.gif)
Пациенты и методы
Проанализированы данные 44 исследований I (n=25), II (n=13) и III фаз (n=6). Протокол исследований был одобрен наблюдательными комитетами лечебных учреждений. Исследования проводились в соответствии с Хельсинкской декларацией и принципами Качественной медицинской практики, принятыми на Международной конференции по гармонизации. В период с 5 января 2001 г. по 30 сентября 2006 г. было отобрано 4990 испытуемых, из которых 3689 пациентам (74%) был назначен лапатиниб. Оставшимся больным (n=1301) проводилось лечение по другим схемам, не включавшим лапатиниб (эти люди составили контрольную группу). Из 3689 лиц, получавших лапатиниб, 376 были клинически здоровыми добровольцами (10%), а у 3313 (90%) были диагностированы распространенные злокачественные опухоли – молочной железы (2275 человек, 69%) или почки, толстой и прямой кишки, легких, области головы и шеи. Все пациенты давали добровольное информированное согласие в письменном виде.
1991 пациенту (54%) лапатиниб назначали в качестве монотерапии, 1502 больным (41%) – в комбинации с химиотерапией или гормональной терапией, 196 исследуемым (5%) – в комбинации с трастузумабом (с таксаном или без него). Клинически здоровые добровольцы принимали лапатиниб в дозе 10–250 мг/сут., а онкологические больные – в дозе 75–1800 мг/сут.; примерно 2700 исследуемых принимали более 1000 мг/сут. лапатиниба. Данные о длительности терапии лапатинибом удалось получить по 2492 пациентам: 1708 человек (69%) лечились менее 3 месяцев, 510 больных (20%) – от 3 до 6 месяцев, 126 лиц (5%) – от 6 до 9 месяцев, 81 пациент (3%) – от 9 до 12 месяцев, 67 испытуемых (3%) – более 12 месяцев. Если применялась схема лечения без лапатиниба, то продолжительность терапии (согласно доступным данным) составила менее 3 месяцев у 208 человек (53%), от 3 до 6 месяцев – у 104 больных (27%), от 6 до 9 месяцев – у 44 лиц (11%), от 9 до 12 месяцев – у 20 пациентов (5%) и более 12 месяцев – у 14 испытуемых (4%).
Мониторинг сердечной деятельности
Критериями включения являлись:
• величина фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) 40% и более (исследования фазы I) или в пределах установленной нормы (исследования фазы II и фазы III);
• отсутствие в анамнезе эпизодов некупируемой стенокардии, аритмий или застойной сердечной недостаточности (ЗСН).
Проспективный клинический мониторинг и мониторинг ФВЛЖ проводили в кабинетах функциональной диагностики медицинских центров, участвующих в проведении исследований, используя регистрирующие сканирующие приборы, снабженные несколькими входами, или эхокардиограф. Аналогичный способ был рекомендован больным для индивидуального мониторинга ФВЛЖ в процессе проведения исследования. В исследованиях фазы II и фазы III ФВЛЖ оценивали при исходном скрининге (за 4 недели до начала лечения), каждые 8 недель во время проведения терапии и после прекращения лечения на длительный срок. Большинство пациентов получали препараты в течения срока прогрессирования заболевания или вплоть до своей смерти. В ходе скрининга и при дальнейших обследованиях анализировали динамику клинической симптоматики, в т.ч. такие состояния, как артериальная гипертония, сердечные аритмии, инфаркт миокарда и сахарный диабет; противоопухолевое лечение на предыдущих этапах; спектр медикаментов, принимавшихся за последние 4 недели перед началом терапии.
Изменения сердечной деятельности классифицировались как клинически манифестирующие (стадия 3 или 4 систолической дисфункции ЛЖ согласно Общим терминологическим критериям Национального института рака для побочных явлений, версия 3.0) [13] или бессимптомные (снижение ФВЛЖ на 20% и более относительно исходного показателя и ниже установленных границ нормы; отсутствие проявлений). Критерии, на основании которых делалось заключение о восстановлении нормальной работы сердца, формулировались независимым кардиологом. О полном выздоровлении говорили в том случае, если ФВЛЖ восстанавливалась до исходного показателя в пределах 5% в течение 90 дней с момента падения ФВЛЖ. При частичном выздоровлении ФВЛЖ возрастала более чем на 5%, но оставались ниже исходного показателя на 5%. Выздоровления не было, если в течение 90 дней величина ФВЛЖ не превышала 5% по сравнению с низшей точкой ее падения. Данные считались неполными, если в течение срока менее 90 дней с момента падения ФВЛЖ ее величина не превышала 5% по сравнению с минимальным значением.
Согласно дизайну исследования, прекратить прием лапатиниба рекомендовали больным с симптоматическими нарушениями сердечной деятельности. При бессимптомном нарушении работы сердца испытуемые продолжали принимать лапатиниб, но в течение 2 недель продолжался мониторинг ФВЛЖ. Если факт нарушений сердечной деятельности подтверждался, то лапатиниб отменяли до момента выздоровления, а затем назначали вновь, но в меньшей дозировке и при условии ежемесячного мониторинга ФВЛЖ. В тех случаях, когда при повторном обследовании диагноз бессимптомных нарушений работы сердца верифицировался, пациенты прекращали лечиться этим препаратом.
Статистический анализ
Частоту нарушений сердечной деятельности подсчитывали, как соотношение числа лиц с клинически манифестирующим и бессимптомным нарушением работы сердца к общему количеству испытуемых, принимавших лапатиниб. Чтобы отдифференцировать потенциальное влияние на сердечную деятельность противоопухолевой терапии, проводившейся на предыдущих этапах, все виды нарушений работы сердца распределили по категориям и анализировали в следующих когортах больных: 1) получавшие только антрациклины; 2) получавшие трастузумаб в комбинации с антрациклинами или без; 3) не получавшие ни одного из указанных препаратов. Величины ФВЛЖ представлены с 95% доверительным интервалом (указан в круглых скобках). Разницу между когортами по показателям абсолютного и относительного падения ФВЛЖ анализировали с использованием критерия Краскел–Уоллиса [14]. Вне зависимости от схемы терапии все формы нарушений работы сердца, возникшие у 1826 пациентов, которые участвовали в слепом исследовании, были отнесены на счет лапатиниба. Время до появления нарушений сердечной деятельности вычисляли как промежуток от момента приема первой дозы лекарства до верификации диагноза, а их продолжительность – как промежуток от момента постановки диагноза до разрешения.
Анализ проведен и спонсирован компанией GlaxoSmithKline. В разработке дизайна исследований принимали участие как эксперты извне, так и клиницисты из компании–спонсора. Данные собраны и представлены конкретными исследователями.
Результаты
Эпизоды нарушений сердечной деятельности наблюдались как на фоне лечения лапатинибом, так и в контрольной группе исследуемых.
Явления со стороны сердца
в группе получавших лапатиниб
Нарушения в работе сердца возникли у 60 человек из 3689 (2%), причем у 2 пациентов развилось по 2 эпизода, таким образом, всего отмечено 62 таких явления. У 53 больных (1%) они протекали бессимптомно, в 7 случаях сопровождались клинической симптоматикой (табл. 1). Никто из 53 испытуемых с бессимптомными нарушениями сердечной деятельности ранее не лечился кардиотропными препаратами. Случаев сердечной смерти, ассоциированных с приемом лапатиниба, не было.
Из 60 больных, у которых возникли нарушения в работе сердца, у 41 человека (68%) диагностирован рак молочной железы, у 19 (32%) – другие опухоли. Средний возраст составил 60 лет (от 31 до 81 года), что аналогично среднему возрасту в изучаемой популяции. 25 пациентов (42%) получали лапатиниб в качестве монотерапии, 35 (58%) – в комбинации с другим лечением. Исходная величина ФВЛЖ составила 61,6%±8,4% (95% ДИ, 37–78%), а падение ФВЛЖ на момент появления сердечных нарушений – 43,0±6,7% (95% ДИ, 20,0–54,5%). У 3 испытуемых исходное значение ФВЛЖ оказалось менее 50% (37%, 47% и 48%), из которых 2 показателя находились в границах установленной нормы. Характеристики больных с сердечными явлениями расценивались как репрезентативные для изучаемой популяции в целом. При анализе этих данных не удалось выявить никаких прогностических факторов снижения ФВЛЖ (табл. 2 и 3).
У 274 пациентов, принимавших лапатиниб не менее 6 месяцев, не отмечалось никаких проявлений кумулятивной или дозозависимой токсичности. Для антрациклинов, напротив, такая токсичность была характерна.
До возникновения эпизода нарушений сердечной деятельности прошло в среднем 13±9 недель (95% ДИ, 2–54 недели). В абсолютном выражении величина ФВЛЖ снизилась в среднем на 18,8±5,2% (95% ДИ, 11–32%), а относительно исходного значения – на 30,0±7,4% (95% ДИ, 20–52%). Среди лиц, получавших терапию на предыдущих этапах, не было выявлено разницы между абсолютным (p=0,15) и относительным (p=0,29) падением ФВЛЖ. У 35 больных (58%) с полным (n=19) или частичным (n=16) выздоровлением в последующем (табл. 1) этот показатель оставался сниженным в течение 7,6±10,4 недель (95% ДИ, 0,3–46,0 недель). В 5 случаях (8%) клиническое течение оставалось бессимптомным, а за период наблюдений выздоровления не произошло. По 20 испытуемым (33%) не удалось получить достаточно данных для верификации выздоровления – 8 человек (13%) скончались в результате прогрессирования основного заболевания, а еще 12 (20%) либо не обследовались в дальнейшем, либо досрочно прекратили участие в исследовании, либо исчезли из поля зрения врачей.
В соответствии с протоколом исследований 35 больных (58%) прекратили лечение лапатинибом или другим препаратом, выдававшимся в соответствии с принципом ослепления (рис. 1). Однако в дальнейшем 25 человек (42%) возобновили прием лапатиниба, хотя согласно указанным в протоколе критериям терапию следовало бы прервать. 31 испытуемый (89%) окончательно закончил лечиться лапатинибом, еще 4 (11%) повторно начали использовать препарат после полного (n=3) или частичного (n=1) выздоровления по результатам оценки ФВЛЖ.
Если говорить о больных, которым окончательно отменили лапатиниб (n=31), то в 13 случаях (42%) срок наблюдения оказался недостаточным для определения исхода, в 10 случаях (32%) наблюдалось полное выздоровление, в 4 (13%) – частичное, а еще у 4 лиц (13%) ФВЛЖ оставалась сниженной. Клинически манифестное течение отмечено у 4 пациентов из 31 (13%); 2 испытуемых выздоровели, 1 – нет, в 1 случае было недостаточно данных для определения исхода.
Среди тех больных, по которым удалось собрать информацию о результатах повторной оценки ФВЛЖ после отмены лапатиниба, ее величина продолжала оставаться сниженной более чем на 5% лишь у 1 пациента с ишемической болезнью сердца и инфарктом миокарда в анамнезе.
Нарушения сердечной деятельности
с развитием клинической симптоматики
Нарушения в работе сердца сопровождались клинической симптоматикой в 7 случаях, причем 5 человек (71%) получали лапатиниб в качестве монотерапии и еще 2 (29%) – в составе комбинированных схем лечения с летрозолом или паклитакселом (слепые исследования). Все явления со стороны сердца, возникшие в ходе слепых исследований, были расценены как результат побочного действия лапатиниба, но не исключено, что некоторым больным не назначали этот препарат. По сравнению с исходным значением ФВЛЖ снизилась на 23,7±5,2% (95% ДИ, 14,5–32,0%), а в относительном выражении – на 35,5±8,6% (95% ДИ, 25,0–51,6%). Нарушения сердечной деятельности проявлялись в виде одышки, сердечной недостаточности или сердцебиения. У 2 пациентов с полным выздоровлением в последующем эпизоды нарушений в работе сердца сохранялись на протяжении 2 и 6 недель. В 2 случаях не было собрано достаточно данных для оценки исхода – больные скончались в результате прогрессирования основного заболевания. У 2 лиц отмечено частичное выздоровление, у 1 человека выздоровления не произошло (табл. 4).
Кроме того, по клиническим данным у 3 пациентов наблюдались симптомы, напоминавшие проявления побочного влияния лапатиниба на сердечную мышцу, однако объективные признаки патологии (снижение ФВЛЖ, изменения на электрокардиограмме, аритмия) отсутствовали. Не исключено, что у этих больных имелись сопутствующие заболевания легких или нарушение обмена веществ, но по имевшимся данным предполагаемые диагнозы верифицировать было невозможно. Чтобы результаты приняли законченный вид, этих испытуемых также включили в анализ.
Нарушения сердечной деятельности у лиц,
не принимавших лапатиниб
В контрольной группе нарушения работы сердца возникли в 9 случаях (0,7%; рис. 1). Исходное значение ФВЛЖ варьировало в пределах от 52 до 75%, а величина, до которой снизился этот показатель к моменту появления эпизода, составила 34,0–51,0%. У 1 из 199 пациентов с раком почки (0,5%) нарушение сердечной деятельности не сопровождалось клинической симптоматикой. Явления со стороны сердца наблюдались у 8 из 1075 больных с раком молочной железы (0,7%), причем в 2 случаях (на фоне приема паклитаксела) появилась специфическая симптоматика – ЗСН и одышка. 3 человека (38%) полностью выздоровели, 1 (13%) не выздоровел, а по 4 испытуемым (50%) данных было недостаточно. У 1 больной с раком молочной железы, которая получала трастузумаб на предыдущих этапах, отмечен эпизод нарушений в работе сердца на фоне монотерапии капецитабином. Этой пациентке назначили лапатиниб в комбинации с капецитабином, и у нее развился еще один такой эпизод.
Обсуждение
Представленные данные по 3689 исследуемым свидетельствуют о том, что прием лапатиниба ассоциирован с очень низкой распространенностью клинически манифестирующей ЗСН (0,2%) и бессимптомных нарушений сердечной деятельности (1,4%). Частота встречаемости этих явлений в когорте лечившихся изучаемым препаратом оказалась сопоставима с таковой в контрольной группе лиц, не получавших лапатиниб (n=1301). Для выявления кардиотропного влияния лапатиниба в отдаленном периоде осуществлялось последующее наблюдение; анализ данных по 274 больным, находившимся на терапии лапатинибом 6 месяцев и более, позволил установить, что никаких проявлений кумулятивной или дозозависимой токсичности (характерной, например, для антрациклинов) не наблюдается.
В гетерогенной популяции из принимавших лапатиниб 60 человек, у которых возникли эпизоды нарушений в работе сердца, не удалось выявить прогностических факторов снижения ФВЛЖ. Среднее время, прошедшее до развития такого эпизода, составило 13 недель, причем резкое падение ФВЛЖ происходило редко. Частота встречаемости явлений со стороны сердца и величина абсолютного снижения ФВЛЖ по сравнению с исходным показателем оказались одинаковыми вне зависимости от факта лечения антрациклинами и/или трастузумабом на предыдущих этапах. Не прослеживалось никакой взаимосвязи между использованием антрациклинов на предыдущем этапе и появлением нарушений сердечной деятельности, обусловленных лапатинибом. Если бы при последующем применении кардиотоксических препаратов выявилась даже минимальная дополнительная кумулятивная токсичность, то пороговые значения токсичности оказались бы превышенными. Но поскольку эти пороговые значения превышены не были, то исследователи выдали заключение об отсутствии у препарата дополнительной кумулятивной токсичности.
В большинстве случаев явления со стороны сердца оказались обратимыми, что позволило сделать предположение об участии в патогенезе этих нарушений механизма клеточной дисфункции, известной как кардиотоксичность II типа. При этой форме повреждения сократительные элементы миофибрилл теряют способность к координированной активности, т.е. ведущим механизмом дисфункции сердечной мышцы является отнюдь не гибель кардиомиоцитов. Антрациклины же, в отличие от лапатиниба, провоцируют возникновение аномалий кардиомиоцитов на ультраструктурном уровне, что ведет к гибели клеток (кардиотоксичность I типа) [11]. Когда на фоне терапии лапатинибом удавалось определить вариант исхода, то выяснялось, что падение ФВЛЖ сохранялось непродолжительное время, а значения показателя полностью или частично восстанавливались в среднем через 7,3 недели (что доказывает гипотезу о механизме повреждения II типа).
Исходы были одинаковы вне зависимости от того, отменяли ли лапатиниб окончательно (согласно протоколу исследований) или же только на время с возобновлением приема препарата по усмотрению врач (рис. 1). Следовательно, как и в случае трастузумаба, лапатиниб можно назначить повторно после нормализации ФВЛЖ.
Полученные данные следует интерпретировать в контексте других данных, а именно: 1) частота встречаемости нарушений сердечной деятельности в контрольной группе не превышает 0,7%; 2) подобные явления возникают и на фоне лечения другими противоопухолевыми препаратами; 3) при проведении химиотерапии также возможны нарушения в работе сердца [15–18].
Так, снижение ФВЛЖ и развитие ЗСН могут наблюдаться на фоне приема и других противоопухолевых средств [5–9,19–22]. Kerkela и соавт. [19] описывают 10 больных с исходно нормальными показателями функций левого желудочка, у которых в процессе терапии иматинибом появились признаки дисфункции ЛЖ и ЗСН. По результатам гистологических исследований, проведенных у 2 пациентов, была выявлена картина повреждений кардиомиоцитов, характерная для токсической кардиомиопатии. В ходе III фазы клинических исследований капецитабина в комбинации с бевацизумабом или без него было установлено, что у 7 из 229 пациентов (3%) с метастазирующим раком молочной железы, ранее получавших антрациклины и таксаны, на фоне комбинированного лечения развилась ЗСН или кардиомиопатия [20]. Прием сунитиниба при стромальных опухолях желудочно–кишечного тракта сопровождается падением ФВЛЖ в 11% случаев (в группе плацебо – в 3% случаев) [21]. У пациентов с метастазирующим раком молочной железы трастузумаб провоцирует клинически значимые нарушения сердечной деятельности в 3–27% случаев в зависимости от сопутствующей терапии [21]. Согласно результатам адъювантных клинических исследований трастузумаба, при назначении стандартной схемы с антрациклинами частота встречаемости серьезных побочных явлений со стороны сердца (III или IV функциональный класс ЗСН по классификации Нью–Йоркской кардиологической ассоциации или вероятная/возможная сердечная смерть) варьирует в пределах от 1,7 до 4,1% [5–7]. Данные, полученные в ходе исследования 006, которое проводилось под эгидой Международной исследовательской группы по раку молочной железы (BCIRG), указывают на то, что комбинированное лечение по схеме антрациклин + трастузумаб ассоциировано с гораздо большей распространенностью ЗСН и более выраженным падением ФВЛЖ; в группе получавших доксорубицин + циклофосфамид с переходом на доцетаксел + трастузумаб и в когорте принимавших доцетаксел + карбоплатин + трастузумаб ЗСН имела место у 20 и 4 пациентов, соответственно (р=0,002), а падение ФВЛЖ более чем на 10% относительно исходного показателя отмечается у 18,0 и 8,6% больных соответственно (р<0,001) [9].
Zambetti и соавт. [23] наблюдали пролонгированное нарушение сердечной деятельности у 1000 человек, которое возникло на фоне адъювантной химиотерапии без применения анти–HER2 препаратов. В подгруппе пациенток без рецидива в течение 11 лет (медиана) частота встречаемости систолической дисфункции при лечении доксорубицином и по схеме циклофосфамид + метотрексат + флуороурацил составила 8 и 2%, соответственно. Распространенность ЗСН в когорте получавших доксорубицин оказалась низкой (1%), но после облучения левой стороны грудной клетки риск возникновения ЗСН возрастал в 3 раза. Результаты ретроспективного обзора еще одного исследования по адъювантной химиотерапии при раке молочной железы свидетельствуют о том, что ухудшение ФВЛЖ встречается не так уж и редко даже в отсутствие приема антрациклинов [24]. Через 60 месяцев падение ФВЛЖ более чем на 10% на фоне терапии по схеме циклофосфамид + метотрексат + флуороурацил сохраняется у 10% больных, а при использовании кумулятивной дозы эпирубицина 720 мг/м2 – у 25%. Однако клиническая значимость представленных данных пока не определена. Поскольку противоопухолевое лечение обладает прямым и опосредованным токсическим влиянием, вероятность развития патологии сердечно–сосудистой системы на поздних этапах гораздо выше у лиц, перенесших адъювантную химиотерапию по поводу рака молочной железы, чем у испытуемых контрольной группы того же возраста [25]. Назначая противоопухолевые агенты с низкой токсичностью (особенно в составе адъювантных схем), можно лучше контролировать частоту поздних токсических эффектов.
Оценка переносимости противоопухолевой терапии представляет собой важный аспект как с точки зрения каждого пациента в отдельности, так и для общественного здравоохранения в целом. По мере выхода на фармацевтический рынок новых противоопухолевых препаратов анализ их безопасности для нормальной работы сердца и проспективный мониторинг сердечной деятельности приобретает ключевое значение. В ходе всех клинических исследований лапатиниба проводился регулярный проспективный мониторинг сердечной деятельности. Не исключено, что в настоящем исследовании истинная частота встречаемости нарушений в работе сердца несколько завышена или занижена. Оно включает результаты продолжающихся слепых исследований, проводящихся в группах больных, которые могли и не получать лапатиниб, но классифицировались, как принимавшие этот препарат. Критерием верификации нарушений сердечной деятельности являлось снижение величины ФВЛЖ на 20% и более по сравнению с исходным показателем и ее значение ниже установленной границы нормы. Однако непоследовательность в оценке ФВЛЖ могла привести к тому, что в случае слабо выраженного токсического влияния данные некоторых пациентов не включались в анализ. Далее, результаты определения ФВЛЖ нельзя считать самым оптимальным фактором для оценки корреляции между принимаемым лекарством и возникновением нарушений в работе сердца, потому что они не позволяют отдифференцировать эффекты препарата от других влияний (например, метаболических) или колебаний истинных значений фракции выброса в рамках одного исследования.
Как и в основной популяции лиц, получавших противоопухолевое лечение, явления со стороны сердца в когорте испытуемых, которым назначили лапатиниб, были редкими и в значительной степени обратимыми [26,27]. В любом случае, следует дождаться результатов других исследований, прежде чем формулировать окончательные рекомендации по частоте оценки ФВЛЖ у больных, находящихся на терапии лапатинибом. Пока же мы предлагаем проводить мониторинг сердечной деятельности каждые 3 месяца в процессе адъювантного лечения лапатинибом.
В 2007 г. было запущено исследование III фазы ALTTO (Оптимизация адъювантного лечения лапатинибом и/или трастузумабом), для которых было отобрано 8000 пациенток. Дизайн этого исследования предполагал непосредственное сравнение лапатиниба и трастузумаба с точки зрения их безопасности для сердечной деятельности. Для определения профиля безопасности в этой популяции предполагается проведение проспективного кардиомониторинга, в том числе и на отдаленных сроках.
Проспективные данные по безопасности лапатиниба для работы сердца, собранные в группе больных с метастазирующим раком, весьма обнадеживают. Безусловно, низкая частота встречаемости явлений со стороны сердца (60 из 3689 испытуемых, использовавших лапатиниб) ограничивает возможность изучения потенциальных факторов риска или сравнения пациентов с бессимптомной и клинически манифестирующей дисфункцией ЛЖ. Отсутствие достаточно длительного наблюдения (зачастую вследствие прогрессирования основного заболевания, а не невозможности получить результаты наблюдений в течение продолжительного срока) также не позволяет выявить факторы, детерминирующие спонтанное восстановление нормального функционирования ЛЖ, сохранение его работы на прежнем уровне или дальнейшее ухудшение.
Согласно полученным данным нарушения сердечной деятельности встречались редко, а падение ФВЛЖ практически никогда не было резким. Эти явления не имели тенденции к ухудшению, и в большинстве случаев наблюдалось частичное или полное выздоровление. Показано, что больные, ранее получавшие антрациклины, не имели предрасположенности к пролонгированным, более частым или более выраженным нарушениям в работе сердца, чем пациенты, которым назначали трастузумаб или иные виды терапии.
Заключение
Анализ результатов 44 клинических исследований лапатиниба свидетельствует о низком уровне его кардиотоксичности. Нарушения сердечной деятельности чаще всего протекали бессимптомно и проявлялись обратимым снижением ФВЛЖ. Частота встречаемости этих явлений была одинаковой вне зависимости от лечения на предыдущих этапах антрациклинами или трастузумабом.
Реферат подготовлен Е.Б. Третьяк
по материалам статьи
E.A. Perez, M. Koehler, J. Byrne et al.
«Cardiac Safety of Lapatinib: Pooled Analysis of 3689 Patients
Enrolled in Clinical Trials”
Mayo Clinic Proc. June 2008, 83(6): 679–686
Литература
1. Tykerb [package insert]. Research Triangle Park, NC: GlaxoSmithKline; 2007. http://us.gsk.com/ products/assets/us_tykerb.pdf. Accessed April 30, 2008.
2. Geyer CE, Forster J, Lindquist D, et al. Lapatinib plus capecitabine for HER2–postitive advanced breast cancer [published correction appears in N Engl J Med. 2007;356(14):1487]. N Engl J Med. 2006;355(26):2733–2743.
3. Chien KR. Stress pathways and heart failure. Cell. 1999;98(5):555–558.
4. Crone SA, Zhao YY, Fan L, et al. ErbB2 is essential in the prevention of dilated cardiomyopathy. Nat Med. 2002;8(5):459–465.
5. Piccart–Gebhart MJ, Procter M, Leyland–Jones B, et al, Herceptin Adjuvant (HERA) Trial Study Team. Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2–positive breast cancer. N Engl J Med. 2005;353(16):1659–1672.
6. Romond EH, Perez EA, Bryant J, et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2–positive breast cancer. N Engl J Med. 2005; 353(16):1673–1684.
7. Tan–Chiu E, Yothers G, Romond E, et al. Assessment of cardiac dysfunction in a randomized trial comparing doxorubicin and cyclophosphamide followed by paclitaxel, with or without trastuzumab as adjuvant therapy in node–positive, human epidermal growth factor receptor 2–overexpressing breast cancer: NSABP B–31. J Clin Oncol. 2005;23(31):7811–7819.
8. Herceptin [package insert]. South San Francisco, CA: Genentech, Inc; 2006. http://www.fda.gov/ medwatch/safety/2005/Herceptin_Promo_PDF_Feb_2005.pdf. Accessed April 30, 2008.
9. Slamon D, Eiermann W, Robert N, et al, for the Breast Cancer International Research Group. Phase III trial comparing AC–T with AC–TH and with TCH in the adjuvant treatment of HER2 positive early breast cancer patients: second interim efficacy analysis. Abstract presented at: 29th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; San Antonio, TX; December 14–17; 2006.
10. Perez EA, Suman VJ, Davidson NE, et al. Cardiac safety analysis of doxorubicin and cyclophosphamide followed by paclitaxel with or without trastuzumab in the North Central Cancer Treatment Group N9831 Adjuvant Breast Cancer Trial. J Clin Oncol. 2008;26(8):1231–1238.
11. Ewer MS, Lippman, SM. Type II chemotherapy–related cardiac dysfunction: time to recognize a new entity. J Clin Oncol. 2005;23(13):2900–2902.
12. Perez EA. Cardiac toxicity of ErbB2–targeted therapies: what do we know? Clin Breast Cancer. 2008;8(suppl 3):S114–S120.
13. National Cancer Institute. Cancer Therapy Evaluation Program: common terminology criteria for adverse events, v3.0. (CTCAE) Aug 9, 2006. http://ctep.cancer.gov/forms/CTCAEv3.pdf. Accessed December 17, 2007.
14. Kruskal WH, Wallis WA. Use of ranks in one–criterion variance analysis.J Am Statistical Assoc. 1952;47(260):583–621.
15. Braga S, dal Lago L, Bernard C, Cardoso F, Piccart M. Use of trastuzumab for the treatment of early stage breast cancer. Expert Rev Anticancer Ther. 2006;6(8):1153–1164.
16. Kabe KL, Kolesar JM. Role of trastuzumab in adjuvant therapy for locally invasive breast cancer. Am J Health Syst Pharm. 2006;63(6):527–533.
17. Ng R, Better N, Green MD. Anticancer agents and cardiotoxicity. Semin Oncol. 2006;33(1): 2–14.
18. Yeh ET. Cardiotoxicity induced by chemotherapy and antibody therapy. Annu Rev Med. 2006;57: 485–498.
19. Kerkela R, Grazette L, Yacobi R, et al. Cardiotoxicity of the cancer therapeutic agent imatinib mesylate. Nat Med. 2006 Aug 12;12(8):908–916. Epub 2006 Jul 23.
20. Miller KD, Chap LI, Holmes FA, et al. Randomized phase III trial of capecitabine compared with bevacizumab plus capecitabine in patients with previously treated metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 2005;23(4):792–799.
21. Sutent [package insert]. New York, NY: Pfizer Inc; 2006. http://www.pfizer.com/files/products/ uspi_sutent.pdf. Accessed April 30, 2008.
22. Seidman A, Hudis C, Pierri MK, et al. Cardiac dysfunction in the trastuzumab clinical trials experience. J Clin Oncol. 2002;20(5):1215–1221.
23. Zambetti M, Moliterni A, Materazzo C, et al. Long–term cardiac sequelae in operable breast cancer patients given adjuvant chemotherapy with or without doxorubicin and breast irradiation. J Clin Oncol. 2001;19(1):37–43.
24. Shepherd LE, Parulekar W, Pritchard KI, et al. Left ventricular function following adjuvant chemotherapy for breast cancer: the NCIC CTG MA5 experience [abstract 522]. J Clin Oncol. 2006;24(June 20)(suppl):18s.
25. Jones LW, Haykowsky M, Peddle CJ, et al. Cardiovascular risk profile of breast cancer patients treated with anthracycline–taxane containing adjuvant chemotherapy and/or trastuzumab [abstract 666]. J Clin Oncol. 2006;24(June 20)(suppl):18s.
26. Yeh ET, Tong AT, Lenihan DJ, et al. Cardiovascular complications of cancer therapy: diagnosis, pathogenesis, and management. Circulation. 2004;109(25):3122–3131.
27. Youssef G, Links M. The prevention and management of cardiovascular complications of chemotherapy in patients with cancer. Am J Cardiovasc Drugs. 2005;5(4):233–243.
