комбинации с лейковорином (20 мг/м2 в 1–14 дни и 21–35 дни) при местнораспространенном, операбельном раке прямой кишки. Недавно в исследовании комбинации урацила/тегафура и ЛТ при операбельном раке толстой кишки Fernandes–Martos et al. [32], показали, что понижение стадии опухоли было отмечено у 54% больных, а уровень пПО составлял 9%. Противоопухолевая активность этой комбинации была менее благоприятной в сравнении с нашими данными при применении капецитабина и ЛТ. Исследование II фазы с предоперационным введением ралтитрекседа и ЛТ было проведено Gambacorta et al. [27] у больных с операбельным заболеванием Т3 или Т2 N1–2 стадии. Результаты были сходными с теми, которые сообщались в нашем исследовании, при этом понижение стадии опухоли отмечалось у 63% больных, а частота пПО составила 24%, соответственно.
Частота возникновения острой токсичности во время лечения капецитабином + ЛТ была очень низкой. Как и ожидалось, токсичности 4 степени отмечено не было, а токсичность 3 степени наблюдалась лишь у 6 больных (11%), включая гематологическую (2–4%) и негематологическую (2–4%) токсичность. Такая же низкая токсичность сообщалась в других исследованиях II фазы комбинации капецитабина и ЛТ [28,29].
Эти данные хорошо сопоставимы с аналогичными результатами, полученными при проведении предоперационной ЛТ в комбинации с длительной инфузией или болюсным введением 5–ФУ; кроме того, эти данные, по–видимому, являются сходными, но возможно характеризуются лучшим профилем безопасности в сравнении с теми, которые сообщались при применении UFT и ралтитрекседа. Результаты опубликованных исследований предоперационной ЛТ и ХТ на основе 5–ФУ показывают высокую частоту токсичности 3+ степени выраженности (15%–25%). В исследованиях комбинации урацила/тегафура и ЛТ [32], хотя и с более низкой частотой, выявлялась диарея 3+ степени (14%), представлявщая собой наиболее частый вид токсичности, лейкопения 3 степени была наиболее частой токсичностью (9%) при применении ЛТ и ралтитрекседа [27].
В нашем исследовании, несмотря на то, что токсичность слабой и умеренной степени выраженности была частой, всего 15 больных (28%) потребовали редукции доз капецитабина, а большинство больных, включенных в исследование (89%), смогли получить 81–100% запланированной дозы капецитабина. Кроме того, 96% больных получили полный курс ЛТ в СОД 50,4 Гр. Эти данные подтверждают выполнимость нашей лечебной программы и высокий уровень комплаэнтности, сообщавшийся в предшествующем исследовании I фазы [19].
Все, кроме двух больных, подверглись оперативному вмешательству, при этом большинству больных (36 из 51) была выполнена консервативная операция. В частности, 20 из 34 больных (59%) с низкорасположенными опухолями (< 5 см от края ануса) были выполнены сфинктер–сохраняющие операции. Данные по консервативным операциям хорошо сопоставимы с таковыми в других исследованиях [3,9,13,26,27], и получили подтверждение в многоцентровом исследовании. Хотя, в рандомизированном исследовании, сравнившем два различных предоперационных подхода, частота сфинктер–сохраняющих операций, несмотря на повышение частоты клинического эффекта, достоверно не увеличивалась [33], другие исследования продемонстрировали достоверную корреляцию между эффектом предоперационной ЛТ–ХТ и возможностью выполнения сфинктер–сохраняющей операции [34].
Так как эффект предоперационной ХТ–ЛТ, по сообщениям, возможно увеличивает выполнимость сфинктер–сохраняющих операций и потенциально оказывает влияние на контроль заболевания и выживаемость [13,6,34], то более новые стратегии в предоперационном лечении рака прямой кишки направлены на получение более высокой частоты полного эффекта. Комбинации 5–ФУ с новыми эффективными противоопухолевыми препаратами при колоректальном раке, такими как оксалиплатин и иринотекан, продемонстрировали достоверное увеличение эффективности при распространенном заболевании. К настоящему времени уже доступны предварительные результаты исследований I–II фазы, оценивающих комбинацию ЛТ с 5–ФУ и оксалиплатином или иринотеканом [35–37]. Капецитабин – активный и безопасный пероральный фторпиримидин, как продемонстрировано в нашем исследовании, в комбинации с ЛТ может упростить химиолучевое лечение путем замены длительной инфузии 5–ФУ и исчезновения необходимости использования центральных венозных катетеров. Первоначальные результаты исследований I–II фазы, в которых предоперационная ЛТ и капецитабин комбинируются с оксалиплатином [38] или иринотеканом [39], по–видимому, являются обнадеживающими, и в настоящее время стали областью активных исследований.
В заключение следует отметить, что капецитабин в комбинации с предоперационной ЛТ, с точки зрения активности, достигает сходных результатов в сравнении с теми, которые сообщались при длительной инфузии 5–ФУ–ЛТ, но при лучшей переносимости лечения. Благоприятный профиль безопасности этой комбинации служит обоснованием использования комбинации капецитабина и ЛТ с другими новыми эффективными препаратами в целях дальнейшего улучшения полученных обнадеживающих результатов.

Литература
1. Swedish Rectal Cancer Trial. Improved survival with preoperative radiation in resectable rectal cancer. N Engl J Med 1997;336:980–987.
2. Kapiteijn E, Marijnen CA, Nagtegaal ID et al. Dutch Colorectal Cancer Group: Preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for resectable rectal cancer. N Engl J Med 2001;345:638–646.
3. Minsky BD. Adjuvant therapy of rectal cancer. Semin Oncol 1999; 26:540–544.
4. Krook JE, Moertel CG, Gunderson LL et al. Effective surgical adjuvant therapy for high–risk rectal carcinoma. N Engl J Med 1991;324:709–715.
5. Fisher B, Wolmark N, Rockette H et al.Postoperative adjuvant chemotherapy or radiation therapy for rectal cancer: results from NSABP protocol R–01. J Natl Cancer Inst 1988;80:21–29.
6. Gastrointestinal Tumor Study Group. Radiation therapy and fluorouracil with or without semustine for the treatment of patients with surgical adjuvant adenocarcinoma of the rectum. J Clin Oncol 1992;10:549–557.
7. O’Connell MJ, Mastenson JA, Wieand HS et al. Improving adjuvant therapy for rectal cancer by combining protracted–infusion fluorouracil with radiation therapy after curative surgery. N Engl J Med 1994;331:502–507.
8. Bosset JF, Calais G, Mineur L et al. Enhanced tumorocidal effect of chemotherapy with preoperative radiotherapy of rectal cancer: preliminary results – EORTC 22921. J Clin Oncol 2005;23:5620–5627.
9. Sauer R, Becker H, Hohenberger W et al. Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for rectal cancer. N Engl J Med 2004;351:1731–1740.
10. Byefield JE, Calabro–Jones P, Klisak I et al. Pharmacologic requirements for obltaining sensitisation of human tumor cells in vitro to combined 5–fluorouracil or ftorarur and X–rays. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1982;8:1923–1933.
11. Byefield JE, Frankel SS, Sharp TR et al. Phase I and pharmacologic study of 72–hours infused 5–fluorouracil and hyperfractionated cyclical radiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1985;11:791–800.
12. Rich TA, Skibber JM, Ajani JA et al. Preoperative infusional chemoradiation therapy for stage T3 rectal cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995;32:1025–1029.
13. Janjan NA, Crane C, Feig BW, Cleary K et al. Improved overall survival among responders to preoperative chemoradiation for locally advanced rectal cancer. Am J Clin Oncol 2001;24:107–112.
14. Smalley SR, Benederri J, Williamson S et al. for the Southwest Oncology Group. Intergroup 0144–phase III trial of 5–FU based chemotherapy regimens plus radiotherapy (XRT) in postoperative adjuvant rectal cancer. Bolus 5–FU vs prolonged venous infusion (PVI) before and after XRT+ PVI vs bolus 5–FU + leucovorin (LV) + levamisole (LEV) before and after 5–FU + LV. Pros Am Soc Clin Oncol 2003;22:251.
15. Miwa M, Ura M, Nishida M et al. Design of a novel oral fluoropyrimidine carbamate, capecitabine, which generates 5–fluorouracil selectively in tumors by enzymes concentrated in human liver and cancer tissue. Eur J Cancer 1998;34:1274–1281.
16. Schuller J, Cassidy J, Dumont E et al. Preferential activation of capecitabine in tumor following oral administration to colorectal cancer patients. Cancer Chemother Pharmacol 2000;45:291–297.
17. Van Cutsem E, Twerlves C, Cassidy J et al. Oral capecitabine compared with intravenous 5–fluorouracil plus leucovorin (Mayo Clinic regimen) in patients with metastatic colorectal cancer: results of a large phase II study. J Clin Oncol 2001;19:4097–4106.
18. Sawada N, Ishikawa T, Sekiguchi F et al. X–ray irradiation induced thymidine phosphorylase and enhances the efficacy of capecitabine (Xeloda) in human cancer xenografts. Clin Cancer Res 1999;5:2948–2953.
19. Dunst J, Reese T, Sutter T et al. Phase I trial evaluating the concurrent combination of radiotherapy and capecitabine in rectal cancer. J Clin Oncol 2002;20:3983–3991.
20. Budman D, Meropol NJ, Reigner B et al. Preliminary studies of a novel oral fluoropyrimidine carbamate: capecitabine. J Clin Oncol 1998;16:1795–1802.
21. Mackean M, Planting A, Twelves C et al. Phase I and pharmacologic study of intermittent twice daily oral therapy with capecitabine in patients with advanced and/or metastatic cancer. J Clin Oncol 1998;16:2977–2985.
22. Trotti A, Byherdt R, Stetz J et al. Common toxicity criteria: Version 2.0–an improved reference for grading the acute effects of cancer treatment: Impact on radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;47:13–47.
23. Miller AB, Hoogstraten, Staquet M et al. Reporting result of cancer treatment. Cancer 1981;47:207–214.
24. Sobin lh, Wittekind CH. UICC:TNM Classification of Malignant Tumors, 5th edition. New York, NY:Wiley–Liss 1997.
25. Ngan SY, Michael M, Mackay J et al. A phase I trial of preoperative radiotherapy and capecitabine for locally advanced, potentially resectable rectal cancer. Br J Cancer 2004;91:1019–1024.
26. Valentini V, Coco C, Picciocchi A et al. Does downstaging predict improved outcome after preoperative chemoradiation for extraperitoneal locally advanced rectal cancer? A long–term analysis of 165 patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;53:664–674.
27. Gambacorta MA, Valentini V, Morganri AG ewt al. Chemoradiation with raltitrexed and oxaliplatin in preoperative treatment of stage II–III resectable rectal cancer: Phase I and II studies. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004;60:139–148.
28. Dupuis O, Vie B, Lledo G et al. Capecitabine (X) chemoradiation (CRT) in the preoperative treatment of patients (pts) with rectal adenocarcinomas: a phase II GERCOR trial. Proc AM Soc Clin Oncol 2004;23:255(Abstr 3538).
29. Dunst J, Reese T, Debus J et al. Phase–II study of preoperative chemoradiation with capecitabine in rectal cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23:260(Abstr3558).
30. Cionini L, Cartei F, Manfredi B et al. Randomised study of preoperative chemoradiation (CT–RT) in locally advanced rectal cancer. Preliminary results. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999;45(Suppl 3):178(Abstr).
31. Kim JS, Kim JS, Cho MJ et al. Preoperative chemoradiation using oral capecitabine in locally advanced rectal cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;54:403–408.
32. Fernandes–Martos C, Aparicio J, Bosch C et al. Preoperative uracil–tegafur, and concomitant radiotherapy in operable rectal cancer: a phase II multicenter study with 3 years’ follow–up. J Clin Oncol 2004;22:3016–3022.
33. Bujko K, Nowacki MP, Nasierowska–Guttmejer A et al. Sphincter preservation following preoperative radiotherapy for rectal cancer: report of a randomised trial comparing short–term radiotherapy vs. conventionally fractionated radiochemotherapy. Radiother Oncol 2004;72:15–24.
34. Crane CH, Skibber JM, Feig BW et al. Response to preoperative chemoradiation increase the use of sphincter–preserving surgery in patients with locally advanced low rectal carcinoma. Cancer 2003;97:517–524.
35. Aschele C, Friso ML, Pucciarelli S et al. A phase I–II study of weekly oxaliplatin, 5–fluorouracil continuous infusion and preoperative radiotherapy in locally advanced rectal cancer. Ann Oncol 2005;16:1140–1146.
36. Gerard JP, Chapet O, Nemoz C et al. Preoperative concurrent chemoradiotherapy in locally advanced rectal cancer with high–dose radiation and oxaliplatin–containing regimen: the Lyon R0–04 phase II trial. J Clin Oncol 2003;21:1119–1124.
37. Mehta VK, Cho C, Ford JM et al. Phase II trial of preoperative 3D conformal radiotherapy, protracted venous infusion 5–fluorouracil, and weekly CTR–11, followed by surgery for ultrasound–staged T3 rectal cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003;55:132–137.
38. Rodel C, Grabenbauer GG, Papadopoulos T et al. Phase I/II trial of capecitabine, oxaliplatin, and radiation for rectal cancer. J Clin Oncol 2003;21:3098–3104.
39. Hofheinz R–D, von Gerstenberg–Helldorf B, Wenz F et al. Phase I trial of capecitabine and weekly irinotecan in combination with radiotherapy for neoadjuvant therapy of rectal cancer. J Clin Oncol 2005;23:1350–1357.