string(5) "22966"

Ключевые слова: Цибор®, бемипарин натрия, онкология, злокачественные опухоли, тромбозы и эмболии, профилактика тромбозов и эмболий.

Повышенный риск венозной и артериальной тромбоэмболий вследствие гематологических причин в клинической медицине описывается понятием «тромбофилии» и является глобальной проблемой здравоохранения. Наиболее распространенным венозным тромбозом является тромбоз глубоких вен голеней. В Северной Америке и Европе в год фиксируется около 160 случаев тромбозов глубоких вен голени на 100 тыс. населения, 20 на 100 тыс. случаев несмертельной легочной эмболии и 50 на 100 тыс. случаев смертельной, найденной на вскрытии эмболии легочной артерии. Часто невидимое наличие тромбоза глубоких вен голеней приводит к посттромботическому глубокому венозному рефлюксу или обструкции, трофическим расстройствам кожи и ульцерации, которые ухудшают качество жизни и ведут к инвалидизации больного. Число больных с трофическими язвами кожи нижних конечностей достигает, по меньшей мере, 300 на 100 тыс. населения, а после развития тромбоза глубоких вен голени у 25% больных отмечено возникновение трофических язв кожи голени. Общие потери вследствие этого заболевания составляют 400–600 млн фунтов стерлингов и более 1 биллиона долларов США.
Профилактика венозных тромбозов и эмболий чрезвычайно важна. Диагностика этой патологии трудна, многие тромбоэмболии трудно распознаваемы клинически из-за асимптомного течения или в случае проявления себя под маской других заболеваний. Для работников практического здравоохранения важно знать эпидемиологию патологии, выделить группы риска с помощью современных диагностических технологий и проводить ее обоснованную профилактику и терапию.
Факторы триады Вирхова (описанные им в XIX веке), играющие важную роль в возникновении венозной тромбоэмболии (венозный стаз, изменения химизма крови и изменения эндотелия), сохраняют свою значимость и сегодня. Часто достаточно двух из них, чтобы случилась венозная тромбоэмболия (ВТЭ). Повышение риска развития тромбоэмболии возникает при некоторых клинических состояниях, таких как иммобилизация, травма, операция, инфекция, послеродовый период. Имеют значение и другие факторы, приводящие к венозным тромбозам и эмболиям: возраст, ожирение, злокачественные опухоли, варикозные поверхностные вены голени, венозный тромбоз в анамнезе, дегидратационная терапия и терапия гормональными препаратами [1].
Проблема ВТЭ у онкологических больных заслуживает особого внимания. В 1865 г. А. Труссо установил, что раковая опухоль делает кровь предрасположенной к спонтанной коагуляции даже при отсутствии воспалительных изменений. Наличие опухоли увеличивает риск развития ВТЭ в 4,1 раза, а проведение химиотерапии – в 6,5 раза. Таким образом, рост злокачественной опухоли, а также консервативное лечение уже предполагают развитие гиперкоагуляции. Проблема ВТЭ в онкологии является одной из актуальнейших, что подтверждается следующими обстоятельствами. Так, на аутопсии признаки тромбоэмболических осложнений обнаруживаются у 50% онкологических пациентов; у 8–35% больных со злокачественными новообразованиями тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) была причиной смерти, а у 43% – фоном для других фатальных осложнений. Однолетняя выживаемость онкологических больных в случае развития ВТЭ составляет 12% по сравнению с 36% при отсутствии тромбоэмболических осложнений [Kakkaretal., 1999].
В 1999 г. Falanga и Rickles показали, что идиопатический тромбоз может быть первым проявлением злокачественного процесса, при этом большинство новообразований выявляются в течение первых 6–12 мес. после тромботического эпизода. Позднее в исследовании Blom и Doggen (2005) было установлено, что частота выявления новообразований в течение первого года после развития тромбоза варьирует от 0,6% при раке пищевода до 13,5% в случае рака предстательной железы.
ТЭЛА является причиной смерти у 15% больных, госпитализированных в связи с опухолью. Существенная часть онкологических больных с фатальными ТЭЛА имеет ограниченное заболевание или метастатический процесс минимальной распространенности, т.е. речь идет о пациентах с высоким шансом на излечение или длительную жизнь. По данным различных исследователей, от 4 до 20% всех онкологических больных имеют проявления венозного тробоэмболизма. Тромботические осложнения у больных с распространенными опухолями, даже не являясь фатальными, тем не менее повышают суммарный риск смерти в течение полугода на 60% в сравнении с пациентами со сходной распространенностью онкологического процесса, но не имеющими тромботических осложнений.
Причины активации свертывания у пациентов с опухолевыми заболеваниями многообразны. Среди них следует отметить выделение опухолевыми клетками тканевого тромбопластина и опухолевого прокоагулянта (цистеиновая транспептидаза). Муцинозные аденокарциномы секретируют продукт, содержащий сиаловые кислоты и способный активировать фактор Xагемана (Ха). Специфическое поражение печени является причиной снижения синтеза протеинов C и S, оказывающих антитромботическое действие. При злокачественных новообразованиях часто повышено содержание некоторых провоспалительных цитокинов (интерлейкин-1 (ИЛ–1), факторы некроза опухоли, интерферон-гамма), способных повреждать эндотелий. Да и сам по себе рост опухоли может создавать условия для тромбообразования за счет замедления кровотока при сдавливании сосудов и их инфильтрации. Прогрессии тромбоза способствует цитостатическая терапия, повреждающая как опухолевые клетки с выходом прокоагулянтных субстанций в кровоток, так и эндотелий сосудов. Если наличие опухоли повышает риск тромбозов в среднем в 4 раза, то у пациентов, получающих химиотерапию, он выше популяционного уровня в 6 раз. В значительной мере увеличивают риск тромбоза постоянные сосудистые катетеры и оперативные вмешательства.
За последние 40 лет в клиническую практику последовательно внедрялись различные методы лечения и профилактики тромботических осложнений у онкологических больных. В то же время, по данным исследования FRONTLINE (фундаментальное исследование тромбозов в онкологии), если половина оперированных больных с неоплазиями получает рутинную тромбопрофилактику, то в группе больных без операции онкологи применяют антикоагулянты менее чем в 5% случаев. Причинами этого являются недооценка риска тромботических осложнений и высокая частота кровотечений при применении антикоагулянтов у онкологических больных. Довольно мало исследований посвящено выявлению факторов риска тромбозов у онкологических больных, позволивших определить максимально угрожаемые когорты пациентов, чтобы снизить частоту осложнений. В отдельных подобных исследованиях дополнительными факторами риска гиперкоагуляции признаны госпитализация, наличие тромбозов в анамнезе, химиотерапия, повышение температуры, высокий уровень С-реактивного белка. По данным немецкого регистрационного исследования, отсутствие перечисленных факторов приводило к риску развития тромбозов в 2,3% случаев, в то время как наличие всех этих факторов увеличивало эту вероятность до 72%. Эти данные свидетельствуют о необходимости разработки и применения действенных методов профилактики тромбозов у онкологических больных.
Профилактика в группах
максимального риска
Госпитализированные больные. Госпитализация может увеличить вероятность тромбозов за счет иммобилизации (замедление кровотока в венах нижних конечностей), катетеризации центральной вены и проведения потенциально тромбогенного лечения (химиотерапия) даже без оперативного вмешательства. В нескольких контролируемых исследованиях применение нефракционированного гепарина (НФГ) или низкомолекулярных гепаринов (НМГ) (далтепарин, эноксапарин) позволяло снизить частоту тромбозов/тромбоэмболий в сравнении с плацебо в группе общетерапевтических больных. В самом крупном исследовании PREVENT, включавшем 3706 пациентов, назначение далтепарина практически вдвое (5,0% против 2,8%) снизило частоту симптоматических тромбозов или смерти в сравнении с плацебо (р=0,0015). Двое больных в контрольной группе (ни одного в группе далтепарина) к концу исследования скончались от ТЭЛА. В сравнительном исследовании НФГ и НМГ (эноксапарин) у 877 госпитализированных больных применение НМГ сопровождалось по данным венографии значимо меньшей частотой тромбозов, а также летальности больных (15% против 22%, р=0,04).
Использование нового антикоагулянта фондапаринукса (ингибитора фактора Ха) оказалось также успешным у госпитализированных больных с высоким риском тромбозов. Применение данного препарата или плацебо у 849 пациентов сопровождалось снижением частоты симптоматических венозных тромбозов в группе принимавших антикоагулянт до 5,6% (10,5% в контрольной группе). В то же время узконаправленных исследований в группах госпитализированных больных с неоплазиями до настоящего времени не проводилось. На основании анализа существующих данных Американское общество клинической онкологии (ASCO) рекомендует назначать госпитализированным онкологическим больным НФГ (5000 МЕ x 3 р./сут.) или НМГ: далтепарин в дозе 5000 МЕ/сут., эноксапарин в дозе 40 мг/сут. либо фондапаринукс в дозе 2,5 мг/сут. в течение 2 нед.
Рутинная профилактика тромбозов в случае длительного стояния сосудистых катетеров не показана.
Профилактика послеоперационных тромбозов/эмболий
Длительная иммобилизация в процессе оперативного вмешательства и выброс тканевого тромбопластина в кровоток при иссечении тканей дополнительно значимо активируют систему свертывания у больных с неоплазиями. По мнению некоторых авторов, операции с промежуточным или низким риском тромбозов/эмболий у больных с опухолями следует относить к категории высокого риска этих осложнений, сопоставимого с риском при ортопедических вмешательствах. Исследования у больных, которым требовалась оперативное вмешательство на брюшной полости, выявили высокую эффективность НМГ. В одно из наиболее крупных исследований было включено 2050 больных, 67% из них имели различные опухоли. Пациенты получали с профилактической целью фиксированную дозу далтепарина 2500 или 5000 ед. однократно в сутки за 3 ч до и в течение 7 дней после операции на брюшной полости. Доза в 5000 ед. оказалась значимо более эффективной, и частота тромбозов глубоких вен голени составила 8,5% против 14,9% у больных, получавших дозу 2500 ед. в сутки. Частота геморрагических осложнений при этом значимо не различалась и составила для этих групп 4,6 и 3,6% соответственно. Это исследование помимо высокой эффективности НМГ продемонстрировало также удобство и хороший профиль безопасности их использования при профилактике послеоперационных тромботических осложнений у больных с опухолевыми заболеваниями.
В дальнейшем было проведено еще несколько исследований, направленных на определение оптимальной длительности проведения профилактики после операций. Эта проблема стала обсуждаться после получения данных о сохранении активации системы свертывания (повышения уровня D-димера) на протяжении 2-3 нед. после хирургического вмешательства. Попытки увеличить длительность терапии были реализованы в рандомизированном контролируемом исследовании FAME. Больным после больших операций на брюшной полости назначали далтепарин в дозе 5000 ед./сут. в течение 1 или 4 нед. На 28-й день пациентам проводилась билатеральная венография для детекции тромбоза глубоких вен голени. Отдельно анализировалась подгруппа больных, включавшая 198 пациентов с опухолевыми заболеваниями. В этой подгруппе увеличение длительности послеоперационной профилактики с 1 до 4 нед. снизило частоту подтвержденных тромбозов (с 19,6 до 8,8%), а также частоту проксимальных тромбозов глубоких вен голени (с 10,4 до 2,2% — 80% снижение риска, р=0,02), что является особенно важным в связи с увеличенным риском тромбоэмболии именно при последнем варианте тромбозов. В аналогичном исследовании с использованием эноксапарина увеличение длительности профилактики с 6–10 до 28 дней после абдоминального оперативного пособия у больных с неоплазиями значимо снизило частоту ТЭЛА. Частота тромботических осложнений к 30-му дню после операции составила 12% при стандартном назначении НМГ и 4,8% при длительном их назначении (р=0,02). В течение 3 мес. наблюдения это соотношение сохранялось (соответственно 13,8% против 5,5%, р=0,01).
Наличие дополнительных факторов риска при абдоминальных операциях (анамнестические указания на тромбозы, нерадикальность операции, возраст более 60 лет, ожирение) должно сопровождаться добавлением к гепаринам механических средств (компрессионные градуированные чулки и/или пневматические компрессионные накладки). Целесообразно также увеличение длительности тромбопрофилактики в этой группе пациентов до 4 нед.
Лечение и вторичная профилактика тромботической болезни
Тромболитическая терапия (стрептокиназа, урокиназа или тканевой активатор плазминогена) используется, как правило, в случае ТЭЛА. Тромбозы вен, за исключением массивного илеофеморального тромбоза, не являются показанием для данного варианта антикоагулянтной терапии. Результаты применения тромболитиков при ТЭЛА в сравнении с гепаринами неоднозначны. Если разделить все случаи тромбоэмболии на 2 категории: протекающие с нарушением гемодинамики (систолическое артериальное давление менее 90–100 мм рт.ст.) и без нарушений гемодинамики, то вторая категория больных, а это большинство пациентов, от тромболизиса существенно не выигрывает. Результаты применения тромболитиков у них сопоставимы с результатами применения гепаринов (летальность 3,3% против 2,4% в группе гепаринов) при повышении риска кровотечений. Напротив, при нарушениях гемодинамики тромболизис позволяет значимо (с 19 до 9,4%) снизить частоту повторных ТЭЛА и смерти пациентов. Это сопровождается двукратным (с 12,7 до 6,2%) снижением летальности больных с ТЭЛА [2]. В последние годы появились исследования, позволяющие рекомендовать тромболитическую терапию также больным с дисфункцией правого желудочка при стабильной гемодинамике.
Антикоагулянты (НФГ или НМГ) назначаются по возможности немедленно после установки диагноза тромбоза. НФГ назначают в виде постоянной инфузии (80 ед./кг болюсно и затем 18 ед./кг/ч) под контролем активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), которое должно быть выше нормы в 1,5–2,5 раза. НМГ не требуют постоянного лабораторного контроля (за исключением подсчета числа тромбоцитов 1 раз в 10 дней, как и для НФГ) и вводятся 1 (далтепарин) или 2 (надропарин, эноксапарин) раза в сутки. Удобство назначения при сопоставимых эффективности и профиле безопасности приводит к постепенному вытеснению нефракционированных гепаринов низкомолекулярными. НФГ могут иметь преимущество у больных с почечной недостаточностью (почечный клиренс молекулярных гепаринов), а также в тех случаях, когда высокий риск кровотечений может потребовать срочной остановки антикоагулянтной терапии. В этом случае НФГ вводят путем постоянной внутривенной инфузии. При развитии жизнеопасного кровотечения инфузию немедленно прерывают и вводят антидот (протамин сульфат).
В последние годы появились новые прямые антикоагулянты. Это препараты, ингибирующие фактор Ха (фондапаринукс) или фактор IIа (ксимелаготран). Фондапаринукс по эффективности и токсичности оказался сопоставим с НМГ [3], в то время как ксимелаготран, не уступая в эффекте надропарину, вызывал более чем 3-кратное увеличение активности печеночных ферментов у каждого десятого больного. Больные с опухолевыми заболеваниями, у которых отмечались тромбозы/тромбоэмболии, имеют крайне высокий риск рецидивов этих осложнений в течение последующих 3–6 мес., и им часто проводят длительную антикоагулянтную терапию с целью вторичной профилактики тромбозов. При этом, как правило, назначают непрямые антикоагулянты (антивитамины К) перорально.
С первого дня применения гепаринов начинают давать антивитамины К, а по достижении уровня гипокоагуляции 2,0–3,0 МНО (международное нормализованное отношение) гепарины отменяют при условии, что они вводились как минимум 5 дней. Эта методика хорошо зарекомендовала себя у больных, не имеющих опухолей, с высоким риском тромбозов, например, после ортопедических операций на тазобедренном суставе. В то же время общая эффективность противотромботической терапии непрямыми антикоагулянтами у онкологических больных, как правило, ниже, а частота геморрагических осложнений выше, чем у больных без опухоли. Кроме того, терапия непрямыми антикоагулянтами может осложняться лекарственными взаимодействиями, а рвота, нарушение питания и опухолевое или метастатическое поражение печени приводят к непредсказуемым колебаниям концентрации этой группы препаратов.
Альтернативой непрямым антикоагулянтам могут стать НМГ. В 2004 г. были опубликованы результаты контролируемого исследования CLOT, в котором сравнивалась эффективность длительного назначения НМГ (далтепарин) или антивитаминов К (варфарин) у больных с опухолевыми заболеваниями и тромбозами глубоких вен голени и/или ТЭЛА. В течение 6 мес. наблюдения рецидивы венозных тромбозов и/или ТЭЛА возникли у 17% в группе применявших антивитамины К и у 9% в группе применявших далтепарин (HR 0,48, p=0,002). Риск геморрагических осложнений был сопоставим в обеих группах. Кровотечения имели место у 14 и 19% (большие кровотечения – у 6 и 4%) больных в группах НМГ и непрямых антикоагулянтов соответственно. Общая выживаемость в период исследования составила 41% для группы далтерапина и 39% для группы антивитаминов К (р=0,53).
Авторы продолжили наблюдение за больными в течение полугода после окончания исследования и отметили, что если смертность тех из них, кто имел метастазы на момент тромбоза, была сопоставима: 69 и 72% (относительный риск 1,1, p=0,46), то смертность пациентов без метастазов в эти сроки была почти вдвое ниже в группе принимавших далтепарин. Год пережили 36% больных, получавших далтепарин, и 20%, получавших альтернативную схему лечения (относительный риск 0,50, p=0,03). Согласно рекомендациям ASCO, FDA одобрило применение далтепарина в дозировке 200 МЕ/кг в течение 1 мес. с последующим снижением до 150 МЕ/кг для продленной (3–6 мес.) антикоагулянтной профилактики с целью предотвращения рецидива венозных тромбозов и легочных тромбоэмболий у больных с онкологическими заболеваниями.
Профилактика тромботических
осложнений с помощью
низкомолекулярных гепаринов
II поколения
Гепарин – наиболее часто используемый в различных областях клинической медицины парентеральный антикоагулянт, предназначенный в первую очередь для профилактики и лечения венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО). НФГ получают из биологического сырья – различных тканей домашних животных, в основном из слизистой оболочки кишечника свиньи. НМГ, а точнее гепарины, изготавливают из НФГ в процессе химической или ферментной деполимеризации. Состав НМГ более сложен, чем состав НФГ, поскольку даже при сопоставимой длине молекулы особенности процесса деполимеризации неповторимо изменяют структуру полисахаридных цепей. Вот почему различные НМГ отличаются не только от НФГ, но и между собой по составу полисахаридов, особенностям фармакокинетики и фармакодинамики. Их считают отдельными, клинически не взаимозаменяемыми лекарственными средствами благодаря уникальности химического состава и фармакологических свойств каждого препарата НМГ. Соответственно показания, особенности применения и дозы, рекомендуемые для одного НМГ, нельзя механически переносить на других представителей этой группы.
Механизм действия НФГ и НМГ. Гепарин катализирует связывание естественным антикоагулянтом – антитромбином (АТ) нескольких ферментов, участвующих в процессах свертывания крови. Соединяясь с молекулой АТ, молекула гепарина вызывает конформационные изменения последней, в результате чего как минимум в 1000 раз увеличивается способность активного центра АТ взаимодействовать с рядом активированных факторов свертывания крови. Образуя комплекс с АТ, эти ферменты перестают участвовать в процессе свертывания крови, что в конечном итоге приводит к уменьшению числа молекул тромбина. Кроме этого, молекула гепарина выступает как каталитическая поверхность, на которой взаимодействуют АТ и некоторые активированные факторы свертывания крови: тромбин (IIа), Ха, IХа и ХIа.
В отличие от НФГ НМГ имеет короткие полисахаридные цепи (менее 18 моносахаридов), что значительно увеличивает биодоступность препарата при подкожном введении и обеспечивает более медленный клиренс, который осуществляется преимущественно почками. Кроме этого, НМГ по сравнению с НФГ теряет часть антитромбиновой активности, взамен приобретая способность селективно подавлять Ха-фактор, благодаря чему риск геморрагических осложнений значительно снижается. Кроме стандартного антикоагулянтного действия НМГ оказывает ряд позитивных плейотропных эффектов на тканевой активатор плазминогена и его ингибитор, фактор фон Виллебранда, систему активированного протеина С, эндотелиальные факторы роста, а также обеспечивает противовоспалительное, антипролиферативное и иммунологическое действие. Очевидно, что дальнейшее повышение безопасности и эффективности НМГ напрямую связано с уменьшением их молекулярной массы и обеспечением однородности полисахаридных цепей. Работы в этом направлении и привели к созданию новой (II) генерации НМГ, представителем которой является бемипарин (Цибор®).
Отличительные особенности
бемипарина (Цибор®)
Бемипарин натрий (бемипарин) представляет собой НМГ нового поколения, получаемый путем щелочной деполимеризации (β-элиминация) коммерческого НФГ, экстрагируемого из слизистой оболочки кишечника свиней. Благодаря самой низкой среди НМГ средней молекулярной массе 3600 Дa, однородности молекулярных цепей, 85% которых весят менее 6000 Да, и самому продолжительному периоду полувыведения (5,3 ч) бемипарин относят к НМГ II поколения.
Антикоагулянтные свойства бемипарина, как и любого представителя НМГ, основываются на наличии специфической последовательности пентасахаридов, имеющей высокую афинность к АТ и потенцирующей его анти-Ха-факторную активность. Поскольку для ингибирования тромбина (анти-IIa-факторная активность) требуется минимальная длина цепи полисахаридов, которая превышает длину цепей бемипарина, этот препарат демонстрирует самое высокое соотношение анти-Xa/IIa-факторных активностей, которое составляет 8:1.
Специфическая анти-Xa-факторная активность бемипарина составляет 80–120 МЕ/мг, анти-IIa-факторная активность – 5–20 МЕ/мг. Кроме этого, бемипарин повышает плазменные уровни свободного и общего ингибитора пути тканевого фактора (TFPI). При сравнительном анализе in vitro запуска образования тромбина, вызванного низкой концентрацией тканевого фактора в присутствии тромбоцитов, было установлено, что в эквивалентных анти-IIa-факторных концентрациях бемипарин, эноксапарин, надропарин и далтепарин демонстрировали сходное ингибирующее действие во всех фазах образования тромбина. В то же время бемипарин оказался наименее мощным по влиянию на образование тромбина (анти-IIa-факторной активности) при самом высоком соотношении анти-Xa/IIa-факторной активности. Как и другие НМГ, бемипарин лишь частично нейтрализуется протамином сульфатом. Внутривенная инфузия протамина сульфата (105 мг) через 4 ч после подкожного введения 7500 МЕ бемипарина уменьшает анти-Xa-факторную активность на 30%.
Фармакокинетика и метаболизм. Объем распределения бемипарина натрия после внутривенной инъекции здоровым добровольцам составляет 5,1 л. Бемипарин быстро абсорбируется после подкожной инъекции, его биодоступность достигает 96%. Однократное подкожное введение бемипарина (2500–12 500 МЕ) здоровым добровольцам дозозависимо увеличивает анти-Ха-факторную активность, которая достигает максимума в течение 2–6 ч. Бемипарин имеет линейную элиминацию через почки. В дозе 2500–12 500 МЕ период полувыведения бемипарина составляет 4–5 ч. Измеряемые плазменные уровни анти-Xa-факторной активности сохраняются более 18 ч после профилактического и терапевтического подкожного введения бемипарина.
Способ применения и дозы бемипарина (Цибор®). В Российской Федерации Цибор® (фармацевтическая компания «Берлин-Хеми») зарегистрирован для использования в целях профилактики ВТЭО и предупреждения свертывания крови в системах экстракорпорального кровообращения при проведении гемодиализа. Цибор® доступен в двух дозировках: 2500 МЕ (12 500 МЕ/мл шприц 0,2 мл) и 3500 МЕ (17 500 МЕ/мл шприц 0,2 мл). Цибор® 2500 МЕ предназначен для профилактики ВТЭО у пациентов с умеренным и средним риском, а Цибор® 3500 – с высоким риском. У хирургических пациентов 0,2 мл препарата Цибор® вводят подкожно за 2 ч до или через 6 ч после окончания операции. В послеоперационном периоде инъекции препарата продолжают в эквивалентных дозах каждые 24 ч, обычно в течение не менее 7–10 сут. При сохранении риска ВТЭО (послеоперационные осложнения, неподвижность пациента и др.) длительность профилактических инъекций пролонгируют на необходимый срок.
Для профилактики свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения при проведении многократного гемодиализа продолжительностью не более 4 ч и при условии отсутствия риска кровотечений Цибор® вводят однократно болюсно в артериальное русло в начале сеанса гемодиализа. Для больных с массой тела менее 60 кг доза составляет 2500 МЕ, более 60 кг – 3500 МЕ.
Переносимость и профиль безопасности. Традиционно описываемыми осложнениями при использовании НМГ являются образование гематом, кровотечения и развитие гепарин-индуцированной тромбоцитопении. Бемипарин демонстрирует один из самых высоких профилей безопасности среди НМГ. Так, в стандартных суточных профилактических дозах 2500 и 3500 МЕ он существенно реже вызывает геморрагические осложнения, чем НФГ, назначенный по 5000 МЕ 2 р./сут. Гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ) может возникать даже при использовании профилактических доз НФГ и НМГ. Различают неидиосинкразическую и неаутоиммунную ГИТ 1-го типа, при которой количество тромбоцитов снижается не более чем на 10–30%. 1-й тип ГИТ не сопровождается осложнениями и не требует отмены гепарина. Развитие 2-го, аутоиммунного типа ГИТ обусловлено выработкой антител, имеющих сродство как к гепарину, так и к тромбоцитарному фактору 4 (PF4). При 2-м типе ГИТ количество тромбоцитов быстро падает более чем на 50%. Развертывающаяся при этом клиническая картина с выраженными геморрагическими проявлениями и венозными тромбоэмболическими осложнениями очень напоминает ДВС-синдром (диссеминированное внутрисосудистое свертывание). В сравнительных клинических исследованиях бемипарин вызывал 1-й тип ГИТ с такой же частотой, как НФГ или эноксапарин. ГИТ 2-го типа при использовании бемипарина отмечено не было.
Заключение
Современные НМГ демонстрируют высокую клиническую эффективность и хороший профиль безопасности, благодаря чему они стали основой специфической профилактики венозных тромбоэмболических осложнений у госпитальных и амбулаторных пациентов. Дальнейшая модификация НМГ, направленная на уменьшение молекулярной массы, обеспечение однородности полисахаридных цепей и увеличение продолжительности действия, привела к созданию нового (II) поколения препаратов, представителем которого служит бемипарин (Цибор®). Уникальными свойствами препарата Цибор®, отличающими его от других НМГ, являются наименьшая молекулярная масса (3600 Да), увеличенный до 5,3 ч период полужизни и самая высокая активность в отношении Xa-фактора (8:1). К дополнительным достоинствам препарата Цибор® можно отнести и простоту выбора оптимальной профилактической дозы, когда при низком или умеренном риске ВТЭО назначают 2500 МЕ, а при высоком – 3500 МЕ бемипарина. Указанные отличия позволяют рассчитывать на то, что НМГ нового поколения бемипарин (Цибор®) займет достойное место в современной клинической практике.

Выводы:
1. Бемипарин (Цибор®) эффективнее уменьшает интра- и послеоперационную кровопотерю по сравнению с эноксапарином.
2. У пациентов, которым назначался бемипарин (Цибор®), быстрее происходила нормализация показателей коагулограммы, в частности РФМК.
3. Применение бемипарина (Цибор®) позволяет провести эффективную и адекватную профилактику венозных тромбоэмболических осложнений, отличающуюся при этом высоким профилем безопасности.

Литература
1. Nicolaides A.N. et al. Тромбофилия и венозный тромбоэмболизм. Руководство и научные обоснования под покровительством Европейского общества генетиков, сердечно-сосудистого образовательного и исследовательского траста, Международного общества ангиологов и Средиземноморской лиги тромбоэмболизма. Medline, 2003.
2. Eriksson B.I., Soderberg K., Widlund L., Wandeli B., Tengborn L. A comparative study of three low-molecular weight heparins (LMWH) and unfractionated heparin (UH) in healthy volunteers // Thromb. Haemost. 1995. Vol. 73. Р. 398–401.
3. Kakkar W., Gebska M., Kadziola Z., Saba N., Carrasco P. Low-molecular- weight heparin in the acute and long-term treatment of deep-vein-thrombosis // Thromb. Haemost. 2003. Vol. 89. Р. 674–680.