Опыт применения Митотакса в комбинации с цисплатином в качестве химиотерапии I линии у больных раком яичников

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №19 от 05.10.2004 стр. 1094
Рубрика: Онкология

Для цитирования: Горбунова В.А., Топчиева С.В., Блюменберг А.Г. Опыт применения Митотакса в комбинации с цисплатином в качестве химиотерапии I линии у больных раком яичников // РМЖ. 2004. №19. С. 1094

Злокачественные опухоли яичников в силу их тяжелого клинического течения и высокой смертности являются одной из драматических областей онкологии практически во всех странах мира. В России ежегодно рак яичников выявляется более чем у 11,7 тысяч женщин (11,788 на 100 тысяч), занимая третье место среди гинекологических опухолей [1]. 70% среди вновь выявленных случаев заболевания составляет распространенная III–IV стадия болезни [2]. Каждая третья пациентка умирает в течение первого года после установления диагноза [1]. По сводным данным популяционных раковых регистров стран Европы, 1–летняя выживаемость больных раком яичников составляет 63%, 3–летняя – 41%, 5–летняя – 35% [2]. Современная стратегия лечения больных раком яичников предусматривает комбинированное лечение с использованием хирургического, лекарственного и лучевого методов. Остаточная опухоль после хирургического вмешательства является одним из основных факторов, оказывающих влияние на прогноз заболевания [2]. Довольно высокая чувствительность большинства эпителиальных опухолей к широкому спектру противоопухолевых препаратов при первоначальной химиотерапии создает предпосылки для длительного лечения рака яичников, как хронического заболевания, требующего замены одного вида лечения другим. Появление новых противоопухолевых препаратов, таких как таксаны, положительно сказалось на результатах лечения рака яичников, что позволило пересмотреть установившиеся в практике стандарты химиотерапии с использованием производных платины и циклофосфамида [6]. Таксол – первое из веществ с таксановым кольцом в молекуле, обладающее противоопухолевой активностью, было выделено в 1967 году из коры тихоокеанского тисса Taxus brevifolia [7]. Механиз действия Таксола уникален. Стимулируя полимеризацию тубулина, он усиливает образование микротрубочек – внутриклеточных структур, жизненно необходимых для клеточного деления и других клеточных функций. Одновременно он стабилизирует микротрубочки, препятствуя их распаду, что приводит к накоплению в клетке аномальных пучков функционально дефектных микротрубочек, неспособных формировать клеточное веретенов фазе митоза [8]. Рак яичников оказался первой злокачественной опухолью, при которой была доказана эффективность паклитаксела в качестве химиотерапии второй линии после платиносодержащих комбинаций, составившая 26–30% [10]. Широко известное рандомизированное исследование GOG–111 показало, что комбинация паклитаксела 135 мг/м 2 (24–часовая инфузия) и цисплатина 75 мг/м 2 в I линии лечения превосходит стандартную комбинацию циклофосфамида и цисплатина по эффективности – 75% и 60% соответственно (частота полных ремиссий 51% против 31%), времени до прогрессирования – 18 и 13 месяцев и продолжительности жизни – медиана выживаемости 38 и 24 месяца. Токсический профиль в обеих группах лечения был практически одинаковым, однако у больных, получавших паклитаксел, несколько чаще отмечалась лейко–нейтропения IV степени (78% по сравнению с 61%) и периферическая полинейропатия различной степени (28% против 20%) [3]. Полученные данные были подтверждены Европейско–Канадским исследованием OV–10 [11]. Дальнейшие исследования GOG–158 [4] и AGO [5] показали, что оптимальной и менее токсичной комбинацией при раке яичников является сочетание паклитаксела с карбоплатином, равное по эффективности сочетанию паклитаксела с цисплатином. В настоящее время предпочтительно включение паклитаксела в режим комбинированной химиотерапии первой линии рака яичников, а у больных, получавших лечение по другой схеме, показано применение паклитаксела в качестве второй линии лечения [10]. Митотакс ® (Mitotax) производится компанией Dr. Reddy's Laboratories Ltd., Индия и идентичен паклитакселу. Представляет собой концентрат, 1 мл которого содержит 6 мг активного вещества – паклитаксела и вспомогательные вещества: полиоксил 35, касторовое масло, спирт абсолютный. В отделении химиотерапии РОНЦ РАМН в рамках пострегистрационного открытого нерандомизированного исследования комбинации Митотакса с цисплатином в качестве химиотерапии первой линии было проведено лечение 10 больных раком яичников III – IV стадии. Все включенные в исследование больные соответствовали следующим критериям: – III или IV стадия рака яичников. Размер остаточной опухоли после циторедуктивной операции не менее 1 см; – морфологически подтвержденныйдиагноз рака яичников; – отсутствие ранее проводившейся химиотерапии по поводу рака яичников; – возраст более 18 лет; – общее состояние по шкале ВОЗ не более 2; – ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев; – сохранная функция костного мозга, печени и почек. Характеристика включенных в исследование больных представлена в таблице 1. Митотакс вводили в дозе 135 или 175 мг/м 2 внутривенно капельно в виде 3–х часовой инфузии в 1 день. Цисплатин в дозе 75 или 100 мг/м 2 вводили внутривенно капельно в течение 60 минут в 1 день с соблюдением режима адекватной гидратации с применением антиэметиков. Перед введением Митотакса проводили стандартную премедикацию (дексаметазон 20 мг за 12 и 6 часов внутримышечно, дифенгидрамин 50 мг внутривенно капельно за 1 час + циметидин 300 мг per os за 1 час). Использованы следующие дозовые режимы: Митотакс 135 мг/м 2 + цисплатин 100 мг/м 2 – 3 больных, Митотакс 135 мг/м 2 + цисплатин 75 мг/м 2 – 5 больных, Митотакс 175 мг/м 2 + цисплатин 75 мг/м 2 – 2 больных. Всего проведено 57 курсов лечения, минимально – 2, максимально – 9, в среднем – 5,7 курсов. Оценка эффекта проводилась после завершения каждого четного курса лечения по критериям ВОЗ. Использовались данные физикального осмотра, объективных методов обследования (УЗИ, КТ, СА–125, рентгенография легких). Результаты лечения представлены в таблице 2. Объективный эффект лечения по схеме Митотакс + цисплатин составил 60%, полная ремиссия зарегистрирована в 30% случаев. Учитывая небольшое число больных, наличие у 40% больных IV стадии болезни, исходно неоперабельный процесс у 40% больных и прогностически неблагоприятный морфологический вариант рака яичников (муцинозная аденокарцинома) у 20% больных, следует отметить довольно высокий общий эффект лечения. Оценка безопасности лечения проводилась после каждого курса лечения с использованием данных физикального обследования, оценки общего состояния, а также осмотра невролога и отоларинголога при наличии жалоб; еженедельного общего анализа крови и биохимии крови перед каждым курсом химиотерапии. Гематологическая токсичность комбинации Митотакс + цисплатин в перерасчете на число курсов (оценено 53 курса) и на число больных (10 больных) представлена в таблице 3 и 4. Следует отметить, что процент случаев глубокой нефебрильной нейтропении был несколько меньше, чем соответствующие литературные данные, у 82% больных [9,3]. Анемия, являющаяся одним из основных токсических осложнений цисплатина, чаще была неглубокой – I или II степени, 41,5% и 35,8% случаев соответственно. По данным литературы, глубокая нейтропения IV степени наблюдается у 27% больных, получающих паклитаксел в дозе 175 мг/м 2 в монотерапии; глубокая нейтропения 7 дней и более – у 1% больных; у 18% больных возникают эпизоды инфекции [9]. По данным исследования GOG–111 [3] снижение лейкоцитов и нейтрофилов III и IV степени было зарегистрировано у 14% и 78% больных соответственно; глубокая тромбоцитопения наблюдалась у 3% больных, анемия – у 8% пациенток, получавших паклитаксел и цисплатин. По данным проведенного нами исследования комбинации Митотакс + цисплатин нейтропения III–IV степени отмечена у 70% больных; не сопровождалась повышением температуры, продолжалась не более 8 дней. Показатели гранулоцитов восстанавливались в срок и не являлись причиной отсрочки или прекращения лечения. Высокий процент анемии III степени (30%), вследствие токсического влияния в большей мере цисплатина, можно объяснить наличием распространенного опухолевого процесса у данных больных, что само по себе является причиной анемии. Негематологическая токсичность в основном была представлена гастроинтестинальной: умеренная I и II степени тошнота зарегистрирована на 17,5% и 35% курсах соответственно; рвота I–II степени наблюдалась в 7,7% случаев, анорексия – на 17,7% курсов. Нефротоксичность I степени у 1 больной явилась причиной замены цисплатина на карбоплатин после 4–го курса лечения. У 2–й больной после 2–го курса химиотерапии развилась нефротоксичность II степени, приведшая к прекращению лечения. Активная симптоматическая терапия и гемодиализ не купировали явления почечной недостаточности. По данным литературы, подобное осложнение встречается в 3% случаев [9]. Сводные данные по негематологической токсичности представлены в таблице 5 (оценено 57 курсов лечения). Другими проявлениями негематологической токсичности Митотакса явились костно–мышечные боли и периферическая полинейропатия. У 3 из 10 (30%) больных отмечались костно–мышечные боли I–II cтепени, которые купировались самостоятельно или приемом обезболивающих средств. У 80% больных зарегистрирована различной степени периферическая полинейропатия. У 1–й больной явления парестезии появились уже после 2 курсов лечения, у 2–х больных – после 3–го курса, у 2–х – после 4–го курса и у 3–х – после 6–го. У 1–й больной после 7–го и у 2–й после 8–го курса химиотерапии развилась глубокая полинейропатия III степени, явившаяся причиной прекращения лечения у этих больных. У 1–й пациентки после 4–го курса лечения выявлено снижение слуха на оба уха, расцененное как III степень нейротоксичности, в связи с чем лечение по данной схеме было прекращено. По обобщенным данным литературы, артралгии и/или миалгии наблюдаются у 54% больных, получавших Таксол. Периферическая нейропатия, проявляющаяся главным образом в виде парестезий, отмечается у 64% больных [9]. По данным проведенного исследования алопеция возникла у всех 10 больных после 2–3 курсов лечения. Печеночной токсичности не отмечено. У 1–й больной на первое введение Митотакса отмечалась аллергическая реакция в виде крапивницы на лице, купировавшаяся антигистаминными препаратами и введением дексаметазона. В дальнейшем на фоне приема антигистаминных препаратов лечение переносила удовлетворительно. Проведенное клиническое исследование Митотакса в комбинации с цисплатином в качестве I линии химиотерапии рака яичников III–IV стадии показало высокие результаты – объективный эффект 60%. Полученные результаты сравнимы с литературными данными по эффективности Таксола. Кроме того, изучение комбинации с Митотаксом не выявило изменений токсического профиля по сравнению с известным режимом с Таксолом. Преимуществом Митотакса является его меньшая стоимость, что позволяет рекомендовать его для активного использования в клинической практике.

Литература
1. Аксель Е.М., Давыдов М.И. « Злокачественные новообразо-
вания в России и странах СНГ в 2001 г., Медицинское инфор-
мационное агентство, 2003г., с 100–102.
2. Жорданиа К.И. «Некоторые аспекты диагностики и лечения
рака яичников», Русский Медицинский журнал «Онкология»,
том 10, №24(168), 2002г., с. 1095 – 1102.
3. Mc Guire W., Hoskins W., Brady M., et al.
Cyclophosphamide and cisplatin compared with paclitaxel
and cisplatin in patients with stage III and IV ovarian
cancer. N. Engl. J. Med., 1996, v. 18, a. 1448.
4. du Bois А., Richter В., Warm M., et al. Cisplatin
/Paclitaxel vs Carboplatin/ Paclitaxel as 1–st line treatment
in ovarian cancer. Proc ASCO 1998, 17, а. 1395.
5. Ozols R., Bundy В., Fowler J., et al. Randomized phase
III study of cisplatin versus carboplatin in optimal stage
III ovarian cancer: a Gynecologic Oncology Group study.
Proc ASCO 1999, 18, а.356.
6. Харитонова Т.В. «Современные стандарты лечения рака яич-
ников», Современная онкология, том 5, №2, 2003г., с.44–47.
7. Wani М., Taylor H.,Wall M., et al. Plant antitumor
agents. VI. The isolation and structure of taxol, a novel
antileukemic and antitumor agent from Taxus breviforia. J.
Am. Chem. Soc. 1971; 93: 2325–2327.
8. Rowinsky E., Cazenave L., Donehower R. Taxol: a novel
investigational antimicrotubule agent. JNCI. 1990; 82:
1247–1259.
9. Rowinsky E., Mc Guire W. Taxol: present status and
future prospects. Contemp. Oncol. March 1992: 29–36.
10. Переводчикова Н.И. «Таксол в клинической практике» (мо-
нография), Москва, 2001г., с. 6–9.
11. Stuart G., Bertelsen K., Mangioni C., et al. Updated
analysis shows a highly significant improved overall survival
for cisplatin – paclitaxel as first line treatment
of advanced ovarian cancer: mature results of the EORTC –
GCCG, NOCOVA, NC 1C CTG and Scottish Intergroup Trial. Proc
ASCO 1998, 17, 361 a. 1394.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak