Оксалиплатин в химиотерапии колоректального рака

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №1 от 29.06.2011 стр. 1
Рубрика: Онкология

Для цитирования: Колбин А.С., Орлова Р.В., Павлыш А.В., Горячкина К.А., Лившиц М.С., Проскурин М.А. Оксалиплатин в химиотерапии колоректального рака // РМЖ. 2011. №1. С. 1

Колоректальный рак (КРР) – актуальная проблема современного здравоохранения из–за высокой заболеваемости и значительной смертности больных. Забо­ле­ваемость КРР в странах Европы высока, занимает второе место после рака молочной железы у женщин и рака простаты у мужчин и составляет 59,0 у мужчин и 35,6 у женщин на 100 тыс. населения [1]. В некоторых странах этот уровень значительно превышен: так, в Германии показатели заболеваемости больше – 70,2 и 45,1 соответственно [2]. Экономические потери, которые несет общественное здравоохранение вследствие высокой распространенности этой патологии, составляют миллиарды евро и возрастают ежегодно в среднем на 4,2%, а на химиотерапевтические средства – на 6,6%, что превышает средний уровень инфляции [3]. В нашей стране регистрируемая заболеваемость у женщин 38,93, а у мужчин – 55,94 на 100 тыс. населения [4]. Только выявленные случаи КРР зафиксированы у более чем 50 тыс. человек, а рост заболеваемости составляет не менее 3% в год [5]. Основной причиной летальности является метастатический процесс. Наиболее часто рак толстой кишки метастазирует в печень, причем в четверти случаев на момент обращения за медицинской помощью уже есть метастазы. Объемы финансирования онкологических программ в Российской Федерации впечатляющи – только по Федеральной целевой программе (подпрограмма «Онкология») на 2007–2011 гг. выделено более 13,5 млрд. руб. [6].

Колоректальный рак (КРР) – актуальная проблема современного здравоохранения из–за высокой заболеваемости и значительной смертности больных. Забо­ле­ваемость КРР в странах Европы высока, занимает второе место после рака молочной железы у женщин и рака простаты у мужчин и составляет 59,0 у мужчин и 35,6 у женщин на 100 тыс. населения [1]. В некоторых странах этот уровень значительно превышен: так, в Германии показатели заболеваемости больше – 70,2 и 45,1 соответственно [2]. Экономические потери, которые несет общественное здравоохранение вследствие высокой распространенности этой патологии, составляют миллиарды евро и возрастают ежегодно в среднем на 4,2%, а на химиотерапевтические средства – на 6,6%, что превышает средний уровень инфляции [3]. В нашей стране регистрируемая заболеваемость у женщин 38,93, а у мужчин – 55,94 на 100 тыс. населения [4]. Только выявленные случаи КРР зафиксированы у более чем 50 тыс. человек, а рост заболеваемости составляет не менее 3% в год [5]. Основной причиной летальности является метастатический процесс. Наиболее часто рак толстой кишки метастазирует в печень, причем в четверти случаев на момент обращения за медицинской помощью уже есть метастазы. Объемы финансирования онкологических программ в Российской Федерации впечатляющи – только по Федеральной целевой программе (подпрограмма «Онкология») на 2007–2011 гг. выделено более 13,5 млрд. руб. [6].
Несмотря на успехи хирургии, число больных, нуждающихся в системной химиотерапии (ХТ) вследствие метастазирования, остается большим. Наиболее перспективными комбинациями с клинической точки зрения при ХТ КРР считаются режимы, включающие оксалиплатин (OXA). Его обычно сочетают с 5–фторурацилом (FU) и кальция фолинатом (лейковорин, LV). Оксалиплатин – комплекс платины с оксалатом и 1,2–диаминоциклогексаном, обусловливает формирование платиновых внутринитиевых «сшивок», блокирующих репликацию ДНК пораженных клеток. Доказано, что ОХА обладает синергизмом действия с 5–фторурацилом и кальция фолинатом, перекрестный антагонизм отсутствует [7]. Препарат OХА стал новой ступенью в ХТ диссеминированного КРР, а его комбинация с FU и LV является вариантом ХТ первой линии при КРР. Однако до настоящего времени вопрос о доступности ОХА для больных решается с трудом, главным образом из–за отсутствия данных об экономической эффективности ХТ.
Нами проведена комплексная экспертиза для определения экономической целесообразности применения ОХА при метастатическом КРР (мКРР).
В соответствии с этой целью решались две основные задачи:
– определение экономической эффективности ОХА при мКРР на основании опубликованных результатов исследований с прогнозным моделированием процессов;
– экспертиза реальной практики назначений на основании собственных данных для стоимостного сравнения оригинального и генерического ОХА.
В модельном исследовании клинико–экономическому анализу были подвергнуты:
1) комбинация 5–фторурацил + кальция фолинат + оксалиплатин (FU/LV/OXA) в сравнении с комбинацией 5–фторурацил + кальция фолинат (FU/LV);
2) комбинация 5–фторурацил + кальция фолинат + оксалиплатин (FOLFOX) в сравнении с комбинацией 5–фторурацил + кальция фолинат + иринотекан (IFL).
В ретроспективном исследовании оценивалась клинико–экономическая составляющая схемы FOLFOX в зависимости от того, какой ОХА применялся для ее реализации – оригинальный Элоксатин (Санофи–авентис, Франция) или генерик экзорум.
Методы экспертизы
в модельном исследовании
Использована общепринятая методика клини­ко–эко­номического анализа [8,9]. Для оценки применены описательный и собственно фармакоэкономический анализы [10]. Под описательным анализом понимали метод определения стоимости болезни (cost of illness – СБ), за которую принимали сумму прямых затрат (ПЗ). Для фармакоэкономического анализа был применен анализ эффективности затрат (cost–effectiveness) с определением коэффициента CER (cost–effectiveness ratio) по формуле
CER = ПЗ/ЭФ,
где CER – коэффициент стоимость–эффективность;
ПЗ – прямые затраты на ХТ (руб.);
ЭФ – эффективность лечения (%).
Основными вычислительными критериями значимости различий были:
• снижение абсолютного риска (САР (absolute risk reduction – ARR)) – разница в частоте исходов между группами;
• число больных, которых необходимо пролечить для достижения одного случая эффекта (ННТ (number needed to treat – NNT)), формула для расчета ННТ = 1/САР, т.е. показатель ННТ представляет собой величину, обратную снижению абсолютного риска;
• отношения шансов [ОШ (odds ratio – OR)] – отношение шансов событий в одной группе к другой, расчет производили с помощью метода четырех квадратов [11,12].
Критерий эффективности – выживаемость без прогрессирования.
Полученные данные были обработаны статистическим методом в среде MS Windows (пакет программы MS Excel). При определении некоторых параметров использовали дополнительные программы статистических расчетов.
Анализ клинических исследований OXA в лечении мКРР осуществлен с использованием базы данных «Medline» (по состоянию на май 2009 г.), Cochrane Controlled Trials Register, Cochrane Review (по состоянию на май 2009 г.), Clinical trials.gov. При поиске информации использовали следующие ключевые слова: oxaliplatin, colon cancer, adjuvant chemotherapy outcomes с ограничением поиска по следующим критериям: randomized clinical trial, humans, hospital, clinical recommendations. В анализ были включены рандомизированные клинические исследования по лечению мКРР.
Для оценки ХТ при КРР использовано рандомизированное многоцентровое исследование III фазы по изучению эффективности и безопасности ХТ метастатического КРР по схеме FU/LV/OXA в сравнении со схемой FU/LV [13]. В исследование были включены пациенты старше 18 лет с гистологически подтвержденным неоперабельным КРР. Лечение проводили по следующим схемам FU/LV/OXA: FU – 2 600 мг/м2 в течение 24 ч в первый день, LV – 200 мг/м2 в течение 1 часа в первый день, OXA – 85 мг/м2 в течение 2 ч в первый день. Введение препаратов повторяли каждые 2 недели. FU/LV: FU – 425 мг/м2 1–5 дней, LV– 20 мг/м2 1–5 день болюсно каждые 4 недели. Средняя длительность наблюдения составила 31,8 месяца. В исследовании регистрировали: выживаемость без прогрессии, летальный исход, время до прогрессии, время до смерти.
В рандомизированное многоцентровое исследование ХТ метастатического КРР по схеме FOLFOX в сравнении со схемами IFL были включены пациенты обоего пола старше 18 лет с гистологически подтвержденным неоперабельным КРР [14]. Лечение проводили по следующим схемам: (1) FOLFOX: В 1–2–й дни каждого цикла пациенты получали внутривенно LV – 200 мг/м2 в/в в течение 2 часов + FU 400 мг/м2 болюсно с дальнейшим введением 600 мг/м2 каждые 22 ч или то же самое с дополнительным введением в 1–й день OXA в дозе 85 мг/м2 одновременно с LV; (2) IFL: пациенты получали болюсно FU – 500 мг/м2 + LV 20 мг/м2 + IRI – 125 мг/м2 на 1, 8, 15 и 22–й день каждого из 6–недельных циклов. Средняя продолжительность наблюдения составила 20,4 месяца. В исследовании регистрировались: частота ответа на терапию, время до прогрессии, выживаемость.
При построении «модели анализа решений» использованы рекомендации Международного общества фармакоэкономических исследований (ISPOR, 2002) [15]. Вероятность клинических исходов в каждой из исследуемых групп была смоделирована в «дереве решений». Выживаемость свыше периода наблюдения в клинических исследованиях смоделирована путем продления «дерева решений» с использованием модели Маркова на период 5 лет.
В анализе использовались:
• Модель анализа решений для фармакоэкономической оценки химиотерапии первой линии неоперабельного метастатического КРР по схеме FU/LV/OXA в сравнении с FU/LV.
• Модель анализа решений для фармакоэкономической оценки химиотерапии первой линии метастатического КРР схемой FOLFOX в сравнении с IFL.
• Модели, основанные на клинических исследованиях, а также данных из дополнительных источников.
• Модель анализа решений для фармакоэкономической оценки терапии первой линии метастатического КРР.
Модель была основана на результатах рандомизированного клинического исследования [13]. Модели­рование начиналось с выбора схемы ХТ при неоперабельном метастатическом КРР. Пациенты были разделены на две группы: в первой группе получали схему FU/LV/OXA, во второй – FU/LV. К моменту окончания наблюдения (31,8 месяца) рассматривали вероятность прогрессии заболевания и смерти. Пациенты, выжившие в этот период наблюдения, были включены в «поддерево Маркова», в котором моделировалась дальнейшая выживаемость на 5 лет. Кроме того, оценивали среднее время до прогрессии в двух группах и среднюю продолжительность жизни. Данные по выживаемости в модели Маркова получали на основе международных и отечественных клинических исследований и рекомендаций [16].
Модель анализа решений
для фармакоэкономической оценки химиотерапии первой линии метастатического КРР схемами
с добавлением IRI
Основываясь на результатах клинического исследования [17], моделирование начинали с выбора схемы ХТ при неоперабельном метастатическом КРР. Пациенты были разделены на две группы. В первой пациенты получали схему FOLFOX, во второй – IFL. Первая оценка проводилась через 60 дней; к моменту окончания наблюдения (20,4 месяца) рассматривали вероятность выживания и смерти. Пациенты были включены в «поддерево Маркова», в котором оценивался дальнейший прогноз. Кроме того, определяли среднее время до прогрессии в двух группах и среднюю продолжительность жизни. Данные по выживаемости в модели Маркова также получали на основе международных и отечественных клинических исследований.
Модели включали в себя данные по затратам каждого из возможных исходов и вероятность каждого исхода. Результаты, полученные в модели, выражали в показателях общей стоимости (ПЗ), выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости (табл. 1).
Эффективность сравниваемых режимов, оцененная по выживаемости в течение полугода и года без прогрессии, различается в пользу FOLFOX (табл. 2). Соотношение шансов выжить и среднее время общей выживаемости также свидетельствуют в пользу этого режима в сравнении с IFL.
Общая стоимость в группах была рассчитана следующим образом (табл. 3). В группе FOLFOX было проведено в среднем 10 циклов и 60% переходов на IFL. Поэтому расчеты учитывали стоимость терапии 2–й линии. В качестве нулевой гипотезы принято, что хотя бы один последний курс в циклах был комбинированным (с терапией второй линии), что нашло отражение в том, что стоимость первой линии рассчитана на 9 циклов FOLFOX + 1 цикл IFL. Такая же методика расчетов была применена к сравниваемой схеме IFL, среднее количество циклов для которой было 4 + 48% переходов по 6 циклов FOLFOX. В результате утилитарная общая стоимость схемы FOLFOX превысила таковую у IFL на 22% (табл. 3).
Структура ПЗ была оценена для каждой стратегии лечения. Если менее дорогостоящая стратегия была также и более эффективной, то это была «доминирующая» альтернатива. Если более дорогая альтернатива была также более эффективна, то проводился инкрементальный анализ путем расчета коэффициента «стоимость–эффективность» (CER). Все затраты и результаты здоровья были дисконтированы в размере 5% за каждый год.
Коэффициенты эффективности затрат оценивали первичным упорядочиванием стратегий лечения по величине затрат. Если менее дорогостоящая стратегия была также более эффективной, то она является доминирующей и коэффициент эффективности затрат не вычисляется. Если более дорогое лечение является также более эффективным, то коэффициент эффективности вычисляют, как отношение возрастающей стоимости к возрастающей эффективности.
Альтернативный сценарий. При необходимости проверки полученных данных в основном сценарии был осуществлен альтернативный сценарий, в котором эффективность лечения и другие показатели были искусственно уравнены в сравниваемых группах.
Анализ чувствительности. Были проведены многократные односторонние исследования чувствительности для проверки устойчивости полученных результатов основного сценария к изменениям в таких ключевых параметрах, как эффективность лечения и финансовые затраты. Это было сделано благодаря изменению каждого параметра по отдельности от 75 до 125% их величины от полученного результата.
Результаты
Модель анализа решений
для фармакоэкономической оценки первой линии терапии метастатического КРР
с использованием схемы с Элоксатином
Были рассчитаны ПЗ на лечение, включавшие стоимость лекарственных препаратов, диагностических процедур и затраты на стационар. Суммарные ПЗ в группе FU/LV/OXA составили чуть более 364 000 руб., что почти в 3 раза выше, чем в группе FU/LV (рис. 1). С учетом дисконтирования 5% на период 31,8 месяца наблюдения они составят 337 155 руб. и 119 486 тыс. руб. соответственно. Однако утилитарная стоимость не отражает фармакоэкономических перспектив, поскольку не учитывает результаты лечения.
Коэффициент CER определялся с расчетом двух видов эффективности – прогрессирование процесса и выживаемость без прогрессии (табл. 4). Расчет CER = ПЗ : (частота отсутствия прогрессирования х 100%). Также был использован показатель консолидированной оценки CER (ПКО) = CER : (частота выживших без прогрессии), который отражает затраты на 1% отсутствия прогрессирования, отнесенные на частоту выживания без прогрессии. Чем он выше, тем менее экономична фармакотерапия.
Как видно из представленных в таблице 4 данных, ПКО для схемы с Элоксатином меньше, чем без него на 2,4%. Несмотря на, казалось бы, небольшую разницу в стоимостных эквивалентах сравниваемых программ, не следует забывать о гуманитарной составляющей – большему числу спасенных жизней без прогрессирования заболевания в случае применения Элоксатина.
Таким образом, применение Элоксатина в первой линии химиотерапии КРР совместно с 5–фторурацилом и кальция фолинатом является экономически более оправданным, чем без него.
Был проведен односторонний анализ чувствительности полученных результатов базового сценария к изменениям основных показателей, таких как эффективность лечения и стоимость ХТ с шагом ±5% в каждую сторону до –25% и +25% соответственно. В качестве нулевой точки цены взята стоимость FU/LV/OXA при метастатическом КРР 337 155 руб., а в качестве нулевой точки для эффективности – параметр «нет прогрессии» – 0,62. Определены CER в зависимости от изменяющихся параметров и высчитана разница между исходным CER и вычисленными его значениями по каждой позиции (рис. 2). Установлено, что в наибольшей степени экономичность схемы FU/LV/OXA (с Элоксатином) зависит от эффективности – при уменьшении эффективности на 10% схема становится экономически невыгодной, также как и при увеличении стоимости на 25%, поскольку значение CER превышает значение 3 ВВП на душу населения. Разница между ∆ CER при снижении эффективности на 25% и ∆ CER при увеличении стоимости Элоксатина на 25% положительная и составляет более 75 тыс. руб. Данное значение свидетельствует о том, что экономическую целесообразность схемы определяет ее эффективность, а не стоимость Элоксатина, которая может быть даже увеличена против существующей до 15%, что не скажется на целесообразности включения препарата в схемы ХТ.
Модель анализа решений
для фармакоэкономической оценки терапии первой линии метастатического КРР по схемам
с оксалиплатином и иринотеканом
Суммарные ПЗ в группе FOLFOX были 18,2% выше, чем суммарные ПЗ в группе IFL (рис. 3), однако это соотношение не отражает истинных фармакоэкономических результатов вследствие разной клинической эффективности этих режимов (табл. 2).
Большая экономичность схемы FOLFOX в сравнении с IFL не вызывает сомнений (табл. 5). Показатель СER для выживаемости без прогрессии меньше в случае FOLFOX на 11,2% (FOLFOX: 476 260 руб. : 71% = 6 707 руб. за 1% эффективности, для IFL: 402 790 : 54% = 7 459 руб. за 1% эффективности). Аналогичный подсчет CER для показателя «выжить без прогрессии за год» подтверждает, что CER для FOLFOX на 26,1% меньше, чем для IFL. Очевидно, что со снижением эффективности возрастают затраты. С точки зрения стоимости одного месяца сохраненной жизни схема FOLFOX экономичнее, чем IFL, на 9,93%. Подтверж­де­ние экономичности FOLFOX в сравнении с IFL получено и при определении стоимости шанса выжить в течение полугода и года. Применение схемы FOLFOX позволяет сохранить дополнительно 1,9 жизней до прогрессии. Схема FOLFOX дает дополнительно 1,8 месяца до прогрессии заболевания.
Расчет CER по показателю «ответ на терапию» свидетельствует о том, что схема FOLFOX с экономической точки зрения предпочтительнее IFL (CER для FOLFOX на 27,3% меньше, чем для IFL) (табл. 6). Этот важный ас­пект экономики препарата позволяет считать оксалиплатин экономически выгодным и более предпочтительным, чем IRI для комбинирования с 5–фторурацилом и кальция фолинатом при лечении метастатического КРР. Если принять нулевую гипотезу, что все деньги, отпущенные на схемы, были потрачены на группы из 100 больных на каждый вариант лечения, то эффективность вложений в одну спасенную жизнь будет выше в группе FOLFOX в 1,84 раза.
Эффективность вложений рассчитана, как отношение суммарной стоимости лечения больных, у которых результат (сохранение жизни) был достигнут, к суммарной стоимости лечения тех, у кого он не был получен (жизни не сохранены). Тогда для FOLFOX эффективность вложений составит (476 790 руб. х 44) : (476 790 руб. х 56) = 20 978 760 руб. : 26 700 240 руб. = 0,79, а для IFL – (402 790 руб. х 30) : (402 790 руб. х 70) = 12 083 700 руб. : 28 195 300 руб. = 0,43, что ниже (более затратно), чем для FOLFOX, на 45,6%. Иными словами, на каждый вложенный в схему с оксалиплатином рубль в течение года не возвращается 21 коп., в то время как при использовании IFL вследствие ее меньшей эффективности теряется на 45,6% средств больше, что неоспоримо доказывает экономические преимущества оксалиплатина.
Для уточнения правильности вывода об экономических преимуществах схемы с ОХА использован «альтернативный сценарий», в котором эффективности обеих схем были искусственно выровнены и математически обработаны. При применении схемы FOLFOX продолжительность жизни в среднем составляет 19,5 мес, в то время как при использовании IFL – только 15 мес. За отправную точку взята стоимость сохранения жизни в течение года (табл. 7). Для FOLFOX она составит 24 423 руб. х 12 мес = 293 076 руб., для IFL – 26 852 руб. х 12 мес = 322 224 руб. на 1 выжившего больного. В качестве показателя эффективности взяты месяцы добавленной жизни. Проведена коррекция на эффективность (табл. 2) – в схеме FOLFOX она составляла 0,32 за год, а в схеме IFL – 0,2 за год. Полученные значения стоимости года разделены на эффективность, а данные аппроксимированы на весь 19,5–месячный цикл выживания по месяцам (реальный в случае FOLFOX и искусственно продленный для схемы IFL).
Полученные данные (рис. 4) полностью подтверждают экономические преимущества схемы с ОХА перед схемой с IRI. В случае равного «дожития» (до 19,5 мес.) показатель CER для схемы FOLFOX будет по затратам на 75,9% меньше, чем для схемы IFL. В точке 6 мес эта разница составляет 67,8%, в точке 12 мес – 78,9% в пользу схемы с ОХА.
Таким образом, применение схемы FOLFOX по всем проверенным показателям является более экономически оправданным, чем схемы без ОХА. К тому же гуманистическая составляющая ОХА (выживаемость больных) выше, чем при использовании иных схем, что может служить основанием для выбора схемы FOLFOX в качестве основной для лечения метастатического КРР.
Клинико–экономическая экспертиза FOLFOX
в зависимости от вида препарата оксалиплатина
Определение клинико–экономической целесообразности применения FOLFOX при мКРР, по данным рандомизированных клинических исследований, требует уточнения для практических нужд. В настоящее время стал актуальным вопрос о замещении оригинальных препаратов генериками, имеющими меньшую стоимость. Вместе с тем следует признать, что исследований, в которых изучались бы клинические свойства генерических препаратов, практически нет. Поэтому нами в ретроспективном исследовании изучена клинико–экономическая составляющая схемы FOLFOX в зависимости от того, какой именно препарат ОХА применялся у больных – оригинальный (Элоксатин) или генерик (Экзорум).
В качестве точки отсчета была принята одинаковая эффективность схем с Элоксатином или Экзорумом соответственно по параметру «частичная регрессия + стабилизация» при ХТ мКРР [Стандарт медицинской помощи больным со злокачественным новообразованием ободочной кишки. Приказ МЗ и СР РФ №738 от 1 декабря 2005 г.]. Остальные общепринятые параметры не рассматривались в связи с ограниченным сроком анализа и небольшим объемом выборки.
Все пациенты с мКРР получали схему FOLFOX, состоящую из фторурацила (5–FU) в дозе 400 мг/м2 в/в болюсно, затем 600 мг/м2 в/в инфузионно, кальция фолината (лейковорин, LV) в дозе 200 мг/м2 в/в медленно (не менее 3 мин). Препараты вводили ежедневно в течение 2 дней, с интервалом каждые 2 недели в сочетании с препаратами оксалиплатина (Элоксатин или Экзорум) в дозе 85 мг/м2 (однократно в первый день каждые 2 недели) (рис. 5). Количество циклов ХТ проводилось в зависимости от эффекта или их переносимости.
Была рассчитана необходимая выборка – количество историй болезни пациентов с мКРР для достоверного анализа. Использовали Chi–squared тест и номограмму Altman’s [www.hutchon.net]. Для калькуляции были приняты три фактора: сила исследования не менее 80%; пропорция р1 = 0,062, что соответствует данным о распространенности мКРР (около 6,2%); клиническая значимость между группами исследования была бы при различии результатов в 30% (0,30). В результате, p1=0,06 и p2= 0,36; p=0,11 + 0,36/2=0,21, а «стандартная разница» p2–p1/vp(1–p)=0,737. На номограмме Altman’s соединяли «стандартную разницу» 0,737 и силу исследования 80%. В результате получено, что общее число пациентов для достоверного анализа должно быть не менее 50 человек.
В анализ были включены истории болезни и наблюдения 50 пациентов с мКРР – 23 пациента получали Элоксатин и 27 – Экзорум (табл. 8). Не было выявлено статистически значимой разницы в демографических и иных исходных параметрах, что позволило провести корректный сравнительный клинико–экономический анализ. Регистрировали нежелательные явления (НПР) проводимой ХТ, для верификации определяли причинно–следственную связь между описанием явления в карте наблюдения и применением схемы химиотерапии.
При оценке НПР использовали четырехстепенную шкалу побочных эффектов. Основные вычислительные методы значимости различий: отношения шансов (ОШ (odds ratio – OR)) событий в одной группе к другой; доверительный интервал (ДИ), диапазон колебания истинных значений, 95%; непараметрический критерий – угловое преобразование Фишера (метод) – определение значения р для одностороннего и двухстороннего критериев. Материал обработан методом математической статистики в среде MS Windows (пакет программы MS Excel).
Обсуждение
Поскольку полной регрессии при использовании схем ХТ с Элоксатином и Экзорумом не было зафиксировано, анализировали затраты, возникшие для достижения одинаковых результатов по параметру «частичный регресс + стабилизация» с частотой не ниже 0,8 (табл. 7). Этот показатель был достигнут при применении Экзорума через большее количество циклов и его средняя дозировка была больше, чем Элоксатина. Утилитарная стоимость Элоксатина выше, чем Экзо­рума (стоимость за мг), однако суммарная доза последнего, как и количество циклов ХТ на момент определения равной эффективности, были больше (670 мг и 900 мг, 5,0 и 7,3 соответственно). Соответ­ственно также потребовалось больше остальных компонентов комбинации для осуществления лечения Экзорумом.
Стоимость лечения Элоксатином при оценке полученной дозы в расчете на 1 больного, была выше на 49,8%, однако при дальнейших подсчетах, учитывающих совокупные затраты и на другие компоненты комбинации FOLFOX, разница в стоимости уменьшается и составляет уже 20,9% в пользу Экзорума (или почти 50 тыс. руб./больной). С учетом большего количества циклов ХТ потребовалось большее количество стандартных диагностических процедур, контролирующих процесс лечения, в группе больных, где применялся Экзорум, что, соответственно, привело к их несколько большей стоимости на 1 больного, чем в группе с Элоксатином – на 20% (табл. 8).
Как следует из представленных в таблице 9 данных, в группе больных, получавших Экзорум, по сравнению с группой Элоксатина общее количество НПР было достоверно больше – 59 и 38 (p<0,05). Наиболее частыми НПР в обеих группах были тошнота и рвота, реже встречались нейтропения и периферическая нейропатия. Вследствие большей выраженности (степени тяжести) НПР в группе получивших Экзорум чаще назначались лекарственные средства для купирования периферической нейропатии и нейтропении. Усредненная стоимость фармакотерапии для коррекции НПР представлена в таблице 10. При этом закономерно увеличивалась длительность госпитализации. В группе получивших Экзорум среднее количество дополнительных дней госпитализации было в 3,25 раза больше, чем в группе Элоксатина.
Стоимость коррекции НПР для Элоксатина составила в расчете на 1 больного: 0,13 стоимости купирования гепатотоксичности + 0,3 нейтропении + 0,3 нейропатии, или 15 318 руб. В сравнении с Элоксатином на каждого больного, получавшего Экзорум, пришлось больше НПР, что отразилось на стоимости: 0,22 стоимости гепатотоксичности + 0,37 нейтропении + 0,44 нейропатии, или 19 248 руб., что на 25,6% выше, чем для схемы с Элоксатином. Таким образом, утилитарная (без учета эффективности) стоимость схемы с Элоксатином составила 321 431 руб./больной (стоимость ХТ 284 973 руб. + 15 318 руб. стоимости лечения НПР + 8 000 руб. дополнительной госпитализации + 13 140 руб. затрат на исследования). Утилитарная стоимость схемы с Экзо­ру­мом была меньше на 7,7%, чем с Элоксатином и составила 296 569 руб./больной (стоимость ХТ 235 553 руб. + 19 248 руб. стоимости лечения НПР + 26 000 руб. стоимость госпитализации + 15 768 руб. затрат на исследования) (рис. 6).
Вышеперечисленное позволяет сделать следующие выводы:
1. Для достижения равных результатов, оцененных по параметру «частичная регрессия + стабилизация» требуется большая общая дозировка и большее количество циклов с Экзорумом, чем с Элоксатином.
2. Частота побочных нежелательных лекарственных реакций при применении схемы с Экзорумом вследствие более высоких дозировок выше, чем при химиотерапии с Элоксатином, что закономерно увеличивает как сроки госпитализации, так и стоимость лечения.
3. Утилитарная (без учета клинических результатов и перспектив) стоимость программы с применением Экзорума ниже, чем с использованием Элоксатина на 7,7%.
Утилитарная стоимость не дает ответа на вопрос об экономичности той или иной стратегии лечения, поэтому необходим расчет параметра «стоимость–эффективность» (CER). В качестве эффективности в числителе выбрано точное значение параметра «частичный регресс + стабилизация», в качестве стоимости в знаменателе – расчетные параметры ПЗ на химиотерапию Элоксатином или Экзорумом (с коррекцией на дополнительные затраты на купирование НПР). Эффективность ответа на ХТ при использовании Элоксатина составила 87%, при использовании Экзорума 81,5%.
Затраты на 1% эффективности при применении оригинального и воспроизведенного препарата практически одинаковы, несмотря на исходно более высокую утилитарную стоимость Элоксатина (табл. 11). Тождест­вен­ность полученных результатов связана с уменьшением разницы в стоимости вследствие больших затрат на коррекцию НПР при применении Экзорума.
Параметры стоимость–эффективность для Элоксатина и Экзорума, рассчитанные с учетом затрат на коррекцию нежелательных эффектов химиотерапии, практически не различаются, несмотря на более высокую утилитарную стоимость Элоксатина. Элоксатин имеет отчетливые клинико–экономические преимущества перед Экзорумом у больных метастатическим колоректальным раком, которым не потребуется коррекция побочных эффектов химиотерапии.
При расчете показателя ОШ, в данном случае отражающего шанс получить такие же результаты при применении Экзорума, как и в случае 1 успешного курса Элоксатина, установлено, что прогнозные затраты на достижение эффекта Экзорумом выше, чем для Элоксатина. При расчете этого же показателя с учетом эффективности без НПР (в стоимость включены затраты на ХТ и диагностику) прогнозируемая стоимость получения одного положительного результата при применении схемы с Экзорумом еще выше, чем у Элоксатина (на 77,0%).
Фактически показатель ОШ дополняет картину по альтернативному сценарию, в котором параметры эффективности и переносимости и стоимости искусственно выравниваются. В этом случае применение Элоксатина более предпочтительно, так как вероятность ответа на ХТ и ответа на ХТ без НПР у него выше, чем при использовании Экзорума. При применении Элоксатина ответ на ХТ будет дополнительно у 5% пациентов, ответ на ХТ без НПР будет дополнительно у 4% пациентов.
Альтернативный сценарий подтверждает клинико–экономическую ценность Элоксатина для лечения метастатического колоректального рака.
Был проведен односторонний анализ чувствительности полученных результатов базового сценария к изменениям основных показателей, таких как эффективность применения ЛП и стоимость ХТ с шагом ±5% в каждую сторону до –25% и +25% соответственно. Были определены значения CER в зависимости от изменения основных показателей – эффективности и стоимости препаратов для химиотерапии мКРР (рис. 7). Полу­чен­ные результаты для рассмотренных схем имеют тождественный тренд – определяющим параметром является не стоимость, а эффективность. При изменении стоимости на 25% в ту и другую сторону колебания CER составили ±29% (суммарно 58%), в то время как при изменении эффективности в этом же диапазоне изменение CER было от –22,3% до +40,3% (суммарно 62,6%). Таким образом, более критичным для фармакоэкономики Элоксатина и Экзорума является увеличение стоимости, нежели эффективности. Вместе с тем в определенном диапазоне эффективности – минус 20% и менее, кривые CER для обоих препаратов пересекаются и различий в клинико–экономической эффективности не наблюдается.
Таким образом, проведенный комплексный клинико–экономический анализ показал:
– схема FOLFOX имеет клинико–экономические преимущества при применении в качестве химиотерапии первой линии при метастатическом колоректальном раке;
– замена оригинального препарата платины Элокса­тина на воспроизведенное средство Экзорум в схемах паллиативной химиотерапии метастатического колоректального рака не имеет экономических преимуществ;
– при замене Элоксатина на Экзорум для достижения одинаковых результатов, вероятно, следует быть готовыми к увеличению циклов химиотерапии, суммарной дозы оксалиплатина и, как следствие, числа нежелательных лекарственных реакций, которые потребуют дополнительной фармакотерапии для коррекции, могут удлинять сроки госпитализации и удорожать лечение;
– гуманистическая составляющая Элоксатина яв­ляется более значимой для принятия решения о проведении химиотерапии по сравнению с его утилитарной стоимостью.
Вместе с тем с учетом ретроспективного характера экспертизы и сравнительно небольших по численности групп анализа следует отметить наличие известных ограничений в проведенном исследовании. Необходи­мы проспективные исследования по терапевтической эквивалентности оригинальных и воспроизведенных лекарственных средств в онкологической практике с последующим экономическим анализом.

Таблица 1. Стоимость химиотерапии первой линии метастатического колоректального рака в модели (в расчете на одного больного)
Таблица 2. Показатели для клинико–экономической оценки химиотерапии первой линии метастатического колоректального рака в модели [Sanoff H.; Hillnler B.E.]
Таблица 3. Показатели и источники данных для учета стоимости лечения при проведении химиотерапии первой линии метастатического колоректального рака (в расчете на одного больного)
Рис. 1. Прямые затраты на химиотерапию первой линии при метастатическом колоректальном раке (общая стоимость дисконтирована)
Таблица 4. Расчет фармакоэкономических показателей химиотерапии первой линии метастатического колоректального рака
Рис. 2. Анализ чувствительности схемы FU/LV/OXA при химиотерапии метастатического колоректального рака. А – динамика разницы CER по сравнению с исходным уровнем при изменении цены оксалиплатина при постоянной эффективности; В – динамика разницы CER при изменении эффективности при постоянной цене оксалиплатина
Рис. 3. Прямые затраты на химиотерапию первой линии схемами FOLFOX и IFL при метастатическом колоректальном раке (общая стоимость дисконтирована)
Таблица 5. Фармакоэкономическое сравнение схем химиотерапии первой линии метастатического колоректального рака
Таблица 6. Экономичность схем химиотерапии с учетом «ответа на терапию» первой линии метастатического колоректального рака
Рис. 4. «Альтернативный сценарий» для FOLFOX и IFL
iТаблица 7. Показатели и источники данных для клинико–экономической оценки
Рис. 5. Схема одного цикла химиотерапии метастатического колоректального рака. Условные обозначения: OX – оксалиплатин, 5–FU – фторурацил, LV – кальция фолинат
Таблица 8. Диагностические процедуры и их стоимость за анализируемый период
Таблица 9. Переносимость оксалиплатина в условиях реальной клинической практики
Таблица 10. Усредненная стоимость фармакотерапии нежелательных явлений химиотерапии
Рис. 6. Сравнение утилитарной стоимости и структура затрат при применении схем с оксалиплатином при метастатическом колоректальном раке
Таблица 11. Экономические параметры химиотерапии метастатического колоректального рака схемой с оксалиплатином
Рис. 7. Анализ чувствительности для схем химиотерапии метастатического колоректального рака с использованием оксалиплатина. Условные обозначения: CER Элоксатин и CER Экзорум – изменение параметра CER при изменении эффективности и неизменной стоимости; CER1 Элоксатин и CER1 Экзорум – изменение параметра CER при изменении стоимости и неизменной эффективности

Литература
1. Ferlay J., Autie P., Boniol, M. et. al.: Estimates of the cancer incidence and mortality in Europe in 2006 // Ann. Oncol. – 2007;18:581–592.
2. von der Schulenburg J.M., Prenzler A., Schurer W. Cancer management and reimbursement aspects in Germany: an overview demonstrated by the case of colorectal cancer // Eur J Health Econ – 2010;10 (Suppl. 1):S21–26
3. Federal Statistical Office: Costs of illness accounts. Wiesbaden, Germany. – 2008; 321
4. Злокачественные новообразования в России в 2005 г. (заболеваемость и смернтность). Ред. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. – М.: ФГУ МНИОН им.П.А.Герцена. – 2007:252 с
5. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2006 (заболеваемость и смертность). М.: Антиф., 2008. – 248с
6. О Федеральной Целевой Программе «Предупреждение и борьба с социально значимыми заболеваниями (2007 – 2011 годы)» Постановление Правительства РФ №280 от 10.05.2007.
7. Raymond E., Louvet C., Tournigand C. et al. Pemetrexed disodium combined with oxaliplatin, SN38, or 5–fluorouracil, based on the quantitation of drug interactions in human HT29 colon cancer cells. Int J Oncol 2002; 21(2): 361–367
8. Планирование и проведение клинических исследований лекарственных средств / Ю.Б. Белоусов. – М.:ОКИ, 2000.– 579с
9. Фармакоэкономика и фармакоэпидемиология – практика приемлемых решений. Ред. В.Б.Герасимов, А.Л.Хохлов, О.И.Карпов. – М.:Медицина, 2005. – 352с
10. Система стандартизации в здравоохранении Российской Федерации. Отраслевой стандарт клинико–экономического исследования. Общие положения 91500.14.0001–2002. МЗ СР РФ. Приказ от 27 мая 2002 г
11. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины : пер. с англ. / под ред. Р. Флетчер, С. Флетчер, Э. Вагнер. – М.: Медиа Сфера, 1998. – 347с
12. Bland M., Altman DG. Statistics Notes: The odds ratio. BMJ 2000;320:1468
13. Hospers G.A.P., Schaapveld M., Nortier J.W.R. et al. Randomised phase III study of biweekly 24–h infusion of high–dose 5FU with folinic acid and oxaliplatin versus monthly plus 5–FU/folinic acid in first–line treatment of advanced colorectal cancer. Ann Oncol 2006;17(3):443–449
14. Hillnler B.E., Schrag D., Sargent D.J., et al. Cost–Effectivennes projections of Oxaliplatin and infusial fluorouracil versus Irinotecan and bolus fluorouracil in first line therapy for metastatic colorectal carcinoma. Cancer 2005;104 (9):1871–84.
15. Weinstein M., O’Brien B., Hornberger J., et al. Principles of good practice of decision analytic modeling in health care evaluation: Report of the ISPOR Task Force on Good Research Practices–Modeling Studies.Value Health 2003; 6:9–17
16. Тарасов В.А., Побегалов Е.С., Виноградова М.В. и др. Хирургическое лечение больных метастатическим колоректальным раком. – Практическая онкология 2005; 6(2):92–102
17. Sanoff H.K., Sargent D.J., Campbell M.E. et al. Five–year data and prognostic factor analysis of oxaliplatin and irinotecan combinations for advanced colorectal cancer: N9741. 2008;26(35):5721–5727


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak