Применение гликозилированного гранулоцитарного аналогичного человеческому рекомбинантного колониестимулирующего фактора ленограстима (Граноцит) для профилактики инфекционных осложнений химиотерапии

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №13 от 18.06.2008 стр. 930
Рубрика: Онкология

Для цитирования: Миненко С.В. Применение гликозилированного гранулоцитарного аналогичного человеческому рекомбинантного колониестимулирующего фактора ленограстима (Граноцит) для профилактики инфекционных осложнений химиотерапии // РМЖ. 2008. №13. С. 930

Ключевую роль в защите организма от бактериальных и грибковых возбудителей играют полиморфно–ядерные гранулоциты. Это обусловлено тем, что нейтрофилы, фагоцитируя и разрушая микроорганизмы, преодолевшие барьеры кожи и слизистых, препятствуют их дальнейшему распространению. Нейтро­пе­ния приводит к тому, что патогены получают возможность беспрепятственно размножаться, вызывать быс­тро­те­кущий сепсис. Уменьшение количества нейтрофилов приводит к увеличению риска инфекционных осложнений, частота и глубина которых пропорциональна степени и длительности нейтропении [1].

Большинство современных цитостатиков миелотоксичны, то есть они вызывают повреждение костного моз­га с временной остановкой выработки эффекторных клеток крови (лейкоцитов, тромбоцитов и эритроцитов). При проведении химиотерапии в стандартных дозах у 10–45% больных развивается нейтропения, наличие которой в значительной степени повышает риск инфекционных осложнений [2]. По данным Klastersky, смертность от инфекции, развившейся на фоне нейтропении, составляет около 10% [3].
Создание новых противоопухолевых препаратов, использование комбинаций цитостатиков приводит не только к увеличению противоопухолевой активности, но и росту гематологической токсичности. В многоцентровом исследовании, результаты которого были опубликованы в 2001 году, пациенткам с распространенным раком молочной железы каждые три недели проводили лечение с использованием доцетаксела (Таксотера) и эпирубицина. В группе больных, которым профилактически не назначались колониестимулирующие факторы, при проведении 88% курсов возникла нейтропения IV степени, а в 24% циклов отмечалась фебрильная нейтропения [4].
В недавно проведенном исследовании у больных раком молочной железы, получавших химиотерапию доцетакселом (Таксотером) и доксорубицином, было показано, что сохранение глубокой нейтропении в течение 5 дней приводит к развитию инфекции у каждого второго больного [6].
Развитие признаков инфекции на фоне нейтропении диктует необходимость госпитализации и начала системной антибиотикотерапии, что значительно увеличивает затраты на лечение. За последние годы при сокращении сроков госпитализации в связи с фебрильной нейтропенией в среднем с 12,1 до 10,8 дня, госпитальные затраты на ее лечение возросли в США с 1429 до 1828 долларов в сутки, увеличившись суммарно с 18869 до 21118 долларов [7]. Нейтропения сама по себе, даже без сопутствующей инфекции весьма ухудшает качество жизни пациентов. Страх перед возможной инфекцией и риском снижения эффективности противоопухолевой терапии беспокоит большинство больных. Исследования, проведенные с помощью опросника FACT–N, показали значимое снижение качества жизни в момент максимального падения содержания нейтрофилов крови [8].
Риск развития опасной инфекции заставляет врачей сокращать дозы препаратов или увеличивать интервалы между циклами химиотерапии, что значимо снижает интенсивность лечения. По различным данным, до 73% больных с неходжкинскими лимфомами получали отсрочку очередного введения цитостатиков на 7 и более дней в связи с нейтропенией [9].
Это может значительно снизить безрецидивную и общую выживаемость больных [10]. В еще большей степени эти факты характерны для лечения пожилых пациентов. В ретроспективном анализе 577 больных с неходжкинскими лимфомами было показано, что возраст старше 65 лет ассоциируется со статистически значимо меньшей возможностью получить все 6 запланированных курсов химиотерапии (35% против 22%, р>0,05) при большем риске снижения интенсивности лечения [11].
Долгое время борьба с миелодепрессией после назначения цитостатиков носила симптоматический характер и включала в себя назначение антибиотиков с профилактической или лечебной целью, а также трансфузии тромбоконцентрата и эритроцитарной массы соответственно при тромбоцитопении и анемизации. После открытия и получения в рекомбинантной форме гемоцитокинов – специфических стимуляторов определенных ростков кроветворения, преодоление миелодепресии приобрело более направленный характер.
Главным регулятором продукции нейтрофилов у человека является гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г–КСФ). Г–КСФ, действуя на специфические рецепторы предшественников гранулоцитов в костном мозге, стимулирует их пролиферацию, ускоряет созревание нейтрофилов, а также укорачивает период времени до выхода зрелых гранулоцитов в кровь из депо костного мозга. Эти действия являются критически важными в преодолении постхимиотерапевтической нейтропении. Клиническое применение Г–КСФ стало возможным после создания рекомбинантных полипептидов, соответствующих природному Г–КСФ. Один из них – ленограстим (Граноцит) – является полным аналогом человеческого белка. Единственный из этой группы препаратов, он продуцируется клетками млекопитающих, имеет абсолютное соответствие природному по аминокислотной последовательности и, кроме того, содержит молекулы гликозидов, как и природный Г–КСФ. В исследованиях in vitro была подтверждена аналогичная человеческому биологическая активность ленограстима, а также была показана важность гликозилирования для максимального проявления этой активности [12]. Основными показаниями для назначения ленограстима являются первичная и вторичная профилактика нейтропении и связанных с ней инфекционных осложнений. Граноцит был исследован клинически, как препарат для первичной профилактики нейтропении и инфекции при различных опухолях и различных режимах химиотерапии. В рандомизированное исследование, проведенное Gisselbrech и соавт., были включены 162 пациента с неходжкинскими лимфомами, получивших химиотерапию по схеме VAPEC–B. Пациентам одной группы (n=82) с 6 по 13–й дни каждого курса назначался ленограстим в дозе 5 мкг/кг/сут. подкожно, больные второй группы (n=80) получали плацебо. Частота возникновения нейтропении IV степени отмечалась значительно реже у пациентов, получавших Граноцит (52 и 75% соответственно, p<0,001). Это привело к сокращению частоты развития документированной инфекции (18,5% против 34%, р<0,05), тяжелой инфекции (25% против 49%, р<0,001), длительности госпитализаций (5,3 дня против 10 дней, р<0,05) и антибиотикотерапии (6 дней против 11,8 дня, р<0,002) [13]
В исследовании больные с отечно–инфиль­тра­тив­ной формой рака молочной железы получали в качестве неоадъювантной химиотерапии курсы FEC повышенной интенсивности (5–ФУ 750 мг/м2, эпирубицин 140 мг/м2, циклофосфамид 400 мг/м2). Половина из 120 больных получала Граноцит 5 мкг/кг/сут., остальные – плацебо. Граноцит значимо снизил количество микробиологически доказанной инфекции, госпитализаций в связи с инфекцией (3,7 дней и 8,3 дня, p=0,003) и длительность назначения антибиотиков (8,7 и 15,4 дня, p=0,003) [14]. Таким образом, назначение Граноцита позволило сократить частоту нейтропении и инфекционных осложнений после проведения химиотерапии. Это, в свою очередь, позволяет проводить лечение с соблюдением интервалов между курсами, избежать редукции доз цитостатиков, что является крайне важным для получения максимального эффекта от химиотерапии.
В рандомизированное исследование по изучению сравнительной эффективности режимов неоадъювант­ной терапии рака молочной железы была включена 1491 па­циентка с поражением лимфоузлов. Пятилетняя выживаемость в группе больных, получавших химиотерапию по схеме TAC (доцетаксел, доксорубицин, циклофосфамид) с ленограстимом или филграстимом составила 75% по сравнению с 68% при проведении химиотерапии в режиме FAC (5–фторурацил, доксорубицин, циклофосфан). При ретроспективном анализе риск рецидива в группе ТАС был меньше на 28% (р=0,001). Однако, при проведении химиотерапии по схеме ТАС частота нейтропении III–IV отмечалась у 65,5% больных по сравнению с 49,3% в контрольной группе (р<0,001), а частота фебрильной нейтропении составила соответственно 24,7 и 2,5% (р<0,001) [5]. Десятилетний фармакоэкономический анализ стоимости лечения ТАС и FAC показал значимое преимущество первого. Средняя стоимость каждого дополнительного года жизни в группе более интенсивной химиотерапии обходилась на 15418 фунтов (около 30000 долларов США) дешевле. Авторы делают вывод о стоимостной эффективности режима ТАС при адъювантной химиотерапии у больных раком молочной железы и с поражением подмышечных лимфатических узлов, несмотря на первичную профилактику Г–КСФ у всех больных [18].
Также Граноцит изучался при плотных дозовых режимах химиотерапии, когда интенсификация лечения достигается за счет укорочения интервалов между циклами. Это становится возможным благодаря быст­ро­му восстановлению числа циркулирующих нейтрофилов и снижению риска инфекции. Подобный подход значимо улучшил долговременные результаты лечения больных с лимфомами. Проведение стандартных режимов СНОР не каждые 3 недели (режим 21), а каждые 2 недели (режим 14) вместе с Г–КСФ позволил улучшить долго­временные результаты терапии. В исследовании германской группы NHL B1 и NHL B2 у больных моложе 60 лет режим СНОР 14 позволил добиться большей общей выживаемости (75% против 85%, р<0,05) при медиане наблюдения 5 лет. В группе больных старше 60 лет пятилетняя общая выживаемость была также значимо выше у пациентов, получавших дозоинтенсивный режим СНОР, составив 53% против 42% в группе СНОР 21, р<0,001 [15].
Однако следует помнить, что при интенсификации доз химиопрепаратов увеличивается частота токтических явлений, а Граноцит борется лишь с гемато­ло­гиче­ской ток­сичностью.
В британском мультицентровом контролируемом исследовании 403 пациента с мелкоклеточным раком легкого были рандомизированно разделены на 2 группы [16]. Пациенты первой группы (202 больных) получали стандартную химиотерапию АСЕ (адриамицин, циклофосфамид и этопозид) каждые 3 недели, а больные второй группы (201 больной) получали аналогичный курс каждые 2 недели за счет приема Граноцита в дозе 5 мкг/кг. Интенсификация лечения привела к большему числу полных ремиссий в группе получавших ленограстим (40% и 28% р=0,02), а также значимому увеличению общей выживаемости. Общая выживаемость в течение года составила 47 и 39%, а в течение 2 лет 13 и 8% в группах, получавших и не получавших Граноцит, соответственно (р=0,04).
Таким образом, использование Граноцита у пациентов, получивших цитостатическую терапию, позволяет сократить частоту и длительность глубокой нейтропении, что, в свою очередь, уменьшает риск тяжелых инфекционных осложнений, необходимость в редукции доз, увеличении интервалов между курсами. Назна­че­ние ленограстима также позволяет сокращать интервалы между курсами химиотерапии, повышая дозоинтенсивность лечения экономит затраты на лечение онкологических больных за счет сокращения длительности сроков госпитализации и антибиотокотерапии.
В последних рекомендациях ASCO пересмотра 2006 года [17] отмечается, что снижение риска фебрильной нейтропении после назначения цитостатиков – это важная клиническая цель и целесообразно использовать Г/ГМ(гранулоцитарно–макрофагального)–КСФ, если риск данного осложнения превышает 20% и нет альтернативных режимов химиотерапии с равной эффективностью и меньшей токсичностью. Г/ГМ–КСФ могут назначаться отдельным больным, получающим малоинтенсивную химиотерапию, но имеющим повышенный риск нейтропении и инфекции (возраст старше 65 лет, наличие сопутствующих заболеваний, предшествующие эпизоды фебрильной нейтропении, опухолевое поражение костного мозга, истощение, наличие открытой раны или текущей инфекции, распространенная опухоль). Назначение Г/ГМ–КСФ позволяет увеличить дозоинтенсивность лечения за счет повышения доз или сокращения интервалов между курсами химиотерапии. В то же время использование дозоинтенсивных режимов в клинике должно осуществляться только на основании данных об эффективности данного подхода в конкретной клинической группе больных, а также в рамках контролируемых исследований. Всем больным с диффузной В–клеточной крупноклеточной лимфомой, получающим куративную химиотерапию типа СНОР или более миелотоксичные режимы, необходимо назначать Г/ГМ–КСФ профилактически для снижения риска нейтропении и инфекции.

Литература
1. Bodey GP, Buckley Y, Sathe YS, et al. Quantitative relationships between circulating leukocytes and infection in patients with acute leukemia, Ann.Intern.Med; 1966, 64,328 – 340.
2.Гершанович М.Л. Осложнения при химио – и гормонотерапии злокачественных опухолей. Медицина. 1982.
3. Klastersky J. Current attitudes for therapy for febrile neutropenia with. consideration to cost–effectiveness. Curr Opinion Oncol; 1998, 10: 284–90.
4. Sessa C., Pagani O. Docetaxel and epirubicin in advanced breast cancer. The Oncologist, Vol. 6, Suppl 3, 13–16, June 2001.
5. Miguel Martin, M.D., Tadeusz Pienkowski, M.D., et al. Adjuvant Docetaxel for Node–Positive Breast Cancer The New England J. of Medicine Vol. 352:2302–2313, June 2005, №5.
6. Nabholtz JM, Falkson C, Campos D, et al: Docetaxel and doxorubicin compared with doxorubicin and cyclophosphamide as first–line chemotherapy for metastatic breast cancer: Results of a randomized, multicenter, phase III trial J Clin Oncol 21:968–975, 2003.
7. Lyman G, Delgado DJ. Risk of febrile neutropenia among patients with intermediate–grade non–Hodgkin’s lymphoma receiving CHOP chemotherapy. Leukemia & Lymphoma 2003;44(12):2069–2076.
8 Wagner LI, Beaumont JL, Ding B et al.Measuring health–related quality of life and neutropenia–specific concerns among older adults undergoing chemotherapy: validation of the Functional Assessment of Cancer Therapy–Neutropenia (FACT–N). Support Care Cancer. 2008 Jan;16(1):47–56.
9. Lopez A et al. Blood 2006;108:475b.Abstr 5512.
10. Bonadonna G, Rossi A, Valagussa PAdjuvant CMF chemotherapy in operable breast cancer: ten years later Lancet. 1985 Apr 27;1(8435):976–7.
11 Lyman GH, Dale DC, Friedberg J, et al. Incidence and predictors of low chemotherapy dose–intensity in aggressive non–Hodgkin’s lymphoma: a nationwide study. J Clin Oncol. 2004 Nov 1;22(21):4302–11.
12 Kishita M, Motojima H, Oheda M, et al. Stability of granulocyte colony–stimulating factor (G–CSF) in serum. Clin Rep 1992; 26: 221–4.
13. Gisselbrecht С., Haioun C., et al. Placebo – controlled phase III study of Lenograstim (glycosylated recombinant human granulocyte coloni – stimulating factor) in aggressive non – Hodgkin’s lyphoma factor influencing chemotherapy administration. Leuk Lymphoma. 1997, Apr; 25 (3 – 4): 289 – 300.
14 Chevallier B., Chollet P., Merrouche et al. Lenograstim Prevents Morbidity From Intensive Induction Chemotherapy in the Treatment of Inflammatory Breast Cancer, Journal of Clinical Oncology, Vol 13, No 7 (July), 1995. pp 1564–1571.
15 Pfreundschuh M., Trumper M., Kloes M, et al. Two–weekly or 3–weekly CHOP chemotherapy with or without etoposide for the treatment of elderly patients with aggressive lymphomas: results of the NHL–B2 trial of the DSHNHL.Blood. 2004 Aug 1;104(3):634–4.
16. Thatcher N, Girling DJ, Hopwood P, et al: Improving survival without reducing quality of life in small–cell lung cancer patients by increasing the dose–intensity of chemotherapy with granulocyte colony–stimulating factor support: Results of a British Medical Research Council Multicenter Randomized Trial—Medical Research Council Lung Cancer Working Party. J Clin Oncol 18:395–404, 2000.
17. Smith TJ., Khatcheressian J,. Lyman GH et al., 2006 Update of Recommendations for the Use of White Blood Cell Growth Factors: An Evidence–Based Clinical Practice Guideline Journal of Clinical Oncology, Vol 24, No 19 (July 1), 2006: pp. 3187–3205.
18. Wolowacz SE, Cameron DA, Tate HC, Bagust A. Et al. Docetaxel in combination with doxorubicin and cyclophosphamide as adjuvant treatment for early node–positive breast cancer: a cost–effectiveness and cost–utility analysis. : J Clin Oncol. 2008 Feb 20;26(6):925–33.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak