Рак легкого в начале XXI века

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №5 от 07.03.2007 стр. 400
Рубрика: Онкология

Для цитирования: Имянитов Е.Н. Рак легкого в начале XXI века // РМЖ. 2007. №5. С. 400

Эпидемиология Описательная эпидемиология

Эпидемиология
Описательная эпидемиология
Еще 100 лет назад рак легкого (РЛ) считался уникально редким заболеванием. В частности, к 1898 г. в медицинской литературе было описано всего 140 случаев РЛ. В одной из самых больших клиник Европы – Шарите каждый новый пациент с РЛ подробно демонстрировался на общегоспитальной врачебной конференции. Широкое распространение курения в начале ХХ века привело к тому, что РЛ быстро занял позицию самого частого онкологического заболевания: ежегодно новообразования легкого диагностируются примерно у 1,2 млн. человек, причем более 1 млн. жителей планеты погибают от РЛ. В структуре онкологической заболеваемости на РЛ приходится 12,8%. Показатели 5–летней выживаемости при РЛ выглядят весьма удручающе: даже в странах с самым высоким стандартом здравоохранения они составляют всего 15%, а при среднем уровне развития медицины эта цифра едва достигает 5–7% [Proctor, 2001; Hung et al., 2003]. В разных географических регионах среди мужчин ежегодно регистрируется от 5,3 до 99,7 новых случаев РЛ на 100000 человек в год, заболеваемость женщин в 6–10 раз ниже. В России ежегодно от РЛ погибает свыше 60000 человек, что составляет более 20% всех умерших от злокачественных опухолей [Мерабишвили и Дятченко, 2000].
В этиологии рака легкого определенную роль играют химические соединения, связанные с индустриальными процессами и неблагоприятными экологическими условиями. Однако несмотря на большой перечень канцерогенных воздействий, влияющих на превращение нормальных клеток эпителия легкого в злокачественные, их вклад в развитие опухолей легкого не превышает 10–20%. Подавляющее большинство случаев РЛ (80–90%) обусловлено курением. Употребление папирос и сигарет с высоким содержанием смолы в большей степени ассоциировано с плоскоклеточной формой рака легкого. Популяризация «низкосмолистых» (low–tar) сигарет, наблюдаемая в течение последних десятилетий, привела к возрастанию доли аденокарцином. Подобные изменения в эпидемиологии РЛ связаны с тем, что в сигаретах с высоким содержанием смолы основная доля канцерогенов представлена полициклическими ароматическими углеводородами (ПАУ), тогда как в «низкосмолистых» преобладают нитрозамины [Wynder and Hoffman, 1997].
Молекулярная эпидемиология курения
Хотя табак в Европу был завезен моряками Колумба еще 500 лет назад, заядлое курение до самого последнего времени не было характерным явлением. Наиболее доступным способом употребления табака до конца XIX века оставалось курение трубки, которое в меньшей мере сопряжено с никотиновой зависимостью из–за невозможности глубокой ингаляции табачного дыма. В определенной мере распространению курения способствовало изобретение безопасных спичек (1855 год). Однако еще более заметную роль в истории курения сыграла разработка приспособления для автоматического производства сигарет (1880 год). Сигареты, в наибольшей степени ассоциированные с появлением никотиновой аддикции, длительное время изготавливались вручную и были малодоступным товаром вследствие их высокой стоимости. Машинное производство сигарет, начатое в 1884 году, позволило выпускать 744 млн. сигарет в год – в то время практически никто из предпринимателей не верил, что на такое количество продукции удастся отыскать покупателей. Печальный вклад в эпидемию курения внесла Первая мировая война: военачальники практически всех вовлеченных стран сумели настоять на включении сигарет в бесплатный ежедневный рацион солдат. Действительно, никотин обладает заметными адаптогенными свойствами, поэтому табачное обеспечение армий выглядело вполне целесообразной мерой. Врачи стали замечать увеличение заболеваемости РЛ в конце 1920–х гг., однако связали эти наблюдения с произошедшей вскоре после Октябрьской революции пандемией гриппа. Первые эпидемиологические работы, указывающие на ассоциацию между курением и РЛ, были опубликованы в конце 1930–х гг. в Германии. Однако мировая научная общественность сознательно игнорировала разработки, сделанные нацистскими учеными. К вопросу о курении эпидемиологи вернулись лишь в середине 1950–х гг., когда целая серия независимых исследований убедительно показала взаимосвязь между употреблением сигарет и риском РЛ. Спустя 10 лет в Европе и США начались активные мероприятия по борьбе с этой убийственной для здоровья привычкой [Proctor, 2001].
Ежегодно в мире выкуривается 5,6 триллиона сигарет, что вызывает примерно 10 миллионов преждевременных смертей. Большинство курильщиков осведомлены, что курение значительно (в 20–40 раз) увеличивает риск рака легкого. Тем не менее, более 1,2 миллиарда жителей планеты остаются потребителями табачных изделий. В развитых странах мира, характеризующихся впечатляющей агрессивностью антитабачных мероприятий, появление информации о неблагоприятных последствиях курения первоначально сопровождалось лавинообразным снижением потребления табака; так, в США в середине 1960–х гг. курильщиками являлись почти 80% взрослых мужчин, а в начале 1980–х гг. этот показатель упал до 25%. Однако последующие 20 лет борьбы с сигаретами оказались почти безрезультатными: по–видимому, меры запретительного характера уже достигли предела своих возможностей. Примечательно, что более 70% курильщиков пытаются «бросить», причем 46% делают это ежегодно. Столь явные неудачи с отказом от курения связаны с выраженными аддиктивными свойствами никотина. Следует подчеркнуть, что хотя употребление сигарет является отражением возмутительного, сознательного пренебрежения собственным здоровьем, существенную роль в патогенезе никотиновой зависимости играет унаследованный биохимический компонент. Действительно, проведенные на близнецах исследования свидетельствуют, что генетическая предрасположенность отвечает за 50–60% риска инициации курения, а также за 70–80% неспособности отказаться от этой привычки [Lerman and Berrettini, 2003].
Что является материальным субстратом генетической предрасположенности к курению? Исчерпывающего ответа на этот вопрос пока нет, однако некоторые чрезвычайно интересные открытия позволяют понять, как минимум, отдельные аспекты никотиновой зависимости. В частности, одной из мишеней никотина является рецептор допамина DRD2, ответственный за функционирование расположенного в головном мозге центра вознаграждения. Примерно 25% людей унаследовали малоактивный вариант DRD2–рецептора. По–видимому, для поддержания оптимальной базальной активности центра вознаграждения подобные индивидуумы нуждаются в компенсаторном употреблении допаминомиметиков, например никотина [Noble, 1998]. Другим генетическим фактором, опосредующим риск курения, считается полиморфизм фермента семейства цитохромов CYP2A6. CYP2A6 является ключевым ферментом метаболической инактивации никотина. Некоторые люди унаследовали дефектный вариант данного гена; даже если носители неактивного гена CYP2A6 начинают употреблять сигареты, они удовлетворяются очень небольшим количеством табачных изделий, т.к. даже малоинтенсивное курение позволяет поддерживать достаточную концентрацию никотина в организме [Sellers et al., 2003].
Что дают подобные знания практическому врачу? Во–первых, следует понимать, что многие курильщики не могут расстаться с употреблением табака самостоятельно и нуждаются в применении медицинской помощи. Во–вторых, представления о биохимических основах никотиновой зависимости позволяют разработать соответствующие медикаментозные средства. Например, большую популярность получили никотин–содержащие жевательные резинки, пластыри, спреи и т.д., позволяющие компенсировать временный дискомфорт у бросивших курить. Не менее интересен первый опыт применения псоралена. Этот препарат, рутинно применяющийся для лечения псориаза, является ингибитором цитохрома CYP2A6. Первоначальные клинические испытания установили, что применение псоралена увеличивает шансы успешного отказа от курения [Sellers et al., 2003].
Наследственная предрасположенность к РЛ
Роль курения была окончательно доказана только в начале 1960–х гг.: главным аргументом скептиков являлся тот факт, что лишь 1 из 7–10 курильщиков заболевают РЛ, а остальным удается избежать данного онкологического заболевания. Почему негативные эффекты курения характеризуются такой гетерогенностью?
По–видимому, существенный вклад в формирование риска РЛ вносит наследственность. В частности, канцерогены табачного дыма подвергаются в организме сложным метаболическим превращениям. Активация канцерогенов осуществляется ферментами семейства цитохромов. Люди, унаследовавшие малоактивные варианты цитохромов, могут отличаться относительной резистентностью к канцерогенам табачного дыма. В частности, получены достаточно воспроизводимые данные об ассоциации полиморфизма гена CYP1A1 с увеличенным риском РЛ. Инактивация полициклических углеводородов обеспечивается семейством глутатион–трансфераз (GSTM1). Индивидуумы, у которых отсутствует ген глутатион–трансферазы мю, характеризуются несколько увеличенной предрасположенностью к РЛ. Неудивительно, что наиболее опасным является сочетание неблагоприятных генотипов CYP1A1 и GSTM1; при подобной комбинации индивидуальный риск РЛ увеличивается более чем в 2 раза [Hung et al., 2003; Imyanitov et al., 2004].
Роль генетических факторов в формировании риска РЛ не ограничивается особенностями ферментов метаболизма канцерогенов. В последнее время большое внимание уделяется наследственным особенностям систем репарации ДНК. Наиболее изученными представляются полиморфизмы генов XPD/ERCC2, XRCC1, XRCC3, hOGG1. Модифицирующее влияние на риск РЛ подтвердилось только для гена hOGG1, в то время как исследование других полиморфных кандидатов не позволило обнаружить ассоциаций с данным заболеванием [Imyanitov et al., 2005].
Большой интерес вызывает взаимосвязь между вариабельностью систем апоптоза и риском онкологических заболеваний. Предполагается, что лица с субоптимальным функционированием систем программируемой клеточной гибели могут иметь повышенную предрасположенность к РЛ вследствие неполноценной элиминации мутированных клеток. Изучение полиморфных участников генов апоптоза остается пока на начальном этапе [Imyanitov et al., 2005].
Новые направления в терапии РЛ
Ингибиторы EGFR
Как упоминалось выше, РЛ характеризуется исключительно плохим прогнозом. Ожидаемая продолжительность жизни при метастатическом процессе измеряется всего несколькими месяцами. Применение комбинаций цитостатических препаратов позволило несколько увеличить показатели выживаемости при РЛ; к сожалению, к недостаткам неспецифической цитотоксической терапии следует отнести не только ограниченную эффективность, но и заметную выраженность побочных реакций. В то время как традиционные подходы к терапии РЛ, по–видимому, подошли к пределам своих возможностей, огромные надежды в этой области связываются с разработкой принципиально новых, так называемых таргетных препаратов.
История применения таргетных препаратов для лечения РЛ началась с клинических испытаний низкомолекулярных ингибиторов рецептора эпидермального фактора роста (epidermal growth factor receptor, EGFR) – гефитиниба (gefitinib), ZD1839, Gefitinib) и эрлотиниба (erlotinib, Tarceva (Тарцева), OSI–774). Первоначально предполагалось, что данные препараты имеют наилучшие перспективы применения в комбинации с цитостатической терапией. Подобные ожидания базировались как на основе доклинических исследований ингибиторов EGFR на животных, так и на опыте использования первого таргетного препарата – трастузумаба (Герцептина) – для лечения опухолей молочной железы. К удивлению медицинского сообщества, тщательно спланированные клинические исследования III фазы (INTACT, TALENT, TRIBUTE) закончились неудачей: оказалось, что добавление гефитиниба или эрлотиниба к традиционным схемам химиотерапии практически не улучшает результатов лечения [Siegel–Lakhai et al., 2005]. Тем не менее вопрос о целесообразности комбинирования ингибиторов EGFR с цитостатиками не является полностью закрытым. Практически все специалисты сходятся на том, что при сочетанном использовании таргетных и цитотоксических агентов важное значение имеет режим назначения препаратов. В частности, ставится под сомнение целесообразность их одновременного использования. Например, если ингибиторы EGFR останавливают деление опухолевых клеток, то их воздействие может быть сопряжено с уменьшением эффекта от цитостатической терапии: считается, что пролиферация клеток–мишеней является необходимым условием для их чувствительности к ДНК–повреждающим агентам. Примечательно, что дизайн доклинических исследований ингибиторов EGFR в существенной мере отличался от такового при иссследованиях на пациентах. Действительно, в опытах на животных введение EGFR–антагонистов приостанавливалось на период выходных дней; подобная пауза, возможно, позволяла опухолевым клеткам вернуться в клеточный цикл и восстановить чувствительность к цитостатической терапии [Siegel–Lakhai et al., 2005].
Применение гефитиниба и эрлотиниба в качестве монотерапии на стадии клинических испытаний II фазы позволило получить обнадеживающие результаты для обоих препаратов. Заметный клинический эффект наблюдался у 10–20% практически безнадежных пациентов, опухоли которых продемонстрировали изначальную и приобретенную резистентность к химиотерапии. На основании этих данных были инициированы плацебо–контролируемые исследования III фазы, нацеленные на оценку выживаемости больных. Подобные испытания обернулись неудачей для гефитиниба, т.к. соответствующий анализ результатов исследования ISEL не выявил достоверного прироста продолжительности жизни у пациентов, получавших лечение [Thatcher et al., 2005]. Напротив, аналогичное по своему дизайну исследование эрлотиниба (BR 21) оказалось первым исследованием III фазы, продемонстрировавшим статистически значимое увеличение выживаемости больных РЛ на фоне применения таргетной терапии [Shepherd et al., 2005]. Результаты этих двух испытаний вызвали далеко идущие последствия: в то время как для гефитиниба были приостановлены как регистрация FDA в США, так и процедуры, связанные с лицензированием препарата в Европе, эрлотиниб получил полную формальную поддержку и в Северной Америке, и на европейском континенте [Siegel–Lakhai et al., 2005]. Следует отметить, что регистрация гефитиниба никогда не подвергалась сомнению в Японии, а Российская Федерация является одной из немногих стран, где к применению допущены оба препарата. Тем не менее на сегодняшний день большинство экспертов сходятся на том, что эрлотиниб продемонстрировал определенные преимущества по сравнению с гефитинибом [Comis, 2005; Twombly, 2005]. С чем они могут быть связаны?
В первую очередь нужно подчеркнуть, что прямого сопоставления двух упомянутых выше препаратов пока не проводилось, поэтому все приводимые соображения являются аргументами косвенного характера. Самое главное отличие гефитиниба от эрлотиниба заключается в клинической дозировке препаратов. В то время как максимально переносимая доза гефитиниба составляет не менее 600 мг, решающие испытания этого препарата проводились с дозировкой 250 мг в сутки. Подобный дизайн основывался на результатах испытаний II фазы, которые продемонстрировали сопоставимую клиническую эффективность гефитиниба при приеме как 250 мг, так и 500 мг препарата в сутки. В то же время у больных, получавших 500 мг гефитиниба ежедневно, наблюдалось несколько больше побочных эффектов лечения, поэтому дозировка 250 мг в сутки была признана оптимальной. Напротив, эрлотиниб применяется в максимально переносимой дозе – 150 мг в сутки [Siegel–Lakhai et al., 2005; Twombly, 2005; Sharma et al., 2007]. Как и следовало ожидать, в исследованиях эрлотиниба частота побочных эффектов была несколько выше, чем в таковых для гефитиниба [Goodin, 2006]. Примечательно, что на основании этих соображений многие исследователи гефитиниба недавно вернулись к первоначально отвергнутой дозировке препарата – 500 мг в сутки [Li et al., 2006; Wynder et al., 2006].
Драматическая история разработки низкомолекулярных ингибиторов EGFR оставалась бы достаточно заурядным событием в истории клинической онкологии, если бы не неожиданное открытие, сделанное в середине 2004 г. Оказалось, что ответ опухолей легкого на назначение EGFR–антагонистов в очень высокой степени коррелирует с присутствием ранее неизвестной мутации в каталитическом домене рецептора. Предиктивная значимость мутации исключительно высока: присутствие данного события свидетельствует о более чем 90% вероятности выраженного ответа на лечение; напротив, при отсутствии данной мутации регресс опухоли наблюдается менее чем у 10% больных. К сожалению, мутации EGFR достаточно редки: они встречаются лишь в 10% РЛ у лиц европейской расы, хотя их частота в опухолях легкого у выходцев из стран Азии достигает 25% [Lynch et al., 2004; Paez et al., 2004; Pao et al., 2004; Shigematsu et al., 2005; Siegel–Lakhai et al., 2005]. Повреждения структуры гена EGFR проявляют выраженную гистологическую специфичность: они наблюдаются исключительно в аденокарциномах легкого, особенно в бронхиолоальвеолярных карциномах. В опухолях других локализаций данные генетические аномалии практически не обнаруживаются. Интересно, что мутации EGFR наблюдаются преимущественно в опухолях некурящих пациентов, а также у женщин. Примечательно, что спектр сенситизирующих мутаций EGFR достаточно консервативен: это позволяет рутинно применять соответствующий тест в условиях клиники. Для выявления мутации можно использовать относительно доступные разновидности ПЦР, причем в качестве источника ДНК допустимо утилизировать не только свежеудаленную опухоль, но и архивный гистологический материал (рис. 1). Опыт внедрения данного теста в НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова (С.–Петербург) подтвердил основные закономерности, установленные в пионерских работах [Lynch et al., 2004; Paez et al., 2004; Pao et al., 2004; Shigematsu et al., 2005].
В литературе досточно часто цитируются исследования, посвященные клиническим исследованиям эрлотиниба и продемонстрировавшие решающую роль амплификации и/или гиперэкспресси EGFR в формировании чувствительности к тирозинкиназным ингибиторам соответствующего рецептора [Tsao et al., 2005]. В отношении этой проблемы уместно сделать 2 комментария. Во–первых, увеличение копийности гена EGFR почти всегда сочетается с присутствием сенситизирующей мутации [Kaye, 2005]. Во–вторых, в работе [Tsao et al., 2005] учитывались не только консервативные изменения нуклеотидной последовательности, ассоциированные с чувствительностью к эрлотинибу и гефитинибу, но и все остальные, по–видимому, клинически–индифферентные генетические повреждения.
Обнаружение молекулярных предикторов чувствительности РЛ к терапии ингибиторами EGFR заставляет вновь обратиться к результатам клинических испытаний гефитиниба и эрлотиниба. В первую очередь следует отметить упоминавшуюся выше проблему дозировки препаратов. Создается впечатление, что для подавления пролиферации клеток, содержащих мутированный EGFR, требуется меньшая концентрация ингибитора, чем для угнетения опухолей с интактным рецептором [Li et al., 2006; Sharma et al., 2007]. Не исключено, что этим отчасти можно объяснить более выраженную эффективность эрлотиниба, наблюдавшуюся в клинических испытаниях: в то время как применяемый в субмаксимальных дозах гефитиниб проявлял противоопухолевое действие преимущественно у пациентов с мутацией, максимально переносимые дозы эрлотиниба, возможно, чаще замедляли рост некоторых опухолей у больных с интактным EGFR. Если мутация (или амплификация и/или гиперэкспрессия) EGFR коррелирует с ответом опухоли на лечение, то обобщенные результаты клинических исследований зависят не столько от эффективности препарата как таковой, сколько от пропорции пациентов с чувствительными формами новообразований. Не вызывает никаких сомнений, что все дальнейшие испытания ингибиторов EGFR будут тщательным образом контролироваться на предмет как клинических, так и молекулярных предикторов эффективности лечения [Janne et al., 2005; Goodin, 2006].
В отличие от ситуации с применением антиэстрогеновых препаратов или трастузумаба при опухолях молочной железы, где обязательным компонентом планирования терапии является оценка статуса гормональных рецепторов и экспрессии HER2, соответственно, молекулярный тест пока не входит в официальные стандарты применения ингибиторов EGFR. Подобный подход представляется в определенной мере удивительным, т.к. предиктивная значимость анализа EGFR значительно превышает таковую для «классических» тестов на ER, PR и HER2. Несмотря на то, что процедура молекулярного тестирования EGFR получила поддержку FDA [Goodin et al., 2005], существует несколько аргументов в пользу воздержания от селекции пациентов. Во–первых, доступ к молекулярно–генетическому тестированию остается затрудненным для многих онкологических клиник. Во–вторых, не вызывает ни малейших сомнений, что определенная, хотя и небольшая, часть опухолей без признаков активации EGFR все–таки отвечает на лечение. И тем не менее самым главным является принципиальное отличие категорий больных, рассматривающихся в качестве кандидатов на лечение. В случае терапии опухолей молочной железы антиэстрогеновыми препаратами или трастузумабом речь идет прежде всего либо о выборе адъювантной терапии, либо о терапии первой линии. Напротив, существующие рекомендации пока предусматривают применение ингибитора EGFR у пациентов при прогрессировании заболевания на фоне химиотерапии или при непереносимости цитостатического лечения. Не вызывает никаких сомнений, что ингибиторы EGFR имеют блестящие перспективы для использования в качестве препаратов первой линии, а также для адъювантного лечения. В этом случае вопрос об отборе пациентов на подобное, относительно нетоксичное лечение встанет с полной остротой и, безусловно, будет решаться с применением молекулярных тестов [Asahina et al., 2006; Giaccone et al., 2006; Niho et al., 2006; Sutani et al., 2006; Sharma et al., 2007].
Как упоминалось выше, интересным аспектом использования ингибиторов EGFR оказалась их предпочтительная эффективность у некурящих пациентов. В большей части этот феномен связывают с тем, что подобные «безвинные» раки чаще ассоциированы с присутствием сенситизирующих мутаций в EGFR. В то же время курение обладает стимулирующим эффектом на ферменты семейства цитохромов, которые осуществляют физиологическую инактивацию EGFR–антагонистов [Comis, 2005; Siegel–Lakhai et al., 2005]. Исследования фармакокинетики эрлотиниба, проведенные на здоровых добровольцах, наглядно продемонстрировали пониженную концентрацию препарата у курильщиков [Hamilton et al., 2006]. Поэтому рекомендация к отказу от курения считается обязательной при приеме данного препарата. Отвлекаясь от темы, следует заметить, что вопрос о целесообразности «насильственного» отказа от курения у практически безнадежных больных является дискутабельным: в то время как единичные исследования действительно продемонстрировали незначительный прирост выживаемости у больных метастатическим РЛ в случае прекращения употребления табачных продуктов, подобные рекомендации полностью игнорируют аспекты качества последних месяцев жизни. Альтернативным подходом может считаться увеличение дозировки ингибиторов EGFR у курильщиков. Клинические испытания продемонстрировали приемлемость применения эрлотиниба в количествах, значительно превышающих общепринятые значения максимально переносимых доз [Milton et al., 2006].
Другие таргетные препараты
Следующим таргетным препаратом, рекомендованным FDA к применению для лечения метастатического РЛ, стал ингибитор ангиогенеза бевацизумаб (bevacizumab, Avastin (Авастин)). В настоящее время бевацизумаб разрешен к использованию в комбинации с паклитакселом и карбоплатином при немелкоклеточных карциномах легкого с неплоскоклеточной гистологией [Sandler et al., 2006]. Примечательно, что предполагаемый механизм действия бевацизумаба при комбинировании с цитостатической терапией не совсем соответствует классической концепции антиангиогенеза. Считается, что данный препарат ликвидирует незрелые, беспорядочные капиллярные сети, прорастающие опухолевые массы. За счет угнетения сосудистых сетей с пониженной функциональной способностью улучшается кровоток в нормальном, зрелом капиллярном русле. Вследствие нормализации кровотока не только улучшается доставка химиопрепаратов к опухолевым клеткам, но и происходит сенситизация последних к действию цитостатиков. Применение бевацизумаба пока ограничивается лечением распространенных опухолевых процессов. Огромные ожидания связаны с адъювантными исследованиями данного ингибитора ангиогенеза. В отличие от использования при метастатическом раке в качестве основы действия препарата в адъювантном режиме рассматривается его непосредственное антиангиогенное действие. Другим аспектом перспектив бевацизумаба является возможность его комбинирования с таргетными препаратами. В частности, обнадеживающие результаты были получены в клинических испытаниях I/II фазы по сочетанному применению бевацизумаба с эрлотинибом для лечения химиорезистентного метастатического РЛ [Herbst et al., 2005]. Интересно, что существует целый ряд т.н. мультитаргетных ингибиторов киназ, поражающих рецепторы как для эпидермального фактора роста, так и для фактора роста эндотелия; в качестве примера можно привести препарат ZD6474 (Zactima, Vandetanib) [Herbst et al., 2007].
Сегодня известен и ряд перспективных молекул принципиально иного механизма действия. Интересны результаты исследований, посвященных ингибиторам киназы mTOR, в частности, препарату темзиролимус (temsirolimus, CCI–779) [Hidalgo et al., 2006]. В настоящее время проходят клинические испытания антагонисты фарнезил–трансфераз – ферментов, участвующих в субклеточном транспорте биологически активных молекул [Kim et al., 2005; Lara et al., 2005]. Определенная активность по отношению к опухолям легкого была продемонстрирована со стороны ингибитора протеасом – препарата бортезомиб (bortezomib) [Fanucchi et al., 2006; Ryan et al., 2006]. В ранних фазах клинических испытаний находятся модуляторы ретиноидного рецептора, например бексаротен (bexarotene). Примечательно, что комбинирование бексаротена с эрлотинибом позволило получить клинические ответы при карциномах у мужчин–курильщиков с интактным EGFR, т.е. в тех категориях РЛ, которые не считаются хорошими кандидатами для монотерапии EGFR–антагонистами [Dragnev et al., 2005; Edelman et al., 2005; Tyagi, 2005; Govindan et al., 2006]. Положительные эффекты были отмечены в отдельных случаях применения компонента молока – талактоферрина (talactoferrin) [Hayes et al., 2006]. Опубликованы результаты попыток использования иматиниба (imatinib) при мелкоклеточном раке легкого; несмотря на гиперэкспрессию потенциальной мишени данного препарата – онкогена KIT – никакого клинического эффекта отмечено не было [Dy et al., 2005; Krug et al., 2005]. Столь же неудачно закончились испытания ингибиторов металлопротеиназ [Bissett et al., 2005; Leighl et al., 2005]. Тем не менее в настоящий момент продолжаются исследования десятков новых таргетных молекул; несомненно, многие из них окажутся чрезвычайно полезными для терапии РЛ.
Роль молекулярной диагностики
в выборе оптимальной терапии
О целесообразности применения тестов на мутацию EGFR при планировании использования низкомолекулярных ингибиторов данного рецептора подробно говорилось выше. Другим тестом, претендующим на возможное внедрение, является анализ статуса онкогена KRAS. Установлено, что опухоли с мутацией в гене KRAS характеризуются полной резистентностью к существующим EGFR–антагонистам. Примечательно, что мутации в гене KRAS возникают преимущественно в опухолях, индуцированных курением [Eberhard et al., 2005; Janne et al., 2005; Goodin, 2006].
Другой перспективный подход индивидуализации терапии РЛ касается применения препаратов платины. Использование производных платины является одним из наиболее распространенных подходов к лекарственной терапии РЛ. К сожалению, применение препаратов данной группы далеко не всегда сопровождается лечебным эффектом, при этом пациенты зачастую страдают от достаточно ощутимых побочных последствий проводимого лечения. Основным механизмом действия препаратов данной группы является прямое повреждение ДНК. В клетке существуют ферментативные системы репарации ДНК, направленные на восстановление первичной химической структуры дезоксирибонуклеиновой кислоты. В устранении последствий модификации ДНК под воздействием платины решающая роль принадлежит так называемой нуклеотидной эксцизионной репарации ДНК (NER: nucleotide excision repair). Ключевым ферментом NER является молекула, носящая название ERCC1. Многочисленные исследования показывают, что высокая экспрессия ERCC1 достоверно ассоциируется с пониженной чувствительностью опухолей (в том числе РЛ) к воздействию препаратов платины [Rosell et al., 2004; Olaussen et al., 2006].
Перспективы
Идентификация мутаций, сенситизирующих РЛ к действию ингибиторов тирозинкиназ, может принципиально изменить стратегию разработки новых таргетных препаратов. Длительное время в качестве предпочтительных опухолевых мишеней рассматривались те молекулы, которые гиперэкспрессируются в опухолях по сравнению с нормальными тканями. Подобная логика отчасти стимулировалась значительным прогрессом в области разработки методов систематического изучения экспрессии генов, в частности, т.н. «микрочиповых» технологий, позволяющих получить индивидуальный РНК–профиль практически для каждой опухоли. Клинический опыт первых лет XXI века показывает, что мутированные онкобелки могут оказаться значительно более предпочтительными мишенями по сравнению с теми молекулами, изменения для которых представлены лишь количественными различиями. Помимо ингибиторов EGFR, в качестве примера можно привести иматиниб, действие которого при хроническом миелолейкозе и гастроинтестинальных стромальных опухолях также ассоциировано с мутантными тирозинкиназами. Не исключено, что поистине детективная история испытаний гефитиниба и Тарцевы отразится на направлении фундаментальных исследований в онкологии: если до настоящего момента многие исследовательские коллективы делали акцент на сопоставления транскрипционных портретов опухолей и нормальных тканей, в настоящее время все больше внимания привлекают работы по систематическому поиску интрагенных мутаций. К сожалению, выполнение подобных проектов сопряжено с методическими трудностями, так как технологии обнаружения новых мутаций пока отстают от задач сегодняшнего дня.
Автор выражает благодарность своим коллегам К.Г. Буслову и А.Г. Иевлевой за подготовку иллюстрации по анализу мутаций в гене EGFR.



Литература
1. Мерабишвили В.М., Дятченко О.Т. Статистика рака легкого (заболеваемость, смертность, выживаемость). Практич. oнкол., 2000, 3, 3–7.
2. Asahina H., Yamazaki K., Kinoshita I., Sukoh N., Harada M., Yokouchi H., Ishida T., Ogura S., Kojima T., Okamoto Y., Fujita Y., Dosaka–Akita H., Isobe H., Nishimura M. A phase II trial of gefitinib as first–line therapy for advanced non–small cell lung cancer with epidermal growth factor receptor mutations. Br. J. Cancer, 2006, 95, 998–1004.
3. Bissett D., O’Byrne K.J., von Pawel J., Gatzemeier U., Price A., Nicolson M., Mercier R., Mazabel E., Penning C., Zhang M.H., Collier M.A., Shepherd F.A. Phase III study of matrix metalloproteinase inhibitor prinomastat in non–small–cell lung cancer. J. Clin. Oncol., 2005, 23, 842–849.
4. Comis R.L. The current situation: erlotinib (Tarceva) and gefitinib (Iressa) in non–small cell lung cancer. Oncologist, 2005, 10, 467–470.
5. Dragnev K.H., Petty W.J., Shah S., Biddle A., Desai N.B., Memoli V., Rigas J.R., Dmitrovsky E. Bexarotene and erlotinib for aerodigestive tract cancer. J. Clin. Oncol., 2005, 23, 8757–8764.
6. Dy G.K., Miller A.A., Mandrekar S.J., Aubry M.C., Langdon R.M. Jr., Morton R.F., Schild S.E., Jett J.R., Adjei A.A. A phase II trial of imatinib (ST1571) in patients with c–kit expressing relapsed small–cell lung cancer: a CALGB and NCCTG study. Ann. Oncol., 2005, 16, 1811–1816.
7. Eberhard D.A., Johnson B.E., Amler L.C., Goddard A.D., Heldens S.L., Herbst R.S., Ince W.L., Janne P.A., Januario T., Johnson D.H., Klein P., Miller V.A., Ostland M.A., Ramies D.A., Sebisanovic D., Stinson J.A., Zhang Y.R., Seshagiri S., Hillan K.J. Mutations in the epidermal growth factor receptor and in KRAS are predictive and prognostic indicators in patients with non–small–cell lung cancer treated with chemotherapy alone and in combination with erlotinib. J. Clin. Oncol., 2005, 23, 5900–5909.
8. Edelman M.J., Smith R., Hausner P., Doyle L.A., Kalra K., Kendall J., Bedor M., Bisaccia S. Phase II trial of the novel retinoid, bexarotene, and gemcitabine plus carboplatin in advanced non–small–cell lung cancer. J. Clin. Oncol., 2005, 23, 5774–5778.
9. Erlichman C., Hidalgo M., Boni J.P., Martins P., Quinn S.E., Zacharchuk C., Amorusi P., Adjei A.A., Rowinsky E.K. Phase I study of EKB–569, an irreversible inhibitor of the epidermal growth factor receptor, in patients with advanced solid tumors. J. Clin. Oncol., 2006, 24, 2252–2260.
10. Fanucchi M.P., Fossella F.V., Belt R., Natale R., Fidias P., Carbone D.P., Govindan R., Raez L.E., Robert F., Ribeiro M., Akerley W., Kelly K., Limentani S.A., Crawford J., Reimers H.J., Axelrod R., Kashala O., Sheng S., Schiller J.H. Randomized phase II study of bortezomib alone and bortezomib in combination with docetaxel in previously treated advanced non–small–cell lung cancer. J. Clin. Oncol., 2006, 24, 5025–5033.
11. Giaccone G., Gallegos Ruiz M., Le Chevalier T., Thatcher N., Smit E., Rodriguez J.A., Janne P., Oulid–Aissa D., Soria J.C. Erlotinib for frontline treatment of advanced non–small cell lung cancer: a phase II study. Clin. Cancer Res., 2006, 12, 6049–6055.
12. Goodin S. Erlotinib: optimizing therapy with predictors of response? Clin. Cancer Res., 2006, 12, 2961–2963.
13. Govindan R., Crowley J., Schwartzberg L., Kennedy P., Williams C., Ekstrand B., Sandler A., Jaunakais D., Bolejack V., Ghalie R. Phase II trial of bexarotene capsules in patients with advanced non–small–cell lung cancer after failure of two or more previous therapies. J. Clin. Oncol., 2006, 24, 4848–4854.
14. Hamilton M., Wolf J.L., Rusk J., Beard S.E., Clark G.M., Witt K., Cagnoni P.J. Effects of smoking on the pharmacokinetics of erlotinib. Clin. Cancer Res., 2006, 12, 2166–2171.
15. Hayes T.G., Falchook G.F., Varadhachary G.R., Smith D.P., Davis L.D., Dhingra H.M., Hayes B.P., Varadhachary A. Phase I trial of oral talactoferrin alfa in refractory solid tumors. Invest. New Drugs, 2006, 24, 233–240.
16. Herbst R.S., Johnson D.H., Mininberg E., Carbone D.P., Henderson T., Kim E.S., Blumenschein G. Jr., Lee J.J., Liu D.D., Truong M.T., Hong W.K., Tran H., Tsao A., Xie D., Ramies D.A., Mass R., Seshagiri S., Eberhard D.A., Kelley S.K., Sandler A. Phase I/II trial evaluating the anti–vascular endothelial growth factor monoclonal antibody bevacizumab in combination with the HER–1/epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor erlotinib for patients with recurrent non–small–cell lung cancer. J. Clin. Oncol., 2005, 23, 2544–2555.
17. Herbst R.S., Heymach J.V., O’Reilly M.S., Onn A., Ryan A.J. Vandetanib (ZD6474): an orally available receptor tyrosine kinase inhibitor that selectively targets pathways critical for tumor growth and angiogenesis. Expert Opin. Investig. Drugs, 2007, 16, 239–249.
18. Hidalgo M., Buckner J.C., Erlichman C., Pollack M.S., Boni J.P., Dukart G., Marshall B., Speicher L., Moore L., Rowinsky E.K. A phase I and pharmacokinetic study of temsirolimus (CCI–779) administered intravenously daily for 5 days every 2 weeks to patients with advanced cancer. Clin. Cancer Res., 2006, 12, 5755–5763.
19. Hung R.J., Boffetta P., Brockmoller J., Butkiewicz D., Cascorbi I., Clapper M.L., Garte S., Haugen A., Hirvonen A., Anttila S., Kalina I., Le Marchand L., London S.J., Rannug A., Romkes M., Salagovic J., Schoket B., Gaspari L., Taioli E. CYP1A1 and GSTM genetic polymorphisms and lung cancer risk in Caucasian nonsmokers: a pooled analysis. Carcinogenesis, 2003, 24, 875–882.
20. Imyanitov E.N., Togo A.V., Hanson K.P. Searching for cancer–associated gene polymorphisms: promises and obstacles. Cancer Lett., 2004, 204, 3–14.
21. Imyanitov E.N. Kuligina E.Sh., Belogubova E.V., Togo A.V., Hanson K.P. Mechanisms of lung cancer. Drug Discov. Today: Dis. Mech., 2005a, 2, 213–223.
22. Imyanitov E., Hanson K., Zhivotovsky B. Polymorphic variations in apoptotic genes and cancer predisposition. Cell Death Differ., 2005, 12, 1004–1107.
23. Janne P.A., Engelman J.A., Johnson B.E. Epidermal growth factor receptor mutations in non–small–cell lung cancer: implications for treatment and tumor biology. J. Clin. Oncol., 2005, 23, 3227–3234.
24. Kim E.S., Kies M.S., Fossella F.V., Glisson B.S., Zaknoen S., Statkevich P., Munden R.F., Summey C., Pisters K.M., Papadimitrakopoulou V., Tighiouart M., Rogatko A., Khuri F.R. Phase II study of the farnesyltransferase inhibitor lonafarnib with paclitaxel in patients with taxane–refractory/resistant nonsmall cell lung carcinoma. Cancer, 2005, 104, 561–569.
25. Kobayashi S., Ji H., Yuza Y., Meyerson M., Wong K.K., Tenen D.G., Halmos B. An alternative inhibitor overcomes resistance caused by a mutation of the epidermal growth factor receptor. Cancer Res., 2005, 65, 7096–7101.
26. Krug LM, Crapanzano JP, Azzoli CG, Miller VA, Rizvi N, Gomez J, Kris MG, Pizzo B, Tyson L, Dunne M, Heelan RT. Imatinib mesylate lacks activity in small cell lung carcinoma expressing c–kit protein: a phase II clinical trial. Cancer, 2005, 103, 2128–2131.
27. Lara P.N. Jr., Law L.Y., Wright J.J., Frankel P., Twardowski P., Lenz H.J., Lau D.H., Kawaguchi T., Gumerlock P.H., Doroshow J.H., Gandara D.R. Intermittent dosing of the farnesyl transferase inhibitor tipifarnib (R115777) in advanced malignant solid tumors: a phase I California Cancer Consortium Trial. Anticancer Drugs, 2005, 16, 317–321.
28. Kaye F.J. A curious link between epidermal growth factor receptor amplification and survival: effect of «allele dilution» on gefitinib sensitivity? J. Natl. Cancer Inst., 2005, 97, 621–623.
29. Kwak E.L., Sordella R., Bell D.W., Godin–Heymann N., Okimoto R.A., Brannigan B.W., Harris P.L., Driscoll D.R., Fidias P., Lynch T.J., Rabindran S.K., McGinnis J.P., Wissner A., Sharma S.V., Isselbacher K.J., Settleman J., Haber D.A. Irreversible inhibitors of the EGF receptor may circumvent acquired resistance to gefitinib. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2005, 102, 7665–7670.
30. Leighl N.B., Paz–Ares L., Douillard J.Y., Peschel C., Arnold A., Depierre A., Santoro A., Betticher D.C., Gatzemeier U., Jassem J., Crawford J., Tu D., Bezjak A., Humphrey J.S., Voi M., Galbraith S., Hann K., Seymour L., Shepherd F.A. Randomized phase III study of matrix metalloproteinase inhibitor BMS–275291 in combination with paclitaxel and carboplatin in advanced non–small–cell lung cancer: National Cancer Institute of Canada–Clinical Trials Group Study BR.18. J. Clin. Oncol., 2005, 23, 2831–2839.
31. Lerman C., Berrettini W. Elucidating the role of genetic factors in smoking behavior and nicotine dependence. Am. J. Med. Genet. B Neuropsychiatr. Genet., 2003, 118, 48–54.
32. Li J., Karlsson M.O., Brahmer J., Spitz A., Zhao M., Hidalgo M., Baker S.D. CYP3A phenotyping approach to predict systemic exposure to EGFR tyrosine kinase inhibitors. J. Natl. Cancer Inst., 2006, 98, 1714–1723.
33. Lynch T.J., Bell D.W., Sordella R., Gurubhagavatula S., Okimoto R.A., Brannigan B.W., Harris P.L., Haserlat S.M., Supko J.G., Haluska F.G., Louis D.N., Christiani D.C., Settleman J., Haber D.A. Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non–small–cell lung cancer to gefitinib. N. Engl. J. Med., 2004, 350, 2129–2139.
34. Milton D.T., Azzoli C.G., Heelan R.T., Venkatraman E., Gomez J.E., Kris M.G., Krug L.M., Pao W., Rizvi N.A., Dunne M., Miller V.A. A phase I/II study of weekly high–dose erlotinib in previously treated patients with nonsmall cell lung cancer. Cancer, 2006, 107, 1034–1041.
35. Niho S., Kubota K., Goto K., Yoh K., Ohmatsu H., Kakinuma R., Saijo N., Nishiwaki Y. First–line single agent treatment with gefitinib in patients with advanced non–small–cell lung cancer: a phase II study. J. Clin. Oncol., 2006, 24, 64–69.
36. Noble E.P. The DRD2 gene, smoking, and lung cancer. J. Natl. Cancer Inst., 1998, 90, 343–345.
37. Olaussen K.A., Dunant A., Fouret P., Brambilla E., Andre F., Haddad V., Taranchon E., Filipits M., Pirker R., Popper H.H., Stahel R., Sabatier L., Pignon J.P., Tursz T., Le Chevalier T., Soria J.C.; IALT Bio Investigators. DNA repair by ERCC1 in non–small–cell lung cancer and cisplatin–based adjuvant chemotherapy. N. Engl. J. Med., 2006, 355, 983–991.
38. Paez J.G., Janne P.A., Lee J.C., Tracy S., Greulich H., Gabriel S., Herman P., Kaye F.J., Lindeman N., Boggon T.J., Naoki K., Sasaki H., Fujii Y., Eck M.J., Sellers W.R., Johnson B.E., Meyerson M. EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy. Science, 2004, 304, 1497–1500.
39. Pao W., Miller V., Zakowski M., Doherty J., Politi K., Sarkaria I., Singh B., Heelan R., Rusch V., Fulton L., Mardis E., Kupfer D., Wilson R., Kris M., Varmus H. EGF receptor gene mutations are common in lung cancers from «never smokers» and are associated with sensitivity of tumors to gefitinib and erlotinib. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2004, 101, 13306–13311.
40. Proctor R.N. Tobacco and the global lung cancer epidemic. Nat. Rev. Cancer, 2001, 1, 82–86.
41. Rosell R., Taron M., Ariza A., Barnadas A., Mate J.L., Reguart N., Margel M., Felip E., Mendez P., Garcia–Campelo R. Molecular predictors of response to chemotherapy in lung cancer. Semin Oncol., 2004, 31 (1 Suppl 1), 20–27.
42. Ryan D.P., Appleman L.J., Lynch T., Supko J.G., Fidias P., Clark J.W., Fishman M., Zhu A.X., Enzinger P.C., Kashala O., Cusack J. Jr., Eder J.P.. Phase I clinical trial of bortezomib in combination with gemcitabine in patients with advanced solid tumors. Cancer, 2006, 107, 2482–2489.
43. Sandler A., Gray R., Perry M.C., Brahmer J., Schiller J.H., Dowlati A., Lilenbaum R., Johnson D.H. Paclitaxel–carboplatin alone or with bevacizumab for non–small–cell lung cancer. N. Engl. J. Med., 2006, 355, 2542–2550.
44. Sellers E.M., Tyndale R.F., Fernandes L.C. Decreasing smoking behaviour and risk through CYP2A6 inhibition. Drug Discov. Today, 2003, 8, 487–493.
45. Sharma S.V., Bell D.W., Settleman J., Haber D.A. Epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer. Nat. Rev. Cancer, 2007, 7, 169–181.
46. Shepherd F.A., Rodrigues Pereira J., Ciuleanu T., Tan E.H., Hirsh V., Thongprasert S., Campos D., Maoleekoonpiroj S., Smylie M., Martins R., van Kooten M., Dediu M., Findlay B., Tu D., Johnston D., Bezjak A., Clark G., Santabarbara P., Seymour L.; National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. Erlotinib in previously treated non–small–cell lung cancer. N. Engl. J. Med., 2005, 353, 123–132.
47. Shigematsu H., Lin L., Takahashi T., Nomura M., Suzuki M., Wistuba I.I., Fong K.M., Lee H., Toyooka S., Shimizu N., Fujisawa T., Feng Z., Roth J.A., Herz J., Minna J.D., Gazdar A.F. Clinical and biological features associated with epidermal growth factor receptor gene mutations in lung cancers. J. Natl. Cancer Inst., 2005, 97, 339–346.
48. Siegel–Lakhai W.S., Beijnen J.H., Schellens J.H. Current knowledge and future directions of the selective epidermal growth factor receptor inhibitors erlotinib (Tarceva) and gefitinib (Iressa). Oncologist, 2005, 10, 579–589.
49. Sutani A., Nagai Y., Udagawa K., Uchida Y., Koyama N., Murayama Y., Tanaka T., Miyazawa H., Nagata M., Kanazawa M., Hagiwara K., Kobayashi K. Gefitinib for non–small–cell lung cancer patients with epidermal growth factor receptor gene mutations screened by peptide nucleic acid–locked nucleic acid PCR clamp. Br. J. Cancer, 2006, 95, 1483–1489.
50. Thatcher N., Chang A., Parikh P., Rodrigues Pereira J., Ciuleanu T., von Pawel J., Thongprasert S., Tan E.H., Pemberton K., Archer V., Carroll K. Gefitinib plus best supportive care in previously treated patients with refractory advanced non–small–cell lung cancer: results from a randomised, placebo–controlled, multicentre study (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer). Lancet, 2005, 366, 1527–1537.
51. Tsao M.S., Sakurada A., Cutz J.C., Zhu C.Q., Kamel–Reid S., Squire J., Lorimer I., Zhang T., Liu N., Daneshmand M., Marrano P., da Cunha Santos G., Lagarde A., Richardson F., Seymour L., Whitehead M., Ding K., Pater J., Shepherd F.A. Erlotinib in lung cancer – molecular and clinical predictors of outcome. N. Engl. J. Med., 2005, 353, 133–144.
52. Twombly R. Failing survival advantage in crucial trial, future of Iressa is in jeopardy. J. Natl. Cancer Inst., 2005, 97, 249–250.
53. Tyagi P. Bexarotene in combination with chemotherapy fails to prolong survival in patients with advanced non–small–cell lung cancer: results from the SPIRIT I and II trials. Clin Lung Cancer, 2005, 7, 17–19.
54. West H.L., Franklin W.A., McCoy J., Gumerlock P.H., Vance R., Lau D.H., Chansky K., Crowley J.J., Gandara D.R. Gefitinib therapy in advanced bronchioloalveolar carcinoma: Southwest Oncology Group Study S0126. J. Clin. Oncol., 2006, 24, 1807–1813.
55. Wynder E., Hoffman D. Smoking and lung cancer: challenges and opportunities. Cancer Res., 1997, 54, 1580–1586.
56. Yoshimura N., Kudoh S., Kimura T., Mitsuoka S., Matsuura K., Hirata K., Matsui K., Negoro S., Nakagawa K., Fukuoka M. EKB–569, a new irreversible epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, with clinical activity in patients with non–small cell lung cancer with acquired resistance to gefitinib. Lung Cancer, 2006, 51, 363–368.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak