Профилактика, диагностика и лечение послеоперационной тромбоэмболии легочной артерии

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №2 от 29.11.2013 стр. 56
Рубрика: Онкология

Для цитирования: Карелов А.Е., Хведелидзе И.А. Профилактика, диагностика и лечение послеоперационной тромбоэмболии легочной артерии // РМЖ. 2013. №2. С. 56

Реферат. Профилактика, диагностика и лечение послеоперационной тромбоэмболии легочной артерии представляют собой довольно сложную задачу. Это обусловлено неспецифичностью клинической картины, необходимостью использования сложного дорогостоящего оборудования и большим разнообразием подходов к выбору схемы медикаментозного лечения. Появление новых препаратов в арсенале врача требует осторожного отношения к их назначению и убедительных доказательств их эффективности. Главную роль в настоящее время играют четкое выполнение выбранного алгоритма профилактики, диагностики и лечения этого состояния, а также возможности стационаров и предпочтения лечащих врачей.

Ключевые слова: послеоперационная ТЭЛА, гепаринопрофилактика, бемипарин.

Тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) является одной из довольно частых и грозных неотложных ситуаций, в т.ч. в послеоперационном периоде. Причина ТЭЛА – это окклюзия ствола или мелких ветвей артерий малого круга кровообращения тромбоэмболами с развитием правожелудочковой, а затем и бивентрикулярной сердечной недостаточности.
В структуре летальности от сердечно-сосудистых заболеваний ТЭЛА занимает третье место после инфаркта миокарда и инсульта. В экономически развитых странах 0,1% населения ежегодно погибают от данной патологии [1, 3, 9]. Дать точную оценку частоте послеоперационной ТЭЛА не представляется возможным, поскольку часто это состояние протекает бессимптомно.
При жизни диагноз ТЭЛА устанавливается менее чем в 70% наблюдений. Летальность среди пациентов без патогенетической терапии, по данным различных авторов, составляет 40% и более, при массивной ТЭЛА достигает 70%, а при своевременно начатой терапии колеблется от 2 до 8% [1, 9]. По данным ряда авторов, ТЭЛА является причиной 5% летальных исходов после общехирургических и 23,7% – после ортопедических операций. Легочная эмболия занимает одно из ведущих мест в акушерской практике: смертность от этого осложнения колеблется от 1,5 до 2,7% на 10 тыс. родов, а в структуре материнской смертности составляет 2,8–9,2% [2].
В европейских странах, в частности во Франции, частота ТЭЛА составляет до 100 тыс. случаев в год, в Англии и Шотландии с ТЭЛА госпитализируются 65 тыс., а в Италии – 60 тыс. пациентов ежегодно [8]. В США в год выявляют до 150 тыс. больных, переносящих ТЭЛА как осложнение различных заболеваний. Среди госпитализированных пациентов 70% приходится на долю терапевтических больных [8]. По данным Фрамингемского исследования, смерть от ТЭЛА составляет 15,6% от всей внутригоспитальной летальности, причем на хирургических больных приходится 18% случаев, а 82% составили больные с терапевтической патологией [1, 9].
Следует понимать, что источник тромба, который достигает малого круга кровообращения, главным образом находится в сосудах бассейна нижней полой вены, а именно – в венах нижних конечностей и малого таза. Чаще всего первичный тромб находится в илеокавальных сегментах или проксимальных отделах вен нижних конечностей (подколенно-бедренном сегменте). Венозный тромбоз с локализацией в дистальных отделах глубоких вен нижних конечностей (голени) осложняется ТЭЛА в 1–5% случаев. В последнее время появились сообщения об учащении случаев ТЭЛА из бассейна верхней полой вены (до 3,5%) в результате постановки венозных катетеров в отделениях реанимации и блоках интенсивной терапии [1, 9].
Наиболее опасными для развития ТЭЛА являются «флотирующие тромбы», имеющие точку фиксации в дистальном отделе венозного русла; остальная их часть расположена свободно и на всем протяжении не связана со стенками вены, причем их протяженность может колебаться от 5 до 20 см. «Флотирующий тромб» обычно формируется в венах меньшего калибра, и процесс тромбообразования распространяется проксимально в более крупные: из глубоких вен голени – в подколенную вену, затем в глубокую и общую бедренную артерию, из внутренней – в общую подвздошную, из общей подвздошной – в нижнюю полую вену [1].
Размеры тромбоэмболов определяют их локализацию в сосудах легочной артерии, обычно они фиксируются в местах деления сосудов легкого. По данным различных авторов, эмболизация ствола и главных ветвей легочной артерии имеет место в 50%, долевых и сегментарных – в 22%, мелких ветвей – в 30% случаев. Одновременное поражение артерий обоих легких достигает 65% от всех случаев ТЭЛА, в 20% – поражается только правое, в 10% – только левое легкое, нижние доли поражаются в 4 раза чаще, чем верхние [9].
Факторы риска венозного тромбоэмболизма (ТЭЛА в частности) следующие: пожилой возраст, длительная обездвиженность (вследствие пареза конечностей, после травм, в послеоперационном периоде, при частых и продолжительных перелетах в самолетах или поездках в автомобилях и т.д.), онкологические заболевания, травмы (особенно переломы крупных костей), хирургические вмешательства и внутрисосудистые инвазивные манипуляции (подключичный катетер и др.), прием некоторых лекарственных препаратов (заместительная гормональная терапия, использование оральных контрацептивов, химиотерапия), хроническая сердечная или дыхательная недостаточность, беременность и послеродовый период, тромбофилия. Имеются данные о том, что ТЭЛА ассоциируется также с такими проблемами, как ожирение, метаболический синдром, артериальная гипертензия, курение, сердечно-сосудистые события (инфаркт миокарда, инсульт). Так, тромбоэмболические осложнения, по данным разных авторов, встречаются у 30–60% больных с инсультами, обусловившими паралич нижних конечностей, у 5–35% пациентов после перенесенного инфаркта миокарда, более чем у 12% лиц с застойной сердечной недостаточностью. Серьезным фактором риска является наличие заболеваний вен нижних конечностей в анамнезе, особенно тромбоз глубоких вен. Частота ТЭЛА увеличивается с возрастом: средний возраст больных ТЭЛА составляет 62 года, при этом большинство (не менее 65%) пациентов старше 60 лет, а у больных старше 80 лет ТЭЛА встречается в 8 раз чаще, чем у лиц моложе 50 лет [1, 9].
Тромбы из вен нижних конечностей и таза с током крови попадают в правое предсердие, затем в правый желудочек, где происходит их фрагментация. Из правого желудочка тромбы попадают в малый круг кровообращения. Массивная легочная эмболия сопровождается повышением давления в легочной артерии, а это приводит к увеличению общего сосудистого сопротивления в легких. Возникают перегрузка правого желудочка, падение сердечного выброса и развитие острой сердечно-сосудистой недостаточности.
Диагностика послеоперационной ТЭЛА представляет собой нелегкую задачу. Симптомы ТЭЛА не имеют четкой специфичности, клиническая картина ассоциируется с обострением таких заболеваний, как ишемическая болезнь сердца, хроническая сердечная недостаточность, заболевания легких или является одним из осложнений онкологических заболеваний, травм, обширных хирургических вмешательств.
Наиболее характерными симптомами ТЭЛА являются «тихая» одышка инспираторного типа с частотой до 24 уд./мин. и выше, тахикардия более 90 уд./мин., бледность с пепельным оттенком кожных покровов. При массивной ТЭЛА имеет место (в 20% случаев) выраженный цианоз лица, шеи и верхней половины туловища. Загрудинные боли при эмболии основного ствола легочной артерии носят раздирающий характер (раздражение афферентных окончаний, заложенных в стенке артерии). Резкое уменьшение коронарного кровотока вследствие снижения ударного и минутного объемов сердца может вызвать стенокардитические боли. Острое набухание печени при правожелудочковой недостаточности обусловливает сильные боли в правом подреберье, часто сочетающиеся с симптомами раздражения брюшины и парезом кишечника. Развитие острого легочного сердца проявляется набуханием шейных вен, патологической пульсацией в эпигастрии. На аорте выслушивается акцент II тона, под мечевидным отростком – систолический шум, в точке Боткина – ритм галопа. Центральное венозное давление может быть значительно повышено. Выраженная артериальная гипотензия, вплоть до развития шока, указывает на массивную ТЭЛА. Кровохарканье, отмечаемое у 30% больных, обусловлено развитием инфаркта легкого [1, 7, 9].
Методы инструментальной диагностики требуют проведения специальных процедур, имеющих ограниченное распространение. К ним относятся, прежде всего, ангиография малого круга кровообращения («золотой стандарт» диагностики ТЭЛА) и сцинтиграфия легких.
При ангиографии прямыми признаками ТЭЛА являются дефект наполнения в просвете сосуда и «ампутация» (т. е. обрыв) сосуда, а косвенными – расширение главных легочных артерий, уменьшение числа контрастированных периферических ветвей, деформация легочного рисунка.
Рентгенологические исследования малоинформативны. Наиболее характерными симптомами острого легочного сердца (в 15% случаев) как проявления ТЭЛА являются расширение верхней полой вены и тени сердца вправо, а также набухание конуса легочной артерии, которое проявляется сглаживанием талии сердца и выбуханием второй дуги за левый контур. Может наблюдаться расширение корня легкого (в 4–16% случаев), его «обрубленность» и деформация на стороне поражения. При эмболии в одну из главных ветвей легочной артерии, в долевые или сегментарные ветви при отсутствии фоновой бронхолегочной патологии наблюдается обеднение («просветление») легочного рисунка (симптом Вестермарка). Дисковидные ателектазы, отмечаемые в 3–8% случаев, обычно предшествуют развитию инфаркта легкого и обусловлены обструкцией бронха геморрагическим секретом или увеличенным количеством бронхиальной слизи, а также снижением выработки альвеолярного сурфактанта. Инфаркт легкого развивается на 2–3-и сутки после эмболизации и клинически проявляется болями в грудной клетке при дыхании и кашле, одышкой, тахикардией, крепитацией, влажными хрипами в легких, гипертермией.
В настоящее время алгоритм диагностики ТЭЛА основан преимущественно на использовании компьютерной томографии (КТ) – чувствительного, неинвазивного и относительно доступного метода обследования, однако предварительно необходимо исключить пациентов, которым КТ не потребуется (для больных высокого риска – с помощью эхокардиограммы (ЭхоКГ), для больных невысокого риска – с помощью оценки вероятности ТЭЛА и определения уровня D-димера). КТ на сегодняшний день признана экспертами наиболее приемлемым методом подтверждения наличия тромба в легочных сосудах, рекомендованным для рутинной клинической практики. У больных высокого риска достаточно обычной (однодетекторной) КТ, чтобы подтвердить или исключить ТЭЛА, однако у больных невысокого риска рекомендуется использовать мультидетекторную КТ, которая позволяет более четко визуализировать сегментарные и субсегментарные ветви легочной артерии и достоверно подтвердить или исключить ТЭЛА. Если нет возможности использовать мультидетекторную КТ, у таких пациентов либо устанавливается диагноз ТЭЛА при положительных результатах однодетекторной КТ, либо требуется двойной контроль для исключения ТЭЛА, когда негативные результаты однодетекторной КТ сопоставляются с данными венозной компрессионной ультрасонографии, и если оба метода обследования не обнаружат тромбов, только тогда диагноз ТЭЛА можно снять.
На ЭКГ острая перегрузка правого желудочка вследствие высокого давления в малом круге кровообращения приводит к появлению зубцов SI и QIII (так называемый тип SI-QIII). В отведении V1, V2 возрастает амплитуда зубца R. Возможно появление зубца S в отведениях V4–V6. Сегмент ST дискордантно смещается книзу в отведениях I, II, aVL и кверху – в отведениях III, aVF, иногда V1 и V2. Одновременно появляется выраженный отрицательный зубец Т в отведениях V1–V4, а также в II и aVF. Перегрузка правого предсердия может привести к появлению высокого зубца Р в отверстиях II и III (P-pulmonale). Признаки острой перегрузки правого желудочка чаще наблюдаются при эмболии ствола и главных ветвей легочной артерии, чем при поражении долевых и сегментарных ветвей.
С помощью ЭхоКГ можно проводить оценку параметров гемодинамики и структурного состояния миокарда, степени выраженности гипертензии малого круга кровообращения, наличия тромботических масс в полостях сердца, исключить пороки сердца и оценить результаты лечения. Наиболее часто обнаруживают дилатацию правых отделов сердца и легочной артерии, парадоксальное движение межжелудочковой перегородки, трикуспидальную регургитацию, отсутствие коллабирования нижней полой вены, открытое овальное окно, что встречается редко.
В результатах лабораторных тестов высокий титр D–димера может свидетельствовать о наличии у пациента венозного тромбоза и ТЭЛА лишь в том случае, если исключены другие состояния, протекающие с образованием фибрина, например очаги некроза и воспаления (при заболеваниях органов брюшной и грудной полости, абсцессах, после недавно перенесенных оперативных вмешательств и травм). В то же время, этот показатель может быть использован в качестве метода скрининга в связи с высокой чувствительностью. Однако показателей, однозначно указывающих на возникновение ТЭЛА, не существует.
Вероятность ТЭЛА предварительно можно оценить по шкале M.W. Roges и P.S. Wells (2001) [7]:
• клинические симптомы тромбоза глубоких вен нижних конечностей – 3 балла;
• при проведении дифференциальной диагностики ТЭЛА более вероятна, чем другие заболевания – 3 балла;
• тахикардия >100 уд./мин. – 1,5 балла;
• иммобилизация или хирургическое вмешательство на протяжении последних 3 дней – 1,5 балла;
• тромбоз глубоких вен нижних конечностей или ТЭЛА в анамнезе – 1,5 балла;
• кровохарканье – 1 балл;
• онкологическая патология в настоящее время или давностью до 6 мес. – 1 балл.
Если сумма не превышает 2 баллов, вероятность ТЭЛА низкая; при сумме баллов 2–6 – умеренная; более 6 баллов – высокая.
Кроме того, в последние годы в Европе нередко используется так называемая Женевская шкала [4]:
• тахикардия ≥95 уд./мин. – 5 баллов;
• тахикардия 75–94 уд./мин. – 3 балла;
• клинические признаки тромбоза глубоких вен нижних конечностей (боль при пальпации вены + отек одной конечности) – 4 балла;
• подозрение на тромбоз глубоких вен нижних конечностей (боль в одной конечности) – 3 балла;
• подтвержденные тромбоз глубоких вен нижних конечностей или ТЭЛА в анамнезе – 3 балла;
• хирургическое вмешательство или перелом на протяжении последнего месяца – 2 балла;
• кровохарканье – 2 балла;
• онкологическая патология – 2 балла;
• возраст старше 65 лет – 1 балл.
Если сумма не превышает 3 баллов, вероятность ТЭЛА низкая; при сумме баллов 4–10 – умеренная; ≥11 баллов – высокая.
Основными направлениями лечения ТЭЛА являются гемодинамическая и респираторная поддержка, реперфузия (тромболизис или хирургическое удаление эмболов из легочных артерий), антикоагулянтная терапия. При этом стратегия лечения существенно зависит от степени риска [1, 7].
Антикоагулянтную терапию следует начинать немедленно у пациентов с высокой или средней вероятностью ТЭЛА еще в процессе диагностики, не дожидаясь окончательного подтверждения диагноза. Учитывая высокий риск быстрого развития угрожающих жизни осложнений, необходимость агрессивной терапии и тщательного ее клинико-лабораторного контроля, целесообразно все лечебно-диагностические мероприятия у больных с подозрением на острую ТЭЛА проводить в отделениях интенсивной терапии.
Лечение ТЭЛА у пациентов высокого риска:
1. Начинают лечение с быстродействующих прямых антикоагулянтов с последующим, насколько возможно ранним переходом на непрямые.
2. Для профилактики дальнейшего прогрессирования правожелудочковой недостаточности необходимо устранить системную артериальную гипотензию. С этой целью рекомендуется применять вазопрессоры. У пациентов с низким сердечным выбросом и нормальным АД могут быть использованы инотропы, такие как добутамин и дофамин.
3. Не рекомендуется агрессивная инфузионная терапия.
4. Пациентам с гипоксемией необходимо проведение оксигенотерапии.
5. У пациентов высокого риска с ТЭЛА, сопровождающейся кардиогенным шоком и/или артериальной гипотензией, показана тромболитическая терапия.
6. Если тромболизис абсолютно противопоказан или оказался неэффективным, альтернативными методами реперфузии являются хирургическая эмболэктомия и в качестве альтернативного метода реперфузии может рассматриваться также чрескожная катетерная эмболэктомия или фрагментация тромба.
Лечение ТЭЛА у пациентов невысокого (умеренного или низкого) риска:
1. Антикоагулянтная терапия.
2. Рутинное использование тромболитической терапии у больных невысокого риска не рекомендовано, но ее целесообразность может быть рассмотрена у некоторых пациентов с умеренным риском.
Тромболизис наиболее эффективен у пациентов, которым реперфузия была проведена в первые 48 ч после начала ТЭЛА, однако тромболитическая терапия может быть успешной и у тех больных, у которых первые симптомы ТЭЛА появились 6–14 дней назад. Тромболитическая терапия не показана у пациентов с низким риском.
Для тромболитической терапии при ТЭЛА в настоящее время одобрено применение трех препаратов [1]:
1. Стрептокиназа либо по обычной схеме – нагрузочная доза 250 тыс. МЕ (в течение 30 мин.), далее 100 тыс. МЕ в час в течение 12–24 ч, либо по ускоренной – 1,5 млн МЕ в течение 2 ч.
2. Урокиназа либо по обычной схеме – нагрузочная доза 4400 МЕ/кг массы тела (в течение 10 мин.), далее 4400 МЕ/кг массы тела в час в течение 12–24 ч либо по ускоренной схеме – 3 млн МЕ в течение 2 ч.
3. Тканевой активатор плазминогена (альтеплаза): 100 мг в течение 2 ч или 0,6 мг/кг массы тела в течение 15 мин. (максимальная доза 50 мг).
В современных условиях особую роль отводят профилактике ТЭЛА, которая, согласно приказу Минздрава РФ от 09.06.2003 № 233 «Об утверждении отраслевого стандарта “Протокол ведения больных. Профилактика тромбоэмболии легочной артерии при хирургичес­ких и иных инвазивных вмешательствах”», заключается в следующих мероприятиях:
• Выявление пациентов с высокой степенью риска возникновения ТЭЛА.
• Максимально ранняя активизация больного в послеоперационном периоде: подъем и активная ходьба (однако противопоказана длительная статическая нагрузка в положении стоя, сидя).
• Эластическая компрессия нижних конечностей (бинты эластические или чулки 1 или 2 компрессионного классов). Эластические бинты или чулки используются до операции, во время операции (кроме операций на нижних конечностях) и после операции вплоть до выписки из стационара.
• Перемежающаяся пневмокомпрессия (рекомендована к использованию при противопоказаниях к гепаринопрофилактике).
• Применение лекарственных препаратов.
Алгоритм профилактики прямыми антикоагулянтами заключается в назначении гепарина натрия в суточной дозе 15 000 МЕ, при массе тела ниже 50 кг суточную дозу гепарина снижают до 10 000 МЕ. Гепарин вводят под кожу живота, интервал между инъекциями составляет 8 ч. Продолжительность профилактической гепаринизации – не менее 3 дней. Продолжительное кровотечение служит абсолютным противопоказанием к назначению антикоагулянтов.
Алгоритм профилактики непрямыми коагулянтами включает в себя применение низкомолекулярных гепаринов первого поколения: дальтепарина, надропарина, эноксипарина. Эти препараты удобны тем, что могут быть введены подкожно один раз в сутки в дозах 0,6 мл/сут (0,8 мл/сут при массе тела выше 120 кг), 5000 ед/сут (7500 ед/сут при массе тела свыше 120 кг) или 40 мг/сут (60 мг/сут при массе тела выше 120 кг) соответственно.
Антиагреганты. При уровне тромбоцитов, превышающем норму, показано назначение антиагрегантов: ацетилсалициловая кислота, тиклопидин, клопидрогел в общетерапевтических дозах.
Несмотря на то, что приказ №233 регламентирует использование нефракционированного гепарина и низкомолекулярных гепаринов первого поколения, следует помнить, что в нашем арсенале уже есть препарат низкомолекулярных гепаринов второго поколения. В настоящее время он активно изучается, и количество данных о его клиническом применении ограничено. Тем не менее, уже проведены исследования, характеризующие его эффективность у пациентов после ортопедических, гинекологических и других видов операций.
Бемипарин (Цибор®) – это низкомолекулярный гепарин второго поколения. Он обладает самой низкой молекулярной массой, равной 3600 Да и самым продолжительным периодом полувыведения (5,3 ч). Предварительные результаты недавних исследований позволяют предположить, что низкомолекулярные гепарины, в частности бемипарин, могут использоваться для лечения и профилактики тромбоэмболических осложнений, в т.ч. и вне стационара, у пациентов с нетяжелой ТЭЛА и у больных раком [5].
Такая возможность была исследована в двойном слепом многоцентровом исследовании CANBESURE (n=703) [6]. В это исследование были включены пациенты старше 40 лет, которым было проведено хирургическое вмешательство по поводу ранее диагностированных злокачественных опухолей (первичных или метастатических) желудочно-кишечного тракта, мочевыводящих путей или женской репродуктивной системы. В исследование включались только пациенты с ожидаемой продолжительностью жизни не менее 3 мес., у которых операция проводилась под общим наркозом или спинномозговой анестезией и длилась не менее 30 мин.
Перед рандомизацией все пациенты получали бемипарин подкожно в дозе 3500 МЕ 1 р/сут в течение 8±2 дня (первая доза вводилась через 6 ч после операции). Затем больных случайным образом разделили на группу продолжения тромбопрофилактики бемипарином в том же режиме в течение дополнительных 20±2 дней и группу плацебо-контроля. Через 28 дней после операции проводилась двусторонняя восходящая венография. Отдаленные результаты наблюдали в течение 3 мес.
Главной конечной точкой эффективности служила совокупность симптоматических и бессимптомных тромбозов глубоких вен (ТГВ), нефатальных ТЭЛА, а также случаев смерти от любых причин. Проводился также проспективный учет дополнительной комбинированной конечной точки, включавшей в себя проксимальные ТГВ, симптоматические нефатальные ТЭЛА и случаи смерти по причине ТЭЛА.
Главная конечная точка эффективности была зарегистрирована у 10,1% пациентов группы бемипарина и 13,3% больных в группе плацебо. Хотя различия между группами не достигли статистически достоверного уровня (р=0,263), уровень относительного риска развития ТЭЛА в группе бемипарина оказался ниже на 24,4%.
Частота наступления дополнительной конечной точки оказалась достоверно ниже в группе бемипарина (0,8% против 4,6%, p=0,016), а относительный риск развития ТЭЛА в группе бемипарина оказался ниже на 82,4% по сравнению с группой плацебо.
Риск геморрагических осложнений при продлении тромбопрофилактики бемипарином на 3 нед. достоверно не увеличился. Серьезные кровотечения развились у 0,6% больных группы бемипарина против 0,3% группы плацебо (недостоверные различия, p=0,572).
Результаты исследования CANBESURE позволяют сделать вывод, что продленная до 4 нед. тромбопрофилактика бемипарином в дозе 3500 МЕ/сут после абдоминальных или тазовых операций по удалению злокачественных опухолей достоверно снижает риск развития тяжелых тромбоэмболий без повышения риска геморрагических осложнений, по сравнению со стандартным недельным курсом тромбопрофилактики прямыми антикоагулянтами.
В заключение следует сказать, что послеоперационная ТЭЛА остается актуальной современной проблемой. Несмотря на наличие большого объема литературных данных, выбор схемы лечения и профилактики послеоперационной ТЭЛА ложится на плечи лечащего врача и зависит от обеспеченности лечебного учреждения.

Литература
1. Котельников М.В. Тромбоэмболия легочной артерии (современные подходы к диагностике и лечению). М., 2002.
2. Макаров О.В., Озолиня Л.А., Пархоменко Т.В., Керчелаева С.Б. Профилактика тромбоэмболических осложнений в акушерской практике // Рос. мед. журн. 1998. № 1. С. 28–32.
3. Darryl Y. Sue, M.D. Pulmonary Disease // Frederic S. Dongard (ed.): Current: Critical Care Diagnosis & Treatment. US – a lange medical book. First Edition. P. 496.
4. Le Gal G., Perrier A. Contemporary approach to the diagnosis of non-massive pulmonary embolism // Curr. Opin. Pulm. Med. 2006..Vol. 12(5). P. 291–298.
5. Martanez-Gonzilez J., Vila L., Rodriguez C. Bemiparin: second-generation, low-molecular-weight heparin for treatment and prophylaxis of venous thromboembolism // Expert. Rev. Cardiovasc. Ther. 2008. Vol. 6(6). P. 793–802.
6. Monreal B.M., Vignoli A., Lecumberri V.R. et al. Bemiparin in oncology // Drugs. 2010. Vol. 70 (Suppl. 2). P. 35–42.
7. Rodger M., Wells P.S. Diagnosis of Pulmonary Embolism // Thromb. Res. 2001. Vol. 103. P. 225–238.
8. Sharma G.V.R.K., Schoolman M., Sasahara A.A. Diagnosis and Treatment of Pulmonary Embolism // Melvin M., Sheinman, M.D. (eds.) Cardiac Emergencies. W.B. Saunders Company, 1984. P. 349.
9. Task Force Report. Guidelines on diagnosis and management of acute pulmonary embolism. European Society of Cardiology // Eur. Heart J. 2000. Vol. 21. P. 1301–1336.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak