Одним из наиболее важных факторов, предрасполагающих к развитию инфекционных осложнений у онкологических больных, является нейтропения, возникающая чаще всего как следствие химиотерапии и облучения. Нейтрофилы являются критическим компонентом естественной защиты организма против различных форм инфекции. Снижение их содержания приводит к тому, что бактериальные и грибковые возбудители, проникающие через кожу и слизистые, получают возможность беспрепятственно размножаться и вызывать быстротекущий сепсис. При отсутствии эффективного лечения летальный исход практически неизбежен. Таким образом, степень и длительность нейтропении определяет количество инфекционных осложнений и их тяжесть. Клинически это было подтверждено в исследовании J.P. Bodey, показавшим, что при уменьшении содержания нейтрофилов в крови ниже 0,5х109/л риск инфекционных осложнений возрастает вдвое [2].
Последние десятилетия отмечены значительными успехами в лечебных подходах к больным с нейтропенической инфекцией. Использование современных схем антибиотикотерапии позволило более чем в 10 раз сократить смертность от этого опасного осложнения. В то же время сохраняются проблемы, связанные с развитием резистентности микроорганизмов, а также с распространением возбудителей, более устойчивых к современным противоинфекционным препаратам.
| У онкологических больных степень и длительность нейтропении определяет количество инфекционных осложнений и их тяжесть. |
Лечебные подходы к пациентам с инфекцией и нейтропенией за последние годы претерпели значительные изменения на основании использования эмпирической антимикробной терапии препаратами широкого спектра действия, по возможности, наиболее рано. Лихорадка у пациентов с нейтропенией часто бывает единственным признаком инфекции и является достаточным основанием для начала системной антибиотикотерапии. В западной литературе для характеристики пациентов с подобными осложнениями широко используется термин фебрильная нейтропения (ФН). Согласно критериям Американского общества инфекционных заболеваний, этим термином обозначают не менее чем двукратное в сутки повышение температуры тела более 38,0°С или однократное повышение температуры более 38,3°С у пациентов с содержанием нейтрофилов менее 0,5х109/л или менее 1,0х109/л с тенденцией к быстрому снижению.
Развитие фебрильной нейтропении является основанием для проведения диагностических процедур (тщательного осмотра больного, бактериологического исследования крови и всех потенциальных очагов инфекции, рентгеновского обследования грудной клетки и, при показаниях, УЗИ брюшной полости) и немедленного начала эмпирической антибиотикотерапии. Такая терапия должна быть направлена против грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов (включая синегнойную палочку), иметь быструю бактерицидную активность и низкую токсичность. Выбор терапии должен также учитывать чувствительность частых госпитальных возбудителей в данном отделении и быть приемлемым по стоимости.
Комбинированная терапия
Использование комбинаций антибиотиков при эмпирической терапии тяжелой инфекции позволяет расширить спектр активности и теоретически снижает риск развития резистентности бактериальных возбудителей. Клиническое исследование группы нейтропенической инфекции EORTC показало статистически значимое преимущество комбинирования b–лактама и аминогликозида при лечении грамотрицательной бактериемии [11]. Аминогликозид, помимо усиления действия b–лактама, помогает контролировать инфекцию при резистентности к последнему. Однако использование аминогликозидсодержащих комбинаций увеличивает риск нефротоксичности и требует в ряде случаев дополнительной аппаратуры для мониторирования концентрации антибиотика в крови. В то же время клиническое преимущество таких комбинаций показано только при грамотрицательной бактериемии, возникающей чаще у пациентов с длительной нейтропенией. Число таких больных невелико и составляло около 3,5% по данным трех последних исследований EORTC.
Применение комбинаций, включающих два b–лактама (например, пиперациллин и моксолактам), является также эффективным методом лечения ФН и обладает меньшей нефротоксичностью в сравнении с комбинациями, включающими аминогликозид. В то же время стоимость подобного лечения выше и чаще отмечаются нарушения свертывания крови за счет снижения синтеза белков протромбинового комплекса.
Монотерапия
Использование одного антибиотика с достаточно широким спектром активности у больных с нейтропенической инфекцией могло бы снизить токсичность и уменьшить затраты на лечение. Появление в клинической практике таких активных антибиотиков, как цефтазидим (Фортум, Тазицеф), цефепим (Максипим), имипенем (Тиенам), меропенем (Меронем), пиперациллин/тазобактам (Тазоцин), открыло новые возможности терапии. Первое сравнительное клиническое исследование с цефтазидимом показало, что его применение не менее эффективно, чем использование комбинации карбенициллина, цефалотина и гентамицина [20]. Эффективность комбинации имипенема и амикацина оказалась соотносимой с эффективностью монотерапии имипенемом (76% и 72% соответственно) [25]. Аналогичные данные были получены при сравнении эффективности монотерапии меропенемом с комбинацией цефтазидима и амикацина у больных с нейтропенической инфекцией [12]. Несколько контролируемых исследований проводилось с цефалоспоринами IV генерации. Эффективность цефепима оказалась не меньшей, чем у комбинации цефтазидима с амикацином и пиперациллина с гентамицином [23]. В другом исследовании применение монотерапии пиперациллином/тазобактамом было не менее эффективным, чем комбинированная терапия цефтазидимом и амикацином [15].
Сравнимая действенность монотерапии и комбинации антибиотиков при лечении ФН может объясняться повышением этиологической значимости грамположительной флоры, составлявшей в последние годы основную долю всех выделенных патогенов. В основном это были стафилококки. Стафилококковые инфекции отличаются менее тяжелым и опасным для жизни течением. В отличие от них инфекция, вызываемая стрептококками, может протекать молниеносно и быть жизненно опасной при отсутствии эффективного лечения. В стационарах с высоким риском стрептококковой инфекции целесообразно назначение препаратов, наиболее активных в отношении этого возбудителя.
Многие из анализируемых в исследованиях эпизодов ФН возникали у пациентов с солидными опухолями, получающих менее агрессивную цитостатическую терапию, чем больные гемобластозами. У значительной части из них не удается выявить микробиологических или клинических признаков инфекции (за исключением лихорадки в период нейтропении), и эмпирическая антибиотикотерапия в данной группе, как правило, высоко эффективна. Нет сомнений, что у этих пациентов монотерапия антибиотиком широкого спектра действия (цефепимом, цефтазидимом, имипенемом или меропенемом) на первом этапе вполне адекватна и ее модифицирование необходимо лишь при получении клинических или микробиологических данных.
Подобная схема не всегда применима к подгруппе пациентов с глубокой длительной нейтропенией. У части из этих пациентов монотерапия может быть эффективна, однако ввиду высокой опасности грамотрицательной инфекции, комбинированную терапию целесообразно назначать уже на первом этапе лечения.
При проведении монотерапии ФН вопрос о выборе конкретного препарата может решаться, исходя из спектра чувствительности флоры, превалирующей в данном отделении. Цефтазидим исторически был одним из первых b–лактамов широкого спектра действия, чья эффективность в монотерапии при лечении ФН оказалась эквивалентной с комбинацией антибиотиков. В то же время его активность в отношении грамположительных возбудителей, составляющих в настоящее время до 70% от возбудителей инфекции при ФН, является самой низкой из препаратов первой линии. При исследовании чувствительности возбудителей госпитальной инфекции, проводимом в нескольких центрах России [1], отмечена недостаточная активность цефтазидима против грамположительных микробов, особенно в отношении стафилококков.
Применение монотерапии цефтазидимом в ряде исследований сопровождалось высокой частотой грамположительной суперинфекции в сравнении с другими антибиотиками [16]. Таким образом, при высоком риске грамположительной инфекции (мукозиты, катетерная инфекция), в качестве препарата первой линии можно отдать предпочтение цефепиму, пиперациллин/тазобактаму или карбапенемам. В случае высокой частоты метициллинрезистентных штаммов стафилококка единственным эффективным препаратом может быть гликопептид (ванкомицин или тейкопланин).
При широком использовании цефтазидима существует риск селекции некоторых штаммов Enterobacter spp., постоянно продуцирующих большое количество хромосомальных b–лактамаз класса С, способных разрушать большинство b–лактамных антибиотиков (включая цефалоспорины III генерации и ингибиторы b–лактамаз). В некоторых отделениях рост числа стабильно гиперпродуцирующих b–лактамазы штаммов Enterobacter spp. принимает характер эпидемического [19], и важно знать, что в этом случае цефалоспорины 4 поколения (цефепим) и карбапенемы (имипенем и меропенем) сохраняют высокую активность.
В последнее время в качестве проблемного микроорганизма часто рассматриваются штаммы Klebsiella spp. и других грамотрицательных аэробов, продуцирующих беталактамазы расширенного спектра, способные успешно разрушать все пенициллины, цефалоспорины и монобактамы (азтреонам). В большинстве случаев резистентные штаммы сохраняют чувствительность к карбапенемам и, хотя и в меньшей степени, – к цефалоспоринам IV поколения [27].
Модифицирование первоначальной схемы противоинфекционной терапии
От 30 до 70% пациентов не отвечают на первоначальную схему антибактериального лечения даже при использовании самых эффективных режимов комбинированной терапии или монотерапии [13]. Чаще всего это обусловлено присутствием метициллинрезистентных штаммов стафилококков, обладающих устойчивостью к большинству b–лактамов и аминогликозидов. При отсутствии результатов бактериологического исследования к проводимой терапии добавляют гликопептиды (ванкомицин или тейкопланин), обладающие высокой активностью в отношении полирезистентной грамположительной флоры. Обычно их не включают в начальную терапию по двум причинам: во–первых, контролируемое исследование EORTC показало, что отсрочка назначения ванкомицина до оценки эффективности первой схемы терапии не ухудшает общие результаты лечения, но снижает потребность в его назначении в 2 раза [13], а, во–вторых, гликопептиды обладают нефротоксичностью и увеличивают риск грибковой суперинфекции. В то же время в стационарах с преобладанием метициллинрезистентных стафилококков, а также при клинических предпосылках грамположительной инфекции (инфицирование катетера или наружных кожных покровов) и тяжелом состоянии больного гликопептиды могут применяться в качестве компонента комбинации первой линии лечения.
Второй наиболее частой причиной неэффективности первоначальной схемы лечения фебрильной нейтропении является грибковая инфекция. Среди ее основных возбудителей превалируют грибы рода кандида и аспергиллюс. Одной из главных проблем в лечении грибковой инфекции является трудность ее диагностики. Ретроспективный анализ свидетельствует о том, что проведение всех диагностических процедур позволяет выявить кандидемию лишь в 35–45% случаев у пациентов с диссеминированным кандидозом, подтвержденным при аутопсии. В связи с этим принято назначать противогрибковые средства пациентам, лихорадящим в течение 3–4 дней на фоне антибиотикотерапии. В течение долгих лет благодаря широкому спектру активности, включающему основные возбудители грибковой инфекции, и фунгицидному действию основным препаратом для лечения грибковой инфекции был амфотерицин В (Фунгизон). По данным контролируемых исследований, раннее эмпирическое назначение этого препарата позволяет ликвидировать признаки инфекции приблизительно у 10% пациентов с лихорадкой, сохраняющейся на фоне антибиотиков [18]. В одном из контролируемых исследований раннее эмпирическое назначение амфотерицина В приводило к снижению летальности от грибковых осложнений [14].
Токсичность амфотерицина В существенна, и в последние годы для эмпирического лечения фебрильной нейтропении предлагается использовать противогрибковые препараты, относящиеся к группе триазолов (флуконазол и итраконазол), которые обладают лучшей переносимостью. Существуют данные, что при хроническом диссеминированном кандидозе использование флуконазола более эффективно, чем амфотерицина В [2]. В двух контролируемых исследованиях эмпирическое назначение флуконазола у больных с фебрильной нейтропенией оказалось не менее эффективным, чем назначение амфотерицина В, к тому же – при меньшей токсичности [28].
Недостатком эмпирического использования флуконазола является отсутствие эффекта в отношении аспергилл. Итраконазол обладает более широким спектром активности, включающем аспергиллы. Однако данный препарат не имеет парентеральной формы, а его фармакокинетические параметры при пероральном приеме нестабильны. Второй проблемой применения азолов является резистентность к ним некоторых видов кандида (C.krusei, C.glabrata). Частота выделения этих возбудителей и частота инфекций, вызываемых ими, значительно увеличиваются у пациентов, получавших флуконазол и итраконазол профилактически.
B настоящее время, несмотря на определенную токсичность, амфотерицин В остается наиболее используемым препаратом для эмпирической терапии грибковых инфекций. Доказанная в рандомизированных исследованиях его способность при эмпирической терапии у больных с нейтропенией снижать риск системных микозов и смерти от грибковых инфекций, позволяют рекомендовать амфотерицин В, как наиболее эффективный. В то же время многими авторами описываются случаи «прорыва» инфекции, вызванной грибами рода аспергиллюс, фузариум или таким видом, как Trichosporon beigelii, на фоне терапии амфотерицином В [29]. Возможно, что отчасти это связано с применением недостаточной дозы амфотерицина В, так как ее увеличение с 0,5–0,7 мг/кг/день до 1–1,5 мг/кг/день у больных с инвазивным аспергиллезом, развившимся при эмпирическом применении данного препарата, приводило к клиническому излечению [5]. Применение более высоких доз амфотерицина увеличивает выраженность побочных действий. Улучшить переносимость амфотерицина В позволяет создание липосомальных, менее токсичных и более эффективных форм препарата. Особенно это важно при лечении аспергиллезных инфекций, когда требуется вводить его высокие дозы. Исследование по применению липосомальной формы амфотерицина В (Амбизома) показало, что его использование не менее эффективно и значительно менее токсично, чем применение амфотерицина В [21]. Пациенты, у которых при терапии амфотерицином В развивалась нефротоксичность, включая почечную недостаточность, могли успешно закончить лечение при переводе их на Амбизом.
Миелоцитокины
Гранулоцитарный (Г–КСФ – Нейпоген, Граноцит) и гранулоцитарно–макрофагальный колониестимулирующие факторы (ГМ–КСФ – Лейкин, Лейкомакс) способны ускорять пролиферацию клеток костного мозга, поврежденных цитостатиками, и вызывать более быстрый рост числа лейкоцитов в периферической крови. Учитывая тот факт, что критическим фактором достижения успеха при лечении резистентных (особенно грибковых) инфекций у больных с нейтропенией является восстановление числа гранулоцитов, использование этих препаратов совместно с антибиотиками может оказаться перспективным.
Так, назначение ГМ–КСФ (Лейкина) у пожилых больных (55–70 лет) с острыми нелимфобластными лейкозами позволило в 2 раза сократить частоту тяжелой инфекции и ранней летальности после химиотерапии. Это увеличило общую выживаемость в сравнении с контрольной группой. [26]. Аналогичное исследование, проведенное у больных с нелимфобластными лейкозами и стандартным риском, получавших профилактически Г–КСФ (Нейпоген), выявило сокращение длительности глубокой нейтропении и госпитализации, а также уменьшило необходимость проведения противогрибковой терапии. Это позволило значительно сократить затраты на лечение.
Существует положительный опыт применения миелоцитокинов совместно с антибиотиками у больных с уже развившейся инфекцией при нейтропении. Проведенные контролируемые исследования показали, что при значительном снижении содержания нейтрофилов (менее 0,1х109/л) назначение Г–КСФ (Нейпогена) почти вдвое сокращает продолжительность нейтропении, госпитализации и антибиотикотерапии. Потребность в проведении противогрибковой терапии также снижается в 2 раза [17]. Последний факт достаточно важен, если принять во внимание токсичность некоторых противогрибковых препаратов. Применение ГМ–КСФ в аналогичной ситуации совместно с антибиотиками показало значительно лучший эффект антибиотикотерапии в группе цитокина при лечении тканевой верифицированной инфекции (100% эффективности против 59% в группе плацебо).
1. Богомолова Н.С., Карабак В.И., Ахмедова С.В. с соавт. Результаты многоцентрового исследования сравнительной активности цефепима и других антибиотиков в отношении возбудителей тяжелых госпитальных инфекций (Micromax).. Антибиотики и химиотерапия 1999, 44, 11, 4–14.
2. Anaissie E., Bodey G.P., Kantarjian H., et al. Fluconazole therapy for chronic disseminated candidiasis in patients with leukemia and prior amphotericin B therapy. Am.J.Med., 1991, 91, 142–150.
3. Bodey J.P., Buckley M., Sathe Y, et al. Quantitative relationships between circulating leukocytes and infection in patients with acute leukaemia. Ann.Intern.Med. 1966, 64, 328–3401.
4. Bodey J.P., Bueltmann B., Duguid W. et al. An international autopsy survey. Eur. J. Microbiol. Infect. Dis. 1992, 15, 99–109.
5. Burch P.A., Karp J.E., Merz W.G., et al. Favorite outcome of invasive aspergillosis in patients with acute leukemia. J.Clin.Oncol. 1987, 5, 1985–1993.
6. Calandra T., Lydick E., Carrigan J., Factors predisposing to seizures in seriosly ill infected patients receiving antibiotics: experience with imipenem–cilastatin. Am.J.Med 1988, 84, 911–918.
7. Cometta A., Viscoli C., Castagnola E., et al. Empirical treatment of fever in neutropenic children: the role of carbapenems. Pediatr. Inf.Dis.J. 1996, 15, 744–748.
8. Cometta A., Zinner S., de Bock T., et al. Piperacillin–Tazobactam plus Amikacin versus Ceftazidim plus Amikacin as empiric therapy for fever in granulocytopenic patients with cancer. Antimicrob. Ag. Chemother. 1995, 39, 445–452.
9. De Paw B.E., Boogaerts M.A., Goldstone A.H.Equuivalent efficacies of meropenem and ceftazidime as empirical monotherapy of febrile neutropenic patients. 1995, J.Antimicrob.Chemother, 36, 185–200.
10. Friefild A.G., Walsh T., Marshall D., et al. Monotherapy for fever and neutropenia in cancer patients a randomized comparison of ceftazidim versus imipenem. J. Clin. Oncol. 1995, 13, 165–176.
11. EORTC International Antimicrobial Therapy Co–operative Group. Ceftazidim combined with short or long course of amikacin for empirical therapy of gram–negative bacteremia in cancer patients with neutropenia. New Engl. J. Med. 1987, 317, 1692–8.
12. EORTC International Antimicrobial Therapy Cooperative Group. Monotherapy with meropenem versus combination therapy with ceftazidim plus amicacin as empiric therapy for fever in granulocytopenic patients with cancer. Antimicrob. Agents. Chemother. 1995, 40, 1108–1115.
13. EORTC International Antimicrobial Therapy Cooperative Group and NCI of Canada Clinical Trials Group (1991) Vancomycin added to empirical combination antibiotic therapy for fever in granulocytopenic cancer patients. J.Infect.Dis. 1991, 163, 951–958),
14. EORTC International Antimicrobial Therapy Cooperative Group (1989) Empiric antifungal therapy in febrile granulocytopenic patients. Am. J. Med. 1989, 86, 668–672.
15. Hess U, Bohme C, Rey K, Senn HJ. Et al. Monotherapy with piperacillin/tazobactam versus combination therapy with ceftazidime plus amikacin as an empiric therapy for fever in neutropenic cancer patients.Support. Care Cancer 1998, 6, 402.
16. Kramer B.S., Ramphal R., Rand K. Randomized comparison between two ceftazidime containing regimens and cefalothin–gentamicine–carbenicillin in febrile granulocitopenic cancer patients Antimicrob. Ag. Chemother. 1986, 30, 64–68.
17. Macher D., Green M., Bishop J. et al. Randomized, placebo controlled trial of filgrastim in patients with febrile neutropenia following chemotherapy. Proc.ASCO 1993, 12, 434 (abstr).
18. Marcus R.E., Goldman J.M. Management of infection in the neutropenic patients. Br. Med. J. 1986, 293, 406–408).
19. Mebis J., Goosens H., Bruineel P., et al. Decreasing antibiotic resistance of Enterobacterioceae by introdusing a new antibiotic combination therapy foe neutropenic fever patients, 1998, 12,1627–1629.
20. Pizzo P.A., Hathorn J.W., Himenz J. et al. A randomized trial comparing ceftazidim alone with combination antibiotic therapy in cancer patients with fever and neutropenia. N.Engl.J.Med. 1986, 315, 552–558.
21. Prentice H.G., Hann I.M., Herbrecht R., et al. A randomized comparison of liposomal versus conventional Amphotericin B for the treatment of pyrexia of unknown origin in neutropenic patients. Brit. J. Haematol. 1997, 98, 711–718.
22. Rahal.J.J, Urban C., Horn D. Et al. Ограничение использование цефалоспоринов для борьбы с общей резистентностью к цефалоспоринам нозокоминальных бактерий рода Клебсиела. JAMA–Россия, Т2 є8 стр 32–39.
23. Ramphal R. Gulcap R., Rotstain C et al. Clinical experience with single agent and combination regimens in the management of infection in the febrile neutropenic patient. Am. J. Med. 1996, 100, Suppl 6a, 83.
24. Rolston K.V.I., Raad I., Wimbey E. Et al. The changing spectrum of bacterial infections in febrile neutropenic patients. In: Febrile neutropenia. J.A.Klasterski (ed.) Springer 1997, 53–56.
25. Rolston V.K.I., Birkey P., Bodey G.P. et al. A comparison of imipenem to ceftazidim with or without amikacin as empiric therapy in febrile neutropenia patients. Arch Intern Med. 1992, 152, 283–291.
26. Rowe J.M., Andersen J.W., Mazza J.J. et al. A randomized placebo–controlled Phase III study of granulocyte–macrophage colony–stimulating factor in adult patients (>55 to 70 years of age) with acute myelogeneous leukemia: A study of the Eastern Cooperative Oncology Group (E1490). Blood, 1995, 86457–462
27. Sanders C.C. Cefepime: The next generation. The reson and racionale behind its developement Drugs Today, 1995, 31, 221–225.
28. Viscoli C., Castagnola E., Van Lint M.T. et al. Fluconazole versus amphotericin B as empirical antifungal therapy of unexplained fever in granulocytopenic cancer patients: a pragmatic, multicenter, prospective and randomised trial. Eur.J.Cancer 1996, 32, 814–820.
29. Walsh T.J., Melcher G.P., Rinaldi M.G. et al. Trichosporon beigelii an emerging pathogen resistant to amphotericin B. J.Clin.Microbiol.1990, 28, 1616–1622.
30. Winston D.J., Ho W.G., Bruckner D.A., Champlin R.E. Betalactam antibiotic therapy in febrile granulocitopenic patients. Ann. Intern. Med. 1991, 115, 849–859. i
