Лечение злокачественных лимфом

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №10 от 16.05.1999 стр. 5
Рубрика: Онкология

Для цитирования: Пивник А.В. Лечение злокачественных лимфом // РМЖ. 1999. №10. С. 5

Злокачественные лимфомы — клональные заболевания кроветворной системы, возникающие из костномозговой лимфатической клетки разного уровня дифференцировки, созревания, до или после контакта с центральными органами лимфопоэза: тимусом, лимфатическими узлами, селезенкой. Однако, большинство российских гематологов используют клинические работы школы И.А.Кассирского—А.И. Воробьева, в которых применяется другое обозначение этого понятия — лимфопролиферативные заболевания, нелейкемические гемобластозы. Однако сути дела это не меняет.

Классификация

   Совершенствование классификации лимфом, лимфопролиферативных заболеваний — постоянный процесс, поскольку лимфоцит, который является плацдармом болезни, интенсивно изучается и знания о нем лавинообразно нарастают. Часть из жизненно важных функций лимфоцита известна и продолжает изучаться, а неизвестные позиции только осваиваются. Классификации лимфом учитывают клиническую картину (возраст, пол, области первичного вовлечения лимфатической ткани, массу опухолевой ткани и темпы ее прироста, общие симптомы болезни, общее состояние больного) и опираются на подробное морфологическое (гистологическое и цитологическое), иммунологическое (иммуноморфология ткани и отдельных клеток, иммунохимическое исследование белков крови, мочи, ликвора, секретов, растворимых рецепторов и цитокинов), вирусологическое, цитогенетическое и молекулярно-биологическое исследование. Разработаны подробные протоколы исследования пациентов. Для практического врача классификация является руководством к действию: назначению соответствующего лечения, адаптированного к типу, форме, варианту болезни. Поскольку в онкогематологии сама терапия нередко тяжелее болезни по переносимости, осложнениям, и определенный — пусть и малый — процент смертей при проведении первичной терапии присутствует, то понятна роль первичного протокола лечения, а он основан на нозологической единице, определяемой классификацией.

Злокачественные лимфомы - клональные заболевания кроветворной системы, возникающие из костномозговой лимфатической клетки.

   К лимфопролиферативным заболеваниям, злокачественным лимфомам, по классификации А.И. Воробьева и М.Д. Бриллиант (1985) отнесены следующие заболевания: хронический лимфолейкоз, лимфоцитомы, лимфосаркомы, парапротеинемические гемобластозы, лимфогранулематоз.
   Выделяют следующие формы хронического лимфолейкоза (ХЛЛ): доброкачественную, прогрессирующую (классическую), опухолевую, спленомегалическую, костномозговую, хронический лимфолейкоз, осложненный цитолизом клеток крови, пролимфоцитарный, протекающий с парапротеинемией, волосатоклеточый, Т-клеточный.
   Лимфоцитомы — внекостномозговые опухоли, состоящие из зрелых лимфоцитов или образованных разрастаниями, идентичными по структуре лимфатическому узлу [1]. По другим классификациям это хорошо дифференцированные лимфоцитарные злокачественные лимфомы (Раппопорт, 1966), лимфоцитарные лимфосаркомы (ВОЗ, 1976), лимфомы с низкой злокачественностью (Леннерт, 1981). Типы лимфоцитом: лимфоцитома селезенки, лимфатического узла, микрофолликулярная лимфома Брилля-Симмерса, лимфоцитомы легких и миндалин, конъюнктивы, желудка, средиземноморская лимфома тонкой кишки, лимфоцитомы кожи — болезнь Сезари, грибовидный микоз, В-клеточные лимфоцитомы.
   Лимфосаркомы — внекостномозговые опухоли из бластных клеток лимфатической природы распределены на следующие типы: Беркитта, периферических лимфатических узлов, тимуса, желудка, тонкого кишечника (“западный тип”), селезенки, кожи, легкого, миокарда, корня языка, миндалины, щитовидной железы, почек, яичка, атипично развивающиеся лимфосаркомы, с высокой эозинофилией, недифференцируемая солидная гематосаркома.
   В группу парапротеинемических гемобластозов отнесены (Н.Е. Андреева, 1989): миеломная болезнь, макроглобулинемия Вальденстрема, болезни тяжелых цепей, труднодифференцируемые типы опухоли, парапротеинемии неясного генеза (доброкачественные парапротеинемии).
   Завершает список лимфопролиферативных заболеваний лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина), который представлен следующими гистологическими вариантами: лимфоидное преобладание, нодулярный склероз, смешаноклеточный вариант, лимфоидное истощение.
   Последней международной классификацией злокачественных лимфом, пришедшей на смену Рабочей классификации, является
REAL (A Revised European-American Classification of Lymphoid Neoplasms) [2]. Эта классификация только входит в употребление и удобна тем, что авторами предлагается участие в уточнении, расширении нозологических форм всем, кто занимается лимфомами.

Лечение

   Лечение должно проводиться квалифицированными врачами-терапевтами, постоянно имеющими дело с большим количеством гематологических больных: стационарных и амбулаторных. Усвоение гематологии на циклах, курсах специализации, чтение специальной литературы и курация больных предопределяет алгоритм действий, без которого и диагностика, и лечение невозможны. К порядку, протоколу, алгоритму относятся: четкий морфологический диагноз, стадирование, необходимый арсенал поддерживающей терапии, подготовка к полихимиотерапии (водная нагрузка, коррекция электролитов плазмы и нормализация коагулограммы). Совместно с хирургом и анестезиологом ведут больных с угрожающими жизни поздними осложнениями нелеченной опухоли — синдромы сдавления верхней полой вены, головного и спинного мозга, дыхательных путей, массивный выпот в плевре и перикарде с угрозой тампонады, обтурация желудочно-кишечного тракта, мочевыводящих путей, перфорации полых органов и кровотечения, гиперкальциемия с аритмиями сердца, электролитными и нейропсихическими расстройствами, гиперпарапротеинемия. Зрелоклеточные лимфоцитарные опухоли лечат спокойно, длительно — годами, а не агрессивно. Массивная терапия в этих случаях больше угрожает больному, нежели опухоли.
   Хронический лимфолейкоз и зрелоклеточные лимфомы-лимфоцитомы

Международная классификация

Злокачественных лимфом R.E.A.L.

В-клеточные опухоли
    Опухоли из предшественников В-клеток
    В-лимфобластный лейкоз /
    лимфома из предшественников
    Опухоли из периферических В-клеток-
    В- клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз /
    пролимфоцитарный лейкоз/
    лимфома из мелких лимфоцитов
    Иммуноцитома / лимфоплазмацитарная лимфома
    Лимфома из клеток мантийной зоны
    Лимфома из центра фолликула, фолликулярная
    Лимфома из В клеток маргинальной зоны фолликула
    Волосатоклеточный лейкоз
    Плазмацитома / миелома
    Диффузная крупноклеточная В- лимфома
    Лимфома Беркитта
    Опухоли из Т-клеток и естественных киллеров (NK)
    Опухоль из предшественников Т-клеток —
    Т- лимфобластный лейкоз / лимфома
    Опухоли из периферических Т-клеток
    Т- клеточный хронический лимфолейкоз /
    Т- пролимфоцитарный лейкоз
    Лейкоз из больших зернистых (гранулированных)
    лимфоцитов (БГЛ)
    Грибовидный (фунгоидный) микоз / синдром Сезари
    Периферические Т-клеточные лимфомы,
    неуточненные
    Ангиоиммунобластная Т- клеточная лимфома
    Ангиоцентрическая лимфома
    Т-клеточная лимфома тонкого кишечника
    Т- клеточная лимфома / лейкоз взрослых
    Анаплазированная крупноклеточная лимфома
    Болезнь Ходжкина
    Лимфоидное преобладание
    Нодулярный склероз
    Смешаноклеточный вариант
    Лимфоидное истощение
   Классический вариант с обилием лимфоцитов

     Прогрессирующая форма (ХЛЛ) с высоким лейкоцитозом требует назначения хлорбутина 6—2 мг в день ежедневно до 8 нед. с аллопуринолом до появления лейкоцитоза 10—20 тыс. Поддерживающая доза — 2—4 мг 2 раза в неделю в течение многих месяцев. Преднизолон назначают только при осложняющей ХЛЛ аутоиммунной гемолитической анемии и тромбоцитопении. Доза гормона составляет 60—100 мг в день ежедневно в течение 2—3 нед. со снижением дозы до полной отмены за две недели. Курсовое лечение преднизолоном повторяется при рецидивах цитолиза, но в этих случаях целесообразна спленэктомия. В арсенале поддерживающей терапии находятся пероральные антибиотики широкого спектра (ципрофлоксацин, офлоксацин и т.д.), противогрибковые (кетоконазол, флуконазол и т.д.) и противовирусные (ацикловир) средства. Прогрессирование ХЛЛ и опухолевая форма лечатся далее циклофосфамидом внутрь или внутривенно по 200—400 мг 2—3 раза в неделю до сумарной дозы 6—10 г. При достижении эффекта поддерживающая доза 200 мг принимается  5 дней подряд каждый месяц на протяжении многих месяцев. Также лечатся зрелоклеточные лимфомы — лимфоцитомы. Отдельная форма: лимфоцитома селезенки успешно (с ремиссией до десятилетий) без поддерживающей терапии лечится спленэктомией.
   При этом исчезают узловые пролифераты лимфоцитов из костного мозга, печени, других тканей и органов. При зрелоклеточных лимфомах и опухолевой форме ХЛЛ можно использовать препараты a-интерферона по 3—6 млн ед 3 раза в нед внутримышечно до 6 мес. без перерыва или с перерывом на курсы цитостатика. Не купируемое этими средствами прогрессирование лимфопролиферативного заболевания (появление атипичных саркомных клеток в биоптате лимфоузла — развитие синдрома Рихтера) потребует смены монотерапии на полихимиотерапию. Общепринятые программы: СОР — 5-дневный курс, СОРР — 14-дневный, СНОР — 5-дневный, МОР(Р) проводятся с интервалами в 2 недели до стабилизации процесса. Улучшение состояния больного: исчезновение В-симптомов, сокращение массы опухоли, улучшение показателей периферической крови достигается курсовой монотерапией вепезидом — 100 мг на прием внутрь в течение 21 дня, курсы повторяют через 2—3 недели.
Таблица 1. Фармакокинетические особенности липосомального даунорубицина

 

Даунозом
(мг/м
2)

Свободный даунорубицин
(мг/м
2)

Средний фармакокинетический параметр

40

60

80

80

Пиковый уровень

18.2

36.2

43.6

0.4

Начальная фаза периода полураспада

4.0

8.3

8.3

0.77*

ППК(нг.ч/мл)

120.1

301.1

301.1

10.33

Объем распределения (л)

3.7

2.9

2.9

1,055

Клиренс (мл/мин)

10.5

6.7

6.7

223

*Начальная (ранняя) фаза периода полураспада.

  В последние годы серьезными препаратами для терапии зрелоклеточных лимфоцитарных опухолей стали аналоги пуринов. Флюдарабин-фосфат назначается обычно при исчерпывании возможностей препаратов, перечисленных выше, или как препарат первой линии. Он вводится по 25 мг на м2 поверхности тела (обычно один флакон 50 мг) в день на 200 мл физиологического раствора капельно в течение 1—2 часов   5 дней подряд в месяц в течение 6 месяцев. Переносится хорошо, не требует введения антиэметиков, редко вызывает цитопению. Известны тромбоцитопении и аутоиммунная гемолитическая анемия как осложнения терапии флюдарабином. Через много недель продолжает сохраняться лимфопения за счет дефицита CD4, что предрасполагает к бактериальным, вирусным и грибковым инфекциям. Флюдарабин дает хороший терапевтический ответ при ХЛЛ в виде частичных ремиссий. При лимфомах возможно достижение полных ремиссий. Первоначальные надежды на длительные полные ремиссии, выздоровление при лечении флюдарабином ХЛЛ сейчас сменились периодом внимательного отбора показаний — различных типов зрелоклеточных лимфом, чувствительных в препарату. Не рекомендуют сочетать флюдарабин с преднизолоном из-за частого присоединения инфекций. Накапливается все больше данных за необходимость поддерживающей терапии после полной или частичной ремисии ХЛЛ или другой лимфомы и сочетания флюдарабина с другими цитостатиками в индукции ремиссии (циклофосфаном, адриабластином и др). Препарат можно применять амбулаторно. Наши попытки использовать препарат в качестве монотерапии лимфосарком или синдрома Рихтера успехом не увенчались.

Флюдарабин дает частичные ремиссии при ХЛЛ. При лимфомах возможно достижение полных ремиссий.

   Следующий препарат этой же группы — 2-хлор-деоксиаденозин (2-cda) назначается при волосатоклеточном лейкозе. Принятая в нашей клинике методика лечения отражает последние публикации по этой проблеме за рубежом с небольшой поправкой на назначение и длительность предварительной терапии a-интерфероном. Хорошие результаты (полные клинико-гематологические ремиссии более 36 мес) дает следующий алгоритм: после установления диагноза назначают a-интерферон по 3 млн ед через день внутримышечно 3 раза в неделю на 8—12 нед до удовлетворительного уровня показателей периферической крови — гемоглобина более 100 г/л, лейкоцитов более 3 000 в 1 мкл и тромбоцитов более 100 тыс в 1 мкл и сокращения размеров селезенки. Затем вводится леустатин по 0,9 мг/кг массы тела в день 7 дней подряд внутривенно инфузоматом на физиологическом растворе. Можно вводить препарат в течение двух часов ежедневно 5 дней подряд. Переносимость препарата хорошая, введения антиэметиков не требуется. Такая последовательность: интерферон — уменьшение цитопении и спленомегалии — леустатин позволила избежать агранулоцитозов, возникавших ранее у наших больных, которым леустатин вводился без предварительной терапии интерфероном на фоне цитопении, спленомегалии, В-симптомов. Использование леустатина позволило отказаться от спленэктомии, от многомесячного назначения препаратов a-интерферона, что ранее считалось стандартной терапией волосатоклеточного лейкоза. Терапией выбора при этом типе ХЛЛ признан леустатин [5].

Таблица 2. Токсичность ABV (комбинация блеомицина, винкристина и доксорубцина в низких дозах) и доксорубицина

 

Доксорубицин (%)

ABV(%)

Тошнота/рвота    
Степень 1, 2*

14 (48)

17 (63)

Степень 3

2 (7)

1 (4)

Алопеция    
Степень 1,2

16 (55)

18 (67)

Степень 3

0

4 (15)

Периферическая сенсорная нейропатия**    
Степень 1, 2

3 (10)

13 (48)

Степень 3

0

1 (4)

Мукозит    
Степень 1, 2

6 (21)

7 (26)

Степень 3

1 (3)

1 (4)

Гранулоцитопения***    
<1000/мм3

10 (34)

14 (52)

<500/мм3

1 (3)

3 (11)

   Количество больных на ABV=27, на одном доксорубицине=29.
   *Градации токсичности даны по стандартным критериям токсичности Центра по изучению рака Южной Калифорнии, модифицированным критериям токсичности Северной Калифорнийской онкологической группы.
   **p=0,001 (тест Фишера).
   ***p=0,28 (тест Фишера).

Опухоли из маргинальной зоны фолликула, сочетанные со слизистыми оболочками — MALT-лимфомы

   Зрелоклеточные опухолевые инфильтраты в области слезных путей, параназальных синусов, миндалин хорошо лечатся локальным облучением.
   Поражения стенки желудка на стадиях вовлечения только слизистой оболочки (доказанные гастробиопсией) требуют диагностики инфекции Helicobacter pylori и назначения одной из схем эрадикационной терапии. При тройной терапии используют омепразол 20 мг, амоксициллин 1 г, кларитромицин 500 мг дважды в день в течение недели. Доказанная повторной гастробиопсией прогрессия опухоли требует назначения монотерапии хлорбутином. Нередко диагноз МALT-лимфомы ставится по препарату удаленного желудка. С учетом распространения опухоли на регионарные и отдаленные лимфоузлы, печень, вовлечение костного мозга назначается полихимиотерапия (ПХТ) по программам СОР, СНОР до 6 курсов и более. Лучевая терапия консолидирует полученную ремиссию.

Фолликулярные лимфомы

   Зрелоклеточная стадия фолликулярной лимфомы, предшествующая трансформации в лимфосаркому (крупноклеточная лимфома с bcl-2), лечится облучением вовлеченных очагов, монотерпией (хлорбутин, циклофосфан) в сочетании с введением a-интерферона до 18 мес, СОР и СНОР при начале прогрессии. В стадии, предшествующей саркоматизации, в последнее время применяют химерные антитела, направленные к CD20 антигену мембраны лимфоцитов. Это препарат ритуксимаб, который вводится раз в неделю, после курса ПХТ, внутривенно в дозе 375 мг на 1 м2 4 раза.

Лимфосаркомы

   В терапии первичных лимфосарком и трансформированных в ходе опухолевой прогрессии зрелоклеточных лимфопролиферативных заболеваний используется агрессивная ПХТ с профилактикой нейролейкемии интратекальным введением трех препаратов (цитозар, метотрексат, преднизолон или дексаметазон). Профилактика нейролейкемии обязательна при вовлечении костного мозга и массивных поражениях лимфоузлов выше диафрагмы. Ниже мы приводим некоторые курсы ПХТ.
   M-BACOD: метотрексат 3000 мг/м2 внутривенно 15-й день (фолиниевая кислота через 24 ч), блеомицетин 4 мг/м2 в/в в 1-й день, доксорубицин 45 мг/м2 в/в в 1-й день, циклофосфан 600 мг/м2 в/в в 1-й день, винкритсин 1 мг м2 в/в в 1-й день, дексаметазон 6 мг/м2 внутрь 1-5 дни.
   
m-BACOD: метотрексат 200 мг/м2 в/в 8 и 15 дни (лейковорин через 24 часа), блеомицетин 4 мг/м2 в/в в 1-й день, доксорубицин 45 мг/м2 в/в в 1-й день, циклофосфан 600 мг/м2 в/в в 1-й день, винкристин 1.4 мг/м2 в/в в 1-й день, дексаметазон 6 мг/м2 внутрь 1—5 дни.
   
ProMACE-CytaBOM: преднизолон 60 мг/м2 внутрь 1—14 дни, доксорубицин 25 мг/м2 в/в 1 день, циклофосфан 650 мг/м2 в/в в 1-й день, этопозид 120 мг/м2 в 1-й день, цитозар 300 мг/м2 в/в в 8-й день, блеомицетин 5 мг/м2 в/в в 8-й день, винкристин 1,4 мг/м2 в/в в 8-й день, метотрексат 120 мг/м2 в/ в в 8-й день (лейковорин через 24 ч).
   MACOB-B: метотрексат 400 мг/м2 в/в в 8, 36, 64 дни, доксорубицин 50 мг/м2 в/в в 1, 15, 29, 43, 57 и 71-й дни, циклофосфан 350 мг/м2 в/в в 1, 15, 29, 43, 57 и 71-й дни, винкристин 1,4 мг/м2 (не более 2 мг на введение) в/в в 8, 22, 36, 50, 64, 78 дни, преднизолон — 75 мг/м2 внутрь 1—84 дни, блеомицетин 10 мг/м2 в/в в 22, 50 и 78 дни.
   При лейкемизации лимфосаркомы — появлении саркомных клеток в костном мозге и периферической крови используются схемы для терапии острых В- и Т- лимфобластных лейкозов:
Hoeltzer, BFM-86, RACOP.
Таблица 3. Частота гематологической токсичности 3-й и 4-й степени

Токсичность

3-я степень

4-я степень

n1

%

n1

%

Эритроциты

32

3,75

4

0,46

Тромбоциты

11

1,25

4

0,46

Лейкоциты

160

18,75

14

1,64

Абсолютное количество гранулоцитов

128

15,0

30

3,5

1Всего 853 цикла лечения

   Антрациклины — препараты выбора в схемах ПХТ лимфосарком — обладают кардиотоксичностью вследствие прямого поражения миоцитов и развития кардиомиопатии. Аритмии являются проявлением непосредственной кардиотоксичности, нарастающая сердечная недостаточность — позднее проявление осложнения. Суммарная доза антрациклинов составляет
   500 мг/м2 (в среднем примерно 1 г), считается предельной, контролируется показателем фракции изгнания по УЗИ сердца (нижний предел — 60%). Коварство этого осложнения проявляется поздним проявлением недостаточности кровообращения: через несколько лет после прекращения лечения. Трудно передать чувства врача, встречающего своего пациента, излеченного от острого лейкоза несколько лет назад, в состоянии терминальной сердечной недостаточности. Имеются несколько препаратов, которым приписывается кардиопротективная роль при лечении антрациклинами (напр., этиол). Широкого опыта их применения пока нет. Был рекомендован десфераль-комплексон, выводящий железо из миокарда и защищающий его от воздействия антрациклинов. Достаточного числа наблюдений его применения в этом качестве также нет.

Последовательность: интерферон — уменьшение цитопении и спленомегалии — леустатин позволила избежать агранулоцитозов.

Рис. 1. Химическая структура данорубицина.

Рис. 1. Химическая структура данорубицина.
   Новый подход был использован при создании лекарственной формы даунорубицина — рубомицина, предназначенной для снижения токсического действия препарата на миокард [6]. Даунорубицин заключен в липосомы диаметром 45 нм, что препятствует прямому повреждению миокарда, создает терапевтическую концентрацию препарата в крови на продолжительное время, избирательно поглощается опухолью. Первоначально препарат использован в лечении саркомы Капоши у больных СПИДом и показал удовлетворительные результаты.

Рис.2 Структура липосомы.

Рис.2 Структура липосомы.
   Липосомальный даунорубицин вводится внутривенно капельно в 400 мл 5 % растворе глюкозы в дозе 80—100 мг/м2 (150—200 мг на введение, суммарная доза составляет 640—840 мг) в 1-й день курса СНОР — 5-дневный каждые 21 день. Всего 6—8 курсов. В 1996—97 гг. мы лечили таким образом 14 первичных больных лимфосаркомами (В-крупноклеточные лимфосаркомы без лейкемизации, лимфосаркома из клеток мантийной зоны, из Т-клеток периферической лимфомы) 17—70 лет. Переносимость препарата удовлетворительная — иногда необходимо применение антиэметиков. Гематологическая токсичность препарата умеренная: агранулоцитоз развился у двух больных. Фракция выброса не изменилась. Примечательно, что при попадании препарата под кожу не возникали некрозы, как это случается с нелипосомальными антрациклинами. У одного больного исчез сопутствующий лимфоме псориаз. Полные ремиссии получены у 6 больных (43%), они сохраняются до сих пор.

Даунорубицин заключен в липосомы диаметром 45 нм, что препятствует прямому повреждению миокарда, создает терапевтическую концентрацию препарата в крови на продолжительное время, избирательно поглощается опухолью.

   Липосомальный даунорубицин начинают использовать вместо стандартных антрациклинов в схемах для лечения рефрактерных лимфосарком, миеломы, рака молочной железы, прогрессирующего ХЛЛ, острых миелоидных лейкозов, включая промиелоцитарный лейкоз, лимфогранулематоз. Препарат может найти свое место в лечении опухолей у детей, у пожилых пациентов и у лиц с исходно поврежденным миокардом.

Литература

    1. Яхнина Е.И., Асцатуров И.А., Аль-Ради Л.С. и др. Лимфоцитома селезенки — отдельная нозологическая форма,требующая специфической тактики ведения.Тер. архив 1996; 7 : 48—57.
   2. Harris N.L., Jaffe E.S.,Stein H. et al. A Revised European-American Classification of Lymphoid Neoplasms: A Proposal from the International Lymphoma Study Group. Blood 1994; 84:5:1361—1392.
   3. Foley J.F., Vose J
.M., Armitage J.O. Current Therapy in Cancer, 2nd ed.,1999,W.B. Saunders Company, 550 pp.
   4. Поддубная И.В. Интрон в терапии зрелоклеточных лимфом. Гематол и трансфузиол.,1998; 4: 16—20.
   5. Canellos G.P., Lister T.A., Sklar J.L. The Lymphomas 1998;W.
B.Saunders Company, 581 pp.
   6. Даунозом. Информация о препарате. Некстар фармасьютикалс.1997. Универсум паблишинг. 51.
   


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak