Профилактика осложнений химиотерапии

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №11 от 03.06.2004 стр. 680
Рубрика: Онкология

Для цитирования: Птушкин В.В. Профилактика осложнений химиотерапии // РМЖ. 2004. №11. С. 680

Химиотерапия в современной онкологии наряду с оперативным пособием и лучевым воздействием является одним из важнейших компонентов лечения. Ее совершенствование идет как по пути повышения эффективности, так и снижения токсичности, то есть повреждающего действия цитостатиков на нормальные ткани и физиологические функции организма. Большинство химиопрепаратов, действуя циклоспецифически, максимальное повреждающее действие оказывают на быстро делящиеся клетки. В эту категорию, помимо опухолевых, попадают нормальные клетки–предшественники гемопоэза, эпителий кишечника и волосяных фолликулов, а также клетки некоторых других тканей с высокой ре- генеративной активностью. Как следствие, среди наиболее распростра- ненных побочных эффектов применения цитостатиков отмечают миело- токсичность, то есть повреждающее действие на костный мозг, мукозиты, аллопецию, а также тошноту и рвоту.

Миелотоксичность
Цитостатическое повреждение кроветворных клеток костного мозга приводит к снижению числа лейкоцитов, тромбоцитов и эритроцитов. Наиболее опасным при этом является развитие нейтропении, так как нейтрофилы представляют собой один из главных компонентов естественной защиты организма против инфекции. Степень и длительность нейтропении, развивающейся после химиотерапии, в значительной степени определяет количество жизнеопасных инфекционных осложнений. Тромбоцитопения также представляет клиническую проблему, обусловливая геморрагические осложнения, нередко фатальные, особенно при наличии сопутствующей инфекции.
Анемизация может вызывать значительное ухудшение качества жизни и переносимости лечения за счет тканевой гипоксии. Кроме того, трансфузии эритроцитарной массы, применяющиеся для коррекции анемии, несут опасность передачи многих вирусов, включая вирусы гепатита и иммунодефицита человека.
Нейтропения и инфекция
Инфекция, по результатам ряда исследований, является одной из важнейших причин смерти у онкологических больных. Тому есть много предпосылок, в основном сводящихся к нарушению работы гуморальных и клеточных противоинфекционных механизмов, а также к повреждению физических защитных барьеров кожи и слизистых. Как уже отмечалось, одним из наиболее значимых факторов, предрасполагающих к развитию быстротекущей инфекции, является нейтропения. Снижение содержания нейтрофильных гранулоцитов приводит к тому, что бактериальные и грибковые возбудители, попавшие в стерильные среды организма, получают возможность беспрепятственно размножаться, формировать локальный очаг, распространяться и вызывать быстротекущий сепсис. В отсутствие эффективного лечения летальный исход практически неизбежен. Клинически это было подтверждено в исследовании J.P. Bodey, показавшим, что риск инфекционных осложнений превышает 50% при уменьшении числа нейтрофилов в крови ниже 0,5 х109 /л [1]. Учитывая высокую вероятность развития и потенциальную тяжесть инфекционных осложнений в условиях нейтропении, разрабатывались меры их профилактики. Эти меры были направлены как на ограничение попадания возбудителей инфекции в организм пациентов извне с воздухом, пищей и водой, так и на борьбу с патогенами, колонизирующими организм. Последний подход включает профилактическое назначение антибиотиков и противогрибковых препаратов. Эта стратегия может принести пользу в случае высокого риска развития бы- стротекущей и потенциально жизнеопасной инфекции. В то же время эффективность лекарственной профилактики нельзя преувеличивать. К ее недостаткам относят повышение токсичности лечения и возможность селекции резистентных патогенов. Кроме того, профилактика повышает стоимость лечения. Эти соображения легли в основу принципа ее использования только у пациентов с наибольшим риском инфекции и в ограниченный период времени [2]. К этой группе могут быть отнесены больные с глубоким (менее 0,1х109/л) и длительным (более 10 дней) падением гранулоцитов. Для профилактики бактериальной инфекции у больных с нейтропенией широко используются фторхинолоны – ципрофлоксацин и офлоксацин в дозе 500 мг 2 раза в сутки. Эти препараты наиболее активны в отношении грамотрицательных энтеробактерий и синегнойной палочки, обладают высокой биодоступностью при пероральном назначении и не вызывают задержки восстановления кроветворения. В большинстве контро- лируемых исследований по профилактическому использованию фторхинолонов у больных с нейтропенией было продемонстрировано снижение частоты инфекций, включая бактериемию. Это было обусловлено в основном предотвращением грамотрицательных инфекций, в то время как частота инфекционных осложнений, обусловленных грамположительными бактериями, значительно не менялась [9]. В связи с этим фторхинолоны стали использоваться в комбинации с антибиотиками, обладающими действием на грамположительные микроорганизмы – рифампином, пенициллинами, ванкомицином, рокситромицином [3]. В метаанализе M. Cruciani сопоставлены результаты девяти рандомизированных исследований по профилактике инфекционных осложнений у больных с нейтропенией, проведенных с 1993 по 2000 годы (1112 больных). Автором было показано, что добавление к фторхинолонам препаратов с более высокой активностью в отношении грамположительных возбудителей приводит к значимому снижению числа бактериемий (29,9% по сравнению с 16,2% у больных, получавших только фторхинолоны), снижает частоту стафилококковой (10% и 6%), стрептококковой инфекции (7,8 и 4,1%), но увеличивает токсичность лечения [4]. Общая и инфекционная летальность при профилактическом применении фторхинолонов не изменилась. При риске развития инфекции, вызываемой P. carinii(выраженная депрессия Т–клеточного иммунитета) рекомендуется длительное профилактическое назначение триметоприма/сульфометаксазола, даже если у больного нет глубокой нейтропении.
В связи с увеличением заболеваемости системными микозами, особенно у пациентов со сниженным иммунным ответом, широко исследуются возможности профилактики этих инфекций. С этой целью были проведены многочисленные исследования, в которых использовался нистатин, амфотерицин В, миконазол, клотримазол, кетоконазол, флуконазол (Микосист и др.) и итраконазол. Большинство из этих режимов показало снижение частоты развития инвазивных инфекций, вызванных грибами рода кандида. Частота инфекций, вызванных аспергиллами, значительно не менялась. Несколько рандомизированных контролируемых исследований по применению флуконазола показало его эффективность в профилактике инвазивного и поверхностного кандидоза [5]. Микосист – производное бистриазола. Механизм действия обусловлен ингибированием синтеза эргостерола, входящего в состав клеточной мембраны грибов. Микосист оказывает высоко специфичное действие на грибковые ферменты, зависимые от цитохрома Р450. Препарат активен в отношении Candida spp., Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Microsporum, Trichophyton. После приема флуконазола внутрь он практически полностью абсорбируется из ЖКТ. Прием пищи и уровень кислотности желудочного сока не влияют на его абсорбцию. Биодоступность флуконазола превышает 90%. Cmax в плазме крови достигается через 1–2 ч после приема внутрь.
Флуконазол (Микосист) является препаратом выбора для профилактики диссеминированных кандидозных инфекций у пациентов после трансплантации костного мозга [7]. Решение о профилактическом применении флуконазола или прочих противогрибковых препаратов у других групп пациентов должно решаться, исходя из конкретной ситуации. Например, наличие поверхностного кандидоза при проведении химиотерапии с предполагаемым повреждением слизистой (режимы, содержащие цитозар или антрациклины) может решить вопрос в пользу проведения профилактики системного распространения инфекции. Многие авторы рекомендуют для профилактического использования дозы Микосиста 400 мг в сутки в связи с риском селекции слабочувствительных штаммов кандиды при применении низких доз. Долгое время борьба с миелодепрессией после назначения цито- статиков носила симптоматический характер и включала в себя назначение антибиотиков с профилактической или лечебной целью, а также трансфузии тромбоконцентрата и эритроцитарной массы соответственно при тромбоцитопении и анемизации. После открытия и получения в рекомбинантной форме гемоцитокинов(специфических стимуляторов определенных ростков кроветворения) преодоление миелодепресии приобрело более целенаправленный характер. Одними из первых гемоцитокинов, полученных рекомбинантным методом, был грану- лоцитарный колониестимулирующий фактор(Г–КСФ). Он способен стимулировать пролиферацию предшественников нейтрофилов, ускоряя восстановление содержания этих клеток после химиотерапии. Кроме того, Г–КСФ усиливает некоторые функции нейтрофилов, влияя на противоинфекционный ответ [8]. Все эти свойства позволили использовать Г–КСФ с целью предупреждения инфекционных осложнений при высоком риске развития нейтропении после химиотерапии.
Многочисленные контролируемые исследования, в том числе охватыва- ющие наибольшее количество пациентов (Американское и Европейское), проведенные у больных с мелкоклеточным раком легкого, показали достоверное (на 40%) уменьшение числа инфекционных осложнений у пациентов, получавших Г–КСФ по сравнению с контрольной группой [9,10]. Необходимость в повторных госпитализациях для лечения инфекции и потребность в антибиотикотерапии в группе филграстима также снизилась почти в 2 раза.
Результаты еще одного крупного мультицентрового контролируемого исследования эффективности Г–КСФ после интенсивной химиотерапии у больных с острыми нелимфобластными лейкозами были опубликованы в 1997 году. Исследование показало снижение длительности нейтропении и госпитализации у больных в группе Г–КСФ в среднем на 5 дней. Кроме того, значимо уменьшилась продолжительность антибиотикотерапии и доля больных, получавших системные противогибковые препараты, что позволило снизить затраты на лечение во всех странах, в которых проводилось исследование [11].
В то же время применение современных курсов химиотерапии, исключая больных с лейкозами, достаточно редко осложняется инфекцией. В большинстве случаев у больных с солидными новообразованиями и злокачественными лимфомами, получающими стандартные дозы цитостатиков, нейтропения развивается на относительно короткий период времени. Стоимость рекомбинантных гемоцитокинов и, в частности, Г–КСФ достаточно высока, а их рутинное широкое применение не приводит к увеличению общей выживаемости пациентов, получающих химиотерапию. Были проведены фармакоэкономические исследования, показавшие, что применение Г–КСФ становится стоимостно эффективным в случае риска развития инфекции 40% и выше. Эти данные легли в основу рекомендаций Американского общества клинических онкологов (ASCO). В соответствии с этими рекомендациями первичная профилактика Г–КСФ после химиотерапии це


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak