Лапатиниб в лечении рака молочной железы: история клинического развития препарата и собственный опыт применения

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №13 от 18.06.2008 стр. 921
Рубрика: Онкология

Для цитирования: Фролова М.А., Тюляндин С.А. Лапатиниб в лечении рака молочной железы: история клинического развития препарата и собственный опыт применения // РМЖ. 2008. №13. С. 921

Появление препаратов целенаправленного действия, или так называемых таргетных препаратов, ознаменовало новую эру в развитии системного ле­че­ния он­ко­логических заболеваний. В отличие от цитостатиков, обладающих выраженной токсичностью, таргетные препараты воздействуют целенаправленно на опухолевые клетки, практически не оказывая повреждающего действия на нормальные ткани.

Рак молочной железы часто характеризуется гипер­экспрессией или активацией тирозинкиназных рецепторов эпидермального фактора роста (Human Epidermal Growth Factor Receptors (HER/ErbB), что ассоциируется с более агрессивным течением заболевания, высоким риском рецидива и, следовательно, неблагоприятным прогнозом [1–4].
В нормальных тканях ErbB рецепторы через систему сигнальной трансдукции участвуют во многих процессах жизнедеятельности клетки, таких как пролиферация, ангиогенез и апоптоз [1,5]. В семейство рецепторов эпидермального фактора роста входят 4 рецептора: EGFR/HER1/ErbB1, HER2/ErbB2, HER3/ErbB3, HER4/ErbB4 [1,6,7]. Гиперэкспрессия ErbB1/HER1 встречается, по разным данным, в 14–91% случаев рака молочной железы, а гиперэкспрессия ErbB2/HER2 – в 10–37% [8,9]. Тиро­зинкиназный рецептор состоит из внеклеточного лиганд–связывающего домена, трансмембранного домена и внутриклеточного каталитического или белкового тирозинкиназного домена [1,10]. После связывания лиганда с внеклеточным доменом происходит димеризация рецептора, то есть объединение двух связанных с лигандом рецепторов в единый функциональный комплекс. В процессе димеризации образуются как гомодимеры (например, при связывании двух ErbB1 рецепторов), так и гетеродимеры (например, ErbB1/ErbB2 гетеродимер) (рис. 1). Тип партнера при димеризации оказывает влияние на весь последующий процесс передачи сигнала [1]. После димеризации рецептора происходит активация внутриклеточного домена, происходит аутофосфорилирование тирозинкиназы. Этот процесс инициирует сигнальные каскады с участием mitogen–activated protein kinase (MAPK)–ERK1/2 и phatidylinositol 3’kinase (PI3K)/AKT и трансдукцию сигнала внутрь клетки [1,5,11].
Существует определенная иерархия в участии тех или иных молекул в формировании димеров. HER2, не имея, по–видимому, своего собственного специфического лиганда, является предпочтительным партнером в формировании димера для других ErbB рецепторов [12]. Являясь наиболее частым партнером ErbB1 при гетеродимеризации, ErbB2 повышает связывающую способность его лиганда EGF [13], уменьшая его деградацию [14] и, как следствие, потенцирует передачу сигналов, опосредованную через ErbB1. Существуют данные, позволяющие предположить, что ErbB2 может играть важную роль в онкогенной активности ErbВ1. Коэкспрессия ErbB1 и ErbB2 обратно коррелирует со статусом рецепторов эстрогенов в опухоли, а гетеродимеры ErbB1/2 увеличивают метастатический потенциал клеточных линий рака молочной железы [15,16]. Некоторые исследования показали, что специфические ингибиторы EGFR могут замедлять рост ErbB2–пози­тив­ных клеток рака молочной железы [17–19]. Таким образом, комбинированное подавление обоих рецепторов мо­жет быть более эффективным, чем каждого в отдельности [20].
Как следствие, были созданы лекарственные препараты, блокирующие передачу сигналов через рецептор ErbB2/HER2, воздействуя как на внеклеточный домен с помощью антител, так и препятствуя аутофосфорилированию и активации рецептора с помощью низкомоле­ку­лярных ингибиторов тирозинкиназ [21].
Трастузумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело, воздействующее на внеклеточный домен ErbB2/HER2. Механизмы действия трастузумаба до конца не изучены. В одних клеточных моделях он вызывал G0/G1 арест клеточного цикла, в других – индукцию апоптоза и гибель клетки [22]. Результаты многочисленных исследований продемонстрировали высокую эффективность трастузумаба в сочетании с различными режимами химиотерапии при местно–распространенном и диссеминированном раке молочной железы. Добавление трастузумаба к адъю­вантной химиотерапии при раннем раке молочной железы вызывает значительное улучшение безрецидивной выживаемости и снижение риска смерти. Однако несмотря на столь впечатляющие результаты, в ряде случаев лечение трастузумабом оказывается неэффективным [23,24].
Лапатиниб (Тайверб/Tyverb®; Glaxo­Smith­Kline, Research Triangle Park, NC) является пероральным двойным ингибитором тирозинкиназных рецепторов 1 и 2 типа (ЕrbB1 и ЕrbB2). В доклинических и клинических исследованиях была продемонстрирована обнадеживающая активность лапатиниба в отношении солидных опухолей и, в частности, рака молочной железы [25,26]. Лапатиниб, действуя непосредственно на внутриклеточный домен, обратимо связывается с ци­то­плаз­ма­тической АТФ–связывающей частью тирозинкиназы и блокирует фосфорилирование и активацию рецептора, таким образом блокируя передачу сигнала внутрь клетки (рис. 2) [25–29].
Теоретически двойной низкомолекулярный ингибитор ErbB1 и ErbB2 (лапатиниб) имеет ряд преимуществ над моноклональными антителами, воздействующими на внеклеточный домен только ErbB2 (трастузумаб). Во–первых, лапатиниб может ингибировать гетеродимеры, состоящие из ErbB1 и ErbB2 [30]. Другим важным преимуществом лапатиниба является возможность воздействия на усеченную – «truncated» – форму рецепторов ErbB1 и ErbB2, в которых отсутствует внеклеточный домен, в результате чего их не распознают моноклональные антитела. Усеченная форма ErbB2 – р95 – имеет более высокую киназную активность, чем дикий тип ErbB2. Было показано, что лапатиниб ингибирует фосфорилирование р95ErbB2 в ВТ474 клетках и опухолевых ксенографтах, в то время как трастузумаб не связывался с рецептором и не оказывал ингибирующего эффекта. Таким образом, резистентность к трастузумабу может быть обусловлена экспрессией р95ErbB2 в ходе прогрессирования заболевания [31]. Кроме того, экспрессия р95ErbB2 может быть независимым прогностическим фактором при раке молочной железы и определять группу больных со значительно худшим прогнозом в отношении безрецидивной выживаемости [32].
Доклинические исследования
лапатиниба
В исследованиях in vitro на ErbB2 экспрессируемых клеточных линиях ВТ474 лапатиниб продемонстрировал выраженную способность ингибировать фосфорилирование ЕrbB1 и ErbB2, Akt и MAPK в зависимости от дозы [31]. Предположительно, Akt и MAPK могут быть маркерами эффективности лапатиниба [31,33]. Доклини­че­ские исследования также выявили способность лапатиниба подавлять рост клеток рака толстой кишки, активированных лигандом к EGFR – TGF–альфа. Причем лапатиниб продемонстрировал более выраженную ингибирующую активность, чем антагонисты только EGFR или ErbB2 [11]. Стоит отметить, что лапатиниб предотвращал активацию ErbB1 и ErbB2 и пролиферацию в клеточных линиях рака молочной железы, резистентных к трастузумабу [31,33,34].
При длительных in vivo исследованиях (лечение более 77 дней) на ксенографтах рака молочной железы у бестимусных мышей лапатиниб приводил к значительному и продолжительному уменьшению объема ксе­но­графта по сравнению с контролем [35,36]. На экспрес­сирующих рецепторы эстрогенов, тамоксифен–ре­зис­тентных мышиных ксенографтах, было показано, что лапатиниб способен восстанавливать чувствительность к тамоксифену.
Результаты доклинических исследований показали биологическую целесообразность клинического изучения лапатиниба как в монотерапии, так и в комбинации с тамоксифеном и трастузумабом у больных раком мо-лочной железы [6,35].
Клинические исследования I фазы
Клинические исследования I фазы показали хорошую переносимость лапатиниба, серьезные побочные эффекты не были зарегистрированы. Основными токсическими явлениями были диарея, кожная сыпь, тошнота, рвота и головная боль.
В исследовании EGF10003 проводился поиск максимальной переносимой дозы лапатиниба. 64 пациента, получавшие лечение по поводу различных солидных опухолей, принимали лапатиниб один или два раза в день с эскалацией дозы [11,37,38]. Лапатиниб хорошо переносился, наиболее частыми побочными эффектами были сыпь, диарея, тошнота, рвота, слабость и анорексия 1 и 2 степени во всех когортах. Не было отмечено токсичности 4 степени, а также дозолимитирующей токсичности. Диарея 3 степени была зафиксирована при приеме лапатиниба в дозе 900 мг 2 раза в сутки [11,38].
В исследовании IВ фазы у больных метастатическим раком с гиперэкспрессией ErbB1 и/или ErbB2 (EGF10004) лапатиниб продемонстрировал хорошую пе­реносимость в дозе до 1600 мг в сутки, а также клиническую активность в дозах от 650 до 1600 мг в сутки. У 4 пациенток с резистентным к трастузумабу раком мо­лоч­ной железы наблюдался частичный ответ, у 22 пациентов с различными солидными опухолями была до­стигнута стабилизации процесса [39]. Не было отмечено дозолимитирующей токсичности. В целом наиболее частыми побочными эффектами были диарея и сыпь. Не за­фик­сировано токсических реакций 4 степени, пневмонитов, кардиальной дисфункции. Частота диареи имела линейную зависимость от дозы, но не от кон­цен­трации пре­парата в плазме, что, по–видимому, связано с ло­каль­ным воздействием лапатиниба на кишечный эпителий.
Исследования I фазы показали, что лапатиниб в монорежиме имеет хорошую переносимость и клиническую активность при различных солидных опухолях.
Рефрактерный метастатический
рак молочной железы
В течение последних лет проводится обширная программа клинических исследований лапатиниба при ре­фрактерном метастатическом раке молочной железы [40–42]. В частности, в исследовании EGF20008 больные метастатическим раком молочной железы после предшествующей терапии антрациклинами таксанами и капецитабином, получали лапатиниб в дозе 1500 мг в сутки и были разделены на 2 когорты. Когорта А включала больных с гиперэкспрессией ErbB2, рефрактерных к трастузумабу, в когорту В входили больные без гипер­экспрессии ErbB2, не получавшие трастузумаб. При предварительном анализе частота клинического улучшения (полный ответ + частичный ответ + стабилизация) составила 22% в исследовании EGF20002 и 14% в исследовании EGF20008. В этих исследованиях проводился также поиск тканевых и серологических биомаркеров, предсказывающих эффективность лапатиниба в монорежиме. Проводилось иммуногистохимическое исследование опухоли на ErbB1–ErbB4, IGF1R, p95ErbB2, heregulin, p–ERK–1/2. Оказалось, что большую вероятность ответа на лапатиниб имели опухоли, отри­ца­тель­ные по ре­цеп­торам эстрогенов и прогестерона, с гипер­экс­прес­си­ей ErbB2. Снижение уровня сывороточного вне­клеточного домена ErbB–2 после 4 и 8 недель лечения лапатинибом коррелировало с ответом [40].
Исследования III фазы продемонстрировали хорошую переносимость и клиническую активность лапатиниба в сочетании с капецитабином [43]. В исследовании III фазы (EGF100151) проводилось сравнение комбинации лапатиниба с капецитабином и капецитабина в монорежиме у больных местнораспространенным раком молочной железы, получавших предшествующее лечение с включением антрациклинов, таксанов и трастузумаба [44]. 160 больных в первой группе получали лапатиниб в дозе 1250 мг в сутки и капецитабин (2000 мг/м2 в сутки, 1–14–й дни), больные во второй группе (n=161) получали капецитабин в дозе 2500 мг/м2 в сутки, 1–14–й дни. Группы были сбалансированы в отношении основных характеристик опухоли. Исследование было закрыто после первого промежуточного анализа, который показал, что добавление лапатиниба к капецитабину снижает риск прогрессирования заболевания на 51% (HR=0,49, p=0,00016). В группе лапатиниба с капецитабином медиана времени до прогрессирования составила 37 недель, в то время как в группе капецитабина в монорежиме – 20 недель. Общая частота ответов в комбинированной группе составила 23% по сравнению с 14% в группе капецитабина (р=0,113). Частота побочных эффектов была одинаковой в обеих группах. 14% больных в комбинированной группе и 11% в группе капецитабина вынуждены были прекратить лечение из–за развития токсичности. Наиболее частыми побочными явлениями были диарея (58 и 39%), ладонно–подо­швен­ный синдром (43 и 34%), а также сыпь и/или кожные реакции (35 и 30%). В комбинированной группе у 4 больных развились кардиологические осложнения, связанные с лечением, все в последующем полностью разрешились, у одной больной в группе капецитабина кардиологическое осложнение не было связано с лечением.
Таким образом, комбинация лапатиниба с капецитабином продемонстрировала значительный выигрыш в отношении медианы времени до прогрессирования у больных метастатическим ErbB2/HER2–позитивным раком молочной железы при хорошей переносимости по сравнению с капецитабином в монорежиме. Сни­же­ние фракции выброса левого желудочка встречалось нечасто, было бессимптомным и обратимым [44]. Интересно, что в комбинированной группе метастазы в головной мозг развивались реже, чем в группе капецитабина (4 и 11 больных соответственно; р=0,119).
Результаты данных исследований показали, что лапатиниб как в монорежиме, так и в сочетании с из­вест­ными цитостатиками может быть эффективен у боль­ных, получивших многочисленные линии химиотерапии, не оказывая выраженного токсического действия.
Метастазы в головной мозг
По некоторым данным, гиперэкспрессия ErbB2/HER2 является неблагоприятным прогностическим фактором в отношении развития метастазов в го­ловной мозг. По данным Altaha R, метастазы в головной мозг развились у 9% больных ErbB2/HER2–пози­тив­ным раком молочной железы и лишь у 1,9% больных без гиперэкспрессии ErbB2/ HER2 (р=0,0001) [45]. Stemmler et al. изучали возможные причины метастазирования в головной мозг у больных, у которых висцеральные метастазы были стабильными на фоне лечения трастузумабом. Было высказано предположение, что гематоэнцефалический барь­ер пре­пят­ству­ет достижению адекватных концентраций трас­тузумаба в ЦНС. В настоящее время в клинических ис­следованиях изучается возможность применения лапатиниба, способного проникать через ГЭБ, при метастазах в головной мозг [46].
В исследовании II фазы больные с вновь возникшими или прогрессирующими метастазами в головной мозг получали лапатиниб в дозе 750 мг два раза в сутки [47]. В исследование были включены 39 больных, которые получали ранее трастузумаб и лучевую терапию на головной мозг. Токсичности 4 степени не было отмечено. Наиболее частыми побочными явлениями 3 степени были диарея (21%), слабость (15%), головная боль (10%), сыпь (5%). Не было случаев кардиотоксичности 3–4 степени, у 4 больных развилось бессимптомное снижение фракции выброса ЛЖ<50%. Лучшим ответом в ЦНС была частичная регрессия у двух больных (5%), получавших лечение 158 и 347 дней. У 8 больных (20,5%) была зафиксирована стабилизация в ЦНС в течение 16 недель. Таким образом, в столь прогностически неблагоприятной группе больных удалось контролировать метастазы в головной мозг у 25% больных. Медиана времени до прогрессирования составила 3,02 месяца, общая выживаемость 6,57 месяцев.
Первая линия терапии
метастатического рака
молочной железы
Эффективность лапатиниба у больных, ранее получавших трастузумаб, явилась поводом для инициации исследований по применению лапатиниба в качестве первой линии терапии местнораспространенного и метастатического рака молочной железы. В исследовании II фазы EGF20009 40 больных местнорас­про­стра­ненным и метастатическим ErbB2/HER2–позитивным раком молочной железы получали монотерапию лапатинибом в дозе 1000 мг (n=19) или 1500 мг в сутки (n=21) [48,49]. Больные, включенные в исследование, не получали трастузумаб по поводу метастатического рака. У 35% больных была зафиксирована частичная регрессия опухолевого процесса, у 35% – стабилизация.
Кардиотоксичность
Особый интерес представляет изучение возможного токсического влияния лапатиниба на сердце, учитывая повышенный риск кардиотоксичности у больных, получающих трастузумаб, особенно при назначении в сочетании с антрациклин–содержащими режимами хи­мио­терапии [50]. Perez et al. анализировали кардиотоксичность лапатиниба по 18 исследованиям 1–3 фа­зы, в 10 исследованиях лапатиниб применялся в монорежиме, в 8 – в сочетании с капецитабином, летрозолом, пак­литакселом, цисплатином и оксалиплатином/5–фтор­ура­ци­лом [50–53]. В целом, были проанализированы 3127 больных: 1674 раком молочной железы (596 получали лапатиниб в монорежиме и 1078 в комбинации) и 1453 больных другими видами опухолей (ко­ло­рек­таль­ный рак, немелкоклеточный рак легкого, рак почки и др.). Только у 1,3% больных было отмечено снижение ФВЛЖ (1,2% бессимптомное и в 0,1% с наличием клинических симптомов – одышки, сердцебиения, признаков сердечной недостаточности). Такая частота снижения ФВЛЖ у больных, получавших лапатиниб не превышала ожидаемую по сравнению с общей популяцией (3–6%–ая частота бессимптомного снижения ФВЛЖ) [51,54]. Таким об­разом, на настоящий момент можно го­ворить об отсутствии кардиотоксичности у лапатиниба.
Собственный опыт применения
лапатиниба при метастатическом
раке молочной железы
В отделении клинической фармакологии и химиотерапии РОНЦ РАМН мы имеем опыт проведения химиотерапии первой линии при метастатическом раке мо­лоч­ной железы комбинацией паклитаксел + лапатиниб.
Клинический случай 1
Больная К., 1956 года рождения. В августе 2005 года диагностирован рак правой молочной железы Т3N2М0. 9.08.05 выполнена радикальная мастэктомия справа. Гистологическое заключение: опухоль 5 см имеет строение инфильтративного протокового рака 2 ст. злокачественности с множественными раковыми эмболами в просвете лимфатических сосудов. В л/узлах метастазы рака с субтотальным вытеснением лимфоидной ткани, прорастанием капсулы с формированием конгломератов из метастатически измененных л/узлов. РЭ–, РП–, Her2 3+. С сентября по ноябрь 2005 года адъювантно проведено 4 курса химиотерапии по схеме FAC, с ноября 2005 по январь 2006 4 курса доцетаксел + цисплатин. В январе 2007 года обратилась в отделение клинической фармакологии и химиотерапии РОНЦ с жалобами на боли в поясничной области. При обследовании выявлены метастазы в подмышечные лимфатические узлы слева, печень, первый поясничный позвонок. При компьютерной томографии: в печени S7 метастаз размером 1,8 см (рис. 3а), в S8 0,7 см, в левой подключичной области увеличенные лимфатические узлы размером 1,3 см, 1,1 см, 1,1 см, в левой подмышечной области лимфоузел 1,9 см. Литический метастаз в корень и тело левой дужки с переходом на тело и остистый отросток первого поясничного позвонка со сдавлением дурального мешка (рис. 3б). С 4.04.07 начаты инфузии паклитаксела 80 мг/м2 еженедельно в 4–недельном цикле в сочетании с лапатинибом в дозе 1500 мг в сутки. Через 2 недели лечения отметила прекращение болевых ощущений в поясничной области. Проведено 10 циклов в комбинированном режиме, далее лапатиниб в монорежиме. Через 8 недель лечения до­стигнута частичная регрессия опухолевого процесса: в печени S7 метастаз 1,3 см (рис. 4а), в S8 перестал определяться, в ле­вой подключичной области увеличенные лимфатические узлы 0,5, 0,3, 0,3 см, в левой подмышечной области лимфоузел 1,3 см. Литический метастаз в корень и тело левой дужки с переходом на тело и остистый отросток первого поясничного позвонка частично репарировался, уменьшилось сдавление дурального мешка (рис. 4б). Эффект нарастает и сохраняется в течение 48 недель (общая продолжительность лечения со­ставляет 60 недель). КТ на 56–й неделе лечения: в пе­че­ни S7 метастаз 0,8 см (рис. 5а), в S8 не определяется, в ле­вой подключичной области увеличенные лимфатические узлы 0,5 см, 0,3 см, 0,3 см, в левой подмышечной области лимфоузел не определяется. Литический метастаз в корень и тело ле­вой дужки с переходом на тело и остистый отросток первого поясничного позвонка – полная репарация (рис. 5б). Ток­сич­ность лечения не выражена, несмотря на наличие исходного неблагоприятного фона (сахарный диабет 2 типа, артериальная гипертензия): диарея 1 ст., прекратилась после 16 недель лечения, периферическая нейропатия 1 ст. развилась после 12 недель лечения, сохраняется. ФВЛЖ в начале лечения 67%, в процессе лечения снижалась до 59%, в настоящий момент 64%.
Таким образом, у больной, у которой прогрессирование бо­лезни с развитием висцеральных метастазов наступило всего лишь через один год после адъювантной химиотерапии с включением антрациклинов и таксанов, комбинация паклитаксела с лапатинибом позволила добиться длительной регрессии опухолевого процесса, быстрого купирования болевого синдрома.
Клинический случай 2
Больная Ю., 1947 года рождения. В январе 2005 года диагностирован рак правой молочной железы Т4N2М0 (вторичная отечно–инфильтративная форма). Выполнена трепанобиопсия опухоли. Гистологическое заключение: инфильтративный протоковый рак 3 ст. злокачественности, РЭ–, РП–, Her2 3+. С 21.02.05 по 9.03.05 проведены 3 введения индукционной химиотерапии по схеме Купера (циклофосфамид, метотрексат, 5–фторурацил, винкристин). 24.03.05 выполнена радикальная мастэктомия справа. Гистологическое заключение: опухолевый узел 3 см имеет строение инфильтративного протокового рака с признаками умеренного лечебного патоморфоза. В 9 л/узлах метастазы рака аналогичного строения. С апреля по август 2005 года проведено 6 курсов адъювантной химиотерапии по схеме FAC. В сентябре 2006 года появились жалобы на кашель, обратилась в отделение клинической фармакологии и химиотерапии РОНЦ. При обследовании выявлен рецидив в области п/о рубца (цитологически верифицирован) и метастазы в легких. При КТ: справа под послеоперационным рубцом в толще правой грудной мышцы опухолевый узел 1,8 см. Во всех сегментах правого и левого легких множественные метастазы до 0,8 см (рис. 6а), в S10 правого легкого метастаз 1,1 см (рис. 6б). Гиперэкспрессия Her2 подтверждена FISH реакцией. С 25.10.06 начаты инфузии паклитаксела 80 мг/м2 еженедельно в 4–недельном цикле + лапатиниб 1500 мг в сутки. Кашель прекратился через 3 недели лечения. Проведено 6 циклов в комбинированном режиме, затем лапатиниб в монорежиме. Через 8 недель лечения достигнута частичная регрессия. При КТ: опухолевый узел справа под послеоперационным рубцом перестал определяться. Выявляемые ранее во всех сегментах правого и левого легких множественные метастазы частично ис­чез­ли, частично уменьшились (рис. 7а), в S10 справа метастаз 0,4 см (рис. 7б). Эффект нарастает и сохраняется в течение 76 недель (всего лечится 82 недели). При КТ на 80–й неделе лечения: опухолевый узел справа под послеоперационным рубцом по–прежнему не определяется. Выявляемые ранее во всех сегментах правого и левого легких множественные метастазы уменьшились на 1–2 мм (рис. 8а), в S10 справа метастаз 0,3 см (рис. 8б). Токсичность: угревидная сыпь на лице 1 ст., прекратилась через 3 недели лечения, диарея 1 ст., прекратилась после 4 недель лечения, изменения ногтевых пластинок пальцев рук и ног 1 ст. через 16 недель лечения, сохранялись до 44 недель лечения, периферическая нейропатия 1 ст. развилась после 12 недель лечения, сохраняется. ФВЛЖ в начале лечения 69%, в процессе лечения снижалась до 62%, в настоящий момент 65%. Данный пример, как и предыдущий, демонстрирует возможность длительного (более 1,5 лет) контроля опухолевого процесса без развития выраженной токсичности и снижения качества жизни.

Заключение
Лапатиниб является активным и хорошо переносимым препаратом целенаправленного действия для лечения HER2–позитивного рака молочной железы. В сочетании с химиотерапией лапатиниб эффективен при рефрактерном метастатическом раке, а также в качестве первой линии лечения диссеминированного рака молочной железы. Препарат продемонстрировал обнадеживающую активность в отношении метастазов в головной мозг. При добавлении к капецитабину лапатиниб удваивает время до прогрессирования по сравнению с капецитабином в монорежиме. На настоящий мо­мент можно сказать, что лапатиниб, возможно, не оказывает кардиотоксического действия. Побочные эф­фекты данного препарата (в основном это слабость, кож­ная сыпь, диарея, тошнота) имеют низшую или умеренную степень выраженности. В настоящее время ве­дутся интенсивные исследования по эффективности лапатиниба в сочетании с различными цитостатиками, препаратами эндокринотерапии, а также с другими таргетными агентами. Изучается возможность применения лапатиниба в качестве адъювантной терапии.
Создание и внедрение в клиническую практику противоопухолевых препаратов нового поколения, к числу которых относится и низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназных рецепторов ErbB1/EbB2 лапатиниб, стало возможным благодаря более глубокому пониманию биологии опухолевых клеток. Выделение подтипов рака на основании различных молекулярных маркеров, предсказывающих эффективность противоопухолевых препаратов, является важным шагом на пути индивидуализации лечения рака.













Литература
1. Atalay G, Cardoso F, Awada A et al. Novel therapeutic strategies targeting the epidermal growth factor receptor (EGFR) family and its downstream effectors in breast cancer. Ann Oncol 2003;14:1346–1363.
2. Yarden Y. Biology of HER2 and its importance in breast cancer. Oncology 2001;61(suppl 2):1–13.
3. Stern DF. Tyrosine kinase signalling in breast cancer: ErbB family receptor tyrosine kinases. Breast Cancer Res 2000;2:176–183.
4. Nahta R, Hortobagyi GN, Esteva FJ. Growth factor receptors in breast cancer: potential for therapeutic intervention. The Oncologist 2003;8:5–17.
5. Mendelsohn J, Baselga J. Status of epidermal growth factor receptor antagonists in the biology and treatment of cancer. J Clin Oncol 2003;21: 2787–2799.
6. Chu I, Blackwell K, Chen S et al. The Dual ErbB1/ErbB2 inhibitor, lapatinib (GW572016), cooperates with tamoxifen to inhibit both cell proliferation– and estrogen–dependent gene expression in antiestrogen–resistant breast cancer. Cancer Res 2005;65:18–25.
7. Yarden Y. The EGFR family and its ligands in human cancer: signaling mechanisms and therapeutic opportunities. Eur J Cancer 2000;37(suppl 4):S3–S8.
8. Hung MC, Lau YK. Basic science of HER–2/neu: a review. Semin Oncol 1999;26:51–59.
9. Rowinsky EK. The ErbB family: targets for therapeutic development against cancer and therapeutic strategiesusing monoclonal antibodies and tyrosine kinase inhibitors. Annu Rev Med 2004;55:433–457.
10. Yoshinori I., Nahomi T., Tsutomu S. Et al. Does Lapatinib, a Small–Molecule Tyrosine Kinase Inhibitor,Constitute a Breakthrough in the Treatment of Breast Cancer? Breast Cancer 2007;14( 2):156–162.
11. Burris HA 3rd. Dual kinase inhibition in the treatment of breast cancer: initial experience with the EGFR/ErbB–2 inhibitor lapatinib. The Oncologist 2004;9(suppl 3):10–15.
12. Yarden Y, Sliwkowsky MX. Untangling the ErbB signalling network. Nat Rev Cell Mol Biol 2001; 2: 127–137.
13. Karunagaran D, Tzahar E, Beerli RR et al. ErbB–2 is a common auxiliary subunit of NDF and EGF receptors: implications for breast cancer. EMBO J 1996; 15: 254–264.
14. Worthylake R, Opresko LK, Wiley HS et al. ErbB–2 amplification inhibits down regulation and induces constitutive activation of both ErbB–2 and epidermal growth factor receptors. J Biol Chem 1999; 274: 8865–8874.
15. Menard S, Balsari A, Casalini P et al. HER–2–positive breast carcinomas as a particular subset with peculiar clinical behaviors. Clin Cancer Res 2002; 8: 520–525.
16. Konecny G, Pauletti G, Pegram M et al. Quantitative association between HER–2/neu and steroid hormone receptors in hormone receptor–positive primary breast cancer. J Natl Cancer Inst 2003; 95: 142–153.
17. Leferink AE, Simpson JF, Shawver LK et al. Blockade of the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase suppresses tumorigenesis in MMTV/Neu + MMTV/TGF–a bigenic mice. Proc Natl Acad Sci USA 2000; 97: 9609–9614.
18. Moasser MM, Basso A, Averbuch SD et al. The tyrosine kinase inhibitor ZD1839 (‘‘Iressa’’) inhibits HER2–driven signaling and suppresses the growth of HER2–overexpressing tumor cells. Cancer Res 2001; 61: 7184–7188.
19. Moulder SL, Yakes FM, Muthuswamy SK et al. Epidermal growth factor receptor (HER1) tyrosine kinase inhibitor ZD1839 (Iressa) inhibits HER2/neu (erbB2)–overexpressing breast cancer cells in vitro and in vivo. Cancer Res 2001; 61: 8887–8895.
20. Rusnak DW, Affleck K, Cockerill SG et al. The characterization of novel, dual ErbB–2/EGFR, tyrosine kinase inhibitors: potential therapy for cancer. Cancer Res 2001; 61: 7196–7203.
21. Xia W, Gerard CM, Liu L et al. Combining lapatinib (GW52016), a small molecule inhibitor of ErbB1 and Erb B2 tyrosine kinases, with therapeutic anti–ErbB2 antibodies enhances apoptosis of ErbB2–overexpressing breast cancer cells. Oncogene 2005; 24: 6213–6221.
22. Bilancia D, Rosati G, Dinota A et al. Lapatinib in breast cancer. Ann Oncol 2007; 18: 26–30
23. Nanda R. Targeting the human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) in the reatment of breast cancer: recent advances and future directions. Rev Recent Clin Trials. 2007; 2:111–6.
24. Nahta R, Yu D, Hung MC et al. Mechanisms of disease: understanding resistance to HER2–targeted therapy in human breast cancer. Nat Clin Pract Oncol. 2006; 3(5):269–80
25. Wood ER, Truesdale AT, McDonald OB et al. A unique structure for epidermal growth factor receptor bound to GW572016 (lapatinib): relationships among protein conformation, inhibitor off–rate, and receptor activity in tumor cells. Cancer Res 2004;64:6652–6659.
26. Rusnak DW, Lackey K, Affleck K et al. The effects of the novel, reversible epidermal growth factor receptor/ErbB–2 tyrosine kinase inhibitor, GW572016, on the growth of human normal and tumor–derived cell lines in vitro and in vivo. Mol Cancer Ther 2001;1:85–94.
27. Riese DJ 2nd, Stern DF. Specificity within the EGF family/ErbB receptor family signaling network. Bioessays 1998;20:41–48.
28. Amundadottir LT, Leder P. Signal transduction pathways activated and required for mammary carcinogenesis in response to specific oncogenes. Oncogene 1998;16:737–746.
29. Okano J, Gaslightwala I, Birnbaum MJ et al. Akt/protein kinase B isoforms are differentially regulated by epidermal growth factor stimulation. J Biol Chem 2000;275:30934–30942.
30. Rusnak DW, Affleck K, Cockerill SG et al. The characterization of novel, dual ErbB–2/EGFR, tyrosine kinase inhibitors: potential therapy for cancer. Cancer Res 2001;61:7196–7203.
31. Xia W, Liu LH, Ho P et al. Truncated ErbB2 receptor (p95ErbB2) is regulated by heregulin through heterodimer formation with ErbB3 yet remains sensitive to the dual EGFR/ErbB2 kinase inhibitor GW572016. Oncogene 2004;23:646–653.
32 .Saez R, Molina MA, Ramsey EE et al. p95HER–2 predicts worse outcome in patients with HER–2–positive breast cancer. Clin Cancer Res 2006;12:424–431.
33. Nelson MH, Dolder CR. Lapatinib: a novel dual tyrosine kinase inhibitor with activity in solid tumors. Ann Pharmacother 2006;40:261–269.
34. Zhou H, Kim YS, Peletier A et al. Effects of the EGFR/HER2 kinase inhibitor GW572016 on EGFR– and HER2–overexpressing breast cancer cell line proliferation, radiosensitization, and resistance. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004;58:344–352.
35. Konecny GE, Pegram MD, Venkatesan N et al. Activity of the dual kinase inhibitor lapatinib (GW572016) against HER–2–overexpressing and trastuzumab–treated breast cancer cells. Cancer Res 2006;66:1630–1639.
36. Grana TM, Sartor CI, Cox AD. Epidermal growth factor receptor autocrine signaling in RIE–1 cells transformed by the Ras oncogene enhances radiation resistance. Cancer Res 2003;63:7807–7814.
37. Burris HA, Taylor C, Jones S et al. A phase I study of GW572016 in patients with solid tumors. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22.
38. Versola M, Burris H, Jones S et al. Clinical activity of GW572016 in EGF10003 in patients with solid tumors. J Clin Oncol 2004;22.
39. Burris HA 3rd, Hurwitz HI, Dees EC et al. Phase I safety, pharmacokinetics, and clinical activity study of lapatinib (GW572016), a reversible dual inhibitor of epidermal growth factor receptor tyrosine kinases, in heavily pretreated patients with metastatic carcinomas. J Clin Oncol 2005;23:5305–5313.
40. Blackwell KL, Burstein H, Pegram M et al. Determining relevant biomarkers from tissue and serum that may predict response to single agent lapatinib in trastuzumab refractory metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2005;23(16 suppl).
41. Blackwell KL, Kaplan EH, Franco SX et al. A phase II, open–label, multicenter study of GW572016 in patients with trastuzumab–refractory metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2004;22(14 suppl).
42. Kaplan EH, Jones CM, Berger MS. A phase II, open–label, multicenter study of GW572016 in patients with trastuzumab refractory metastatic breast cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22.
43. De Bono JS, Schwartz G, Monroe P et al. Phase I and pharmacokinetic (PK) study of oral GW572016, a potent reversible dual inhibitor of both erbB1 and erbB2 tyrosine kinase (TK), administered in combination with capecitabine. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22.
44. Geyer CE, Forster JK, Cameron D et al. A phase III randomized openlabel, international study comparing lapatinib and capecitabine vs. capecitabine in women with refractory advanced or metastatic breast cancer (EGF100151). J Clin Oncol 2006;24(18 suppl).
45. Altaha R, Crowell E, Ducatman B et al. Risk of brain metastases in HER2/neu–positive breast cancer. J Clin Oncol 2004;22(14 suppl).
46. Stemmler J, Schmitt M, Willems A et al. Brain metastases in HER2–overexpressing metastatic breast cancer: omparative analysis of trastuzumab levels in serum and cerebrospinal fluid. J Clin Oncol 2006;24(18 suppl).
47. Lin NU, Carey LA, Liu MC et al. Phase II trial of lapatinib for brain metastases in patients with HER2+ breast cancer. J Clin Oncol 2006;24 (18 suppl).
48. Stein SH, Gomez HL, Chavez MA et al. Interim results of a phase II randomized study of lapatinib (GW572016) as first–line treatment for patients with FISH–amplified advanced or metastatic breast cancer. Eur J Cancer 2005;3(suppl):78.
49. Gomez HL, Chavez MA, Doval DC et al. A phase II, randomized trial using the small molecule tyrosine kinase inhibitor lapatinib as a first–line treatment in patients with FISH positive advanced or metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2005;23(16 suppl).
50. Slamon DJ, Leyland–Jones B, Shak S et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med 2001;344:783–792.
51. Perez EA, Byrne JA, Hammond IW et al. Results of an analysis of cardiac function in 2,812 patients treated with lapatinib. J Clin Oncol 2006;24(18 suppl).
52. Seidman A, Hudis C, Pierri MK et al. Cardiac dysfunction in the trastuzumab clinical trials experience. J Clin Oncol 2002;20:1215–1221.
53. Piccart–Gebhart MJ, Procter M, Leyland–Jones B et al. Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2–positive breast cancer. N Engl J Med 2005;353:1659–1672.
54. Herceptin® (Trastuzumab) [product information]. Genentech, Inc., South San Francisco, CA, February 2005.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak