Рак предстательной железы

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №10 от 16.05.1999 стр. 8
Рубрика: Онкология

Для цитирования: Шульпекова Ю. Рак предстательной железы // РМЖ. 1999. №10. С. 8

Рак предстательной железы составляет приблизительно 36% всех случаев заболевания раком у мужчин, как правило, развиваясь в пожилом возрасте. Риск возникновения этой опухоли в течение жизни оценивается как 1:6. Во многих случаях заболевание длительный период протекает латентно.

Клиническая картина и классификация.

   Бесспорна роль андрогенов в патогенезе рака предстательной железы. Установлено также влияние наследственной предрасположенности. В 98% случаев источником злокачественного роста является железистая ткань предстательной железы. Аденокарцинома чаще развивается в периферических отделах задней доли.
   На ранних стадиях заболевания симптоматика отсутствует, в клинически манифестных формах прогрессирование достаточно медленное. Сдавление и прорастание опухолью уретры и шейки мочевого пузыря приводит к появлению признаков обструкции мочевых путей. Метастазирование происходит гематогенно и лимфогенно. Типично поражение костей. Наиболее рано поражаются пояснично-крестцовый отдел позвоночника (иногда с симптомами сдавления спинного мозга), кости таза, проксимальная часть бедренной кости. Метастазирование также происходит в легкие, печень, лимфатические узлы.
   Опорными пунктами диагностики являются данные пальцевого исследования per rectum и повышение уровня PSA (prostatic specific antigen) в крови. В ряде случаях обследование дополняется трансректальным УЗИ и биопсией. При гистологическом исследовании, согласно оценочной системе Gleason, наиболее высокодифференцированной опухоли соответствует 2 балла, малодифференцированной — 10 баллов. Кроме того, оценивается степень плоидности клеточной ДНК.
   Для уточнения стадии заболевания проводятся сканирование скелета, рентгенография грудной клетки, исследование функциональных проб печени и уровня кислой и щелочной фосфатаз (индикаторы метастатического процесса). Методами визуализации оценивается состояние лимфатических узлов таза.
   Скрининговое обследование охватывает мужчин старше 50 лет. Проводятся исследование per
rectum и определение уровня PSA в крови.
   Наиболее распространены две классификации рака предстательной железы по стадиям. Согласно четырехстадийной системе Американской урологической ассоциации, стадия А характеризует микроскопическую форму рака, обычно выявляемую случайно, например, на операции по поводу доброкачественной гиперплазии. Стадия В соответствует опухолевому росту в пределах органа. Стадия С отражает прорастание опухолью капсулы железы. У большинства больных в этой стадии имеются микрометастазы. Стадия D1 диагностируется при вовлечении в процесс лимфатических узлов таза, D2 — при наличии отдаленных метастазов. Кроме того, применяется классификация ТNM.

Лечение
   Лечение локализованной формы опухоли (стадии А и В).

   Радикальная простатэктомия с иссечением лимфатических узлов малого таза обеспечивает наилучшие результаты в отношении излечения. 15-летняя выживаемость составляет 70%. Радиационная терапия назначается пациентам, проведение операционного вмешательства которым относительно противопоказано. Радикальный эффект более вероятен при исходном уровне PSA < 15 нг/мл.
   В отношении пациентов с ожидаемой продолжительностью жизни менее 10 лет, локализованной формой болезни, при низкой степени злокачественности опухоли допустимо придерживаться тактики “выжидания”.
   Лечение местного процесса с распространением за пределы железы (стадия С).
   Назначается гормональная терапия, на фоне которой в ряде случаев возможно успешное проведение радикальной простатэктомии. При низкой степени злокачественности опухоли может быть избрана тактика наблюдения.
   Лечение метастачической болезни (стадия D).
   Принципом лечения метастатической болезни (стадия D) является проведение гормональной терапии, направленной на устранение влияния мужских гормонов, стимулирующих рост и пролиферацию простатического эпителия. Чувствительность клеточных клонов к андрогенам различна. Популяция гормонозависимых клеток погибает в отсутствие андрогенов. Гормоночувствительные клетки в этих условиях теряют способность к росту. Полагают, что в ряде случаев злокачественные клетки являются гормононезависимыми (вследствие мутации андрогенового рецептора).
   Нормальная регуляция секреции мужских гормонов представлена на схеме (рис. 1). Около 70% андрогенов продуцируется в яичках и около 10% в коре надпочечников (в виде предшественников тестостерона). Дигидротестостерон (ДГТ) непосредственно контролирует деление клеток предстательной железы.
   Точкой приложения терапии может быть любое звено гормональной регуляции, конверсия тестостерона в ДГТ, уровень клеточных рецепторов. Гормональные средства “первого ряда” оказывают положительный эффект в течение 1—2 лет у 85% пациентов. Выбор конкретной схемы лечения определяется предпочтением пациента, врача, экономическими соображениями, наличием сопутствующей патологии. Гормональные средства “второго ряда” отличаются меньшей эффективностью.
   Большинство препаратов в качестве побочных эффектов вызывают импотенцию, утрату либидо, “приливы” и эффекты феминизации.
   Хирургическая кастрация метод лечения “первого ряда” в стадии D и эталон для характеристики эффективности других методов. Дает быстрый положительный результат (может проводиться в экстренных случаях при угрозе паралича от сдавления спинного мозга метастазами). Отрицательной стороной является психотравмирующее воздействие.
   Медикаментозная кастрация с применением эстрогенов альтернатива хирургическому лечению. Эстрогены ингибируют высвобождение ЛГ гипофизом, уменьшая продукцию тестостерона до минимального уровня. Они также стимулируют выработку белков, связывающих тестостерон, подавляют конверсию в ДГТ и взаимодействие ДГТ с клеточным рецептором. Чаще применяют диэтилстильбэстрол (ДЭС). Препараты эстрогенов вызывают серьезные побочные эффекты и имеют ряд противопоказаний.
   Другим вариантом медикаментозной кастрации являются схемы с применением аналогов ЛГ—рилизинг-гормона (лейпролида, госерелина). В первые дни лечения наблюдается закономерное повышение выработки тестостерона яичками и рост опухоли (“феномен вспышки”). На фоне длительного применения нормальный пульсирующий ритм высвобождения ЛГ—РГ нарушается, подавляется восприимчивость к нему рецепторов гипофиза и выработка ЛГ и тестостерона. Эффект кастрации развивается в течение 4 нед. Аналоги ЛГ—РГ применяют также в схемах с
антиандрогеном.
   Препараты с антиандрогеновой активностью — антагонисты андрогеновых рецепторов. К антиандрогенам со стероидной структурой относятся ципротерона ацетат и мегестрола ацетат. Помимо конкурентного ингибирования андрогеновых рецепторов, они обладают активностью прогестинов, подавляя высвобождение ЛГ. Антиандрогены с нестероидной структурой — флутамид, бикалутамид, нилутамид.
   Флутамид конкурентно ингибирует связывание тестостерона и ДГТ с ядерным рецептором, тем самым препятствуя проявлению их биологических эффектов. При монотерапии флутамидом уровень тестостерона в плазме не снижается, благодаря чему отсутствует угнетающее влияние на потенцию.
   Однако высокий уровень тестостерона может способствовать разблокированию рецепторов и снижению эффекта препарата. По этой причине флутамид не назначают в качестве монотерапии, а используют в комбинациях. Включение флутамида в схемы медикаментозной кастрации позволяет снизить количество побочных эффектов и улучшить качество жизни пациентов.

Схема регуляции секреции андрогенов и их влияние на клетки предстательной железы (ЛГ—лютеинизирующий гормон, ЛГ—РГ — рилизинг — гормон, увеличивающий секрецию ЛГ, АКТГ — адренокортикотропный гормон, ДГТ-дигидротестостерон, Р — цитоплазматический белок-рецептор, ( - ) — отрицательная обратная связь).

   В группе больных с единичными метастазами показала свою эффективность комбинированная блокада андрогеновых эффектов, подразумевающая сочетание медикаментозной кастрации и назначения препарата с антиандрогеновой активностью (для подавления эффектов андрогенов, вырабатываемых надпочечниками). Частота побочных эффектов возрастает умеренно. По данным проведенных исследований, комбинированная терапия лейпролидом и флутамидом значительно повышала продолжительность жизни пациентов в сравнении с монотерапией лейпролидом [1]. Дополнительное назначение флутамида после двусторонней орхэктомии по поводу рака с метастазами не повышает выживаемость.
   Важную роль играет антиандрогенный эффект флутамида в предотвращении опасных осложнений, сопровождающих “феномен вспышки” с активизацией роста опухоли и метастазов в начале монотерапии аналогами ЛГ—РГ. Назначение флутамида в угрожающих ситуациях предотвращает развитие компрессии спинного мозга и обструкции мочевых путей.
   На фоне сочетанной терапии аналогом ЛГ-РГ и флутамидом в течение 3 мес наблюдалось усиление апоптоза клеток аденокарциномы предстательной железы [7]. При 6-месячном применении подобной схемы отмечено уменьшение объема органа при доброкачественной гиперплазии [8].
   Хорошо зарекомендовал себя метод “максимальной андрогеновой блокады” в виде комбинации флутамида и финастерида (ингибитора 5-a-редуктазы) в лечении больных раком предстательной железы на стадии М1. Финастерид снижает концентрацию ДГТ в ткани железы, а флутамид потенцирует его эффект. В мультицентровом рандомизированном исследовании (Великобритания) [6] назначение флутамида (по 250 мг 3 /сут) и финастерида (10 мг в день) в течение 24 нед привело к снижению уровня PSA у 97,6% больных. В том же исследовании, комбинация флутамида с госерелином (3,6 мг подкожно ежемесячно) привела к снижению уровня PSA у 99,1% пациентов.
   Флутамид может оказывать побочные эффекты в виде гинекомастии, диареи, “приливов”, отклонений в функциональных печеночных пробах.
   Другие средства гормонотерапии. Аминоглютетимид и кетоконазол блокируют выработку стероидных гормонов за счет угнетения цитохрома Р-450. Одновременно необходима заместительная терапия кортикостероидами. Кетоконазол, быстро снижающий уровень стероидов, назначается короткими курсами пациентам с угрожающей компрессией спинного мозга.

Лечение гормонорезистентных и гормонорефрактерных форм болезни.

   Лечение этих форм представляется сложным из-за токсичности и малой эффективности “препаратов запаса”. Химиотерапия цитостатиками не оказывает существенного влияния на рост опухоли предстательной железы, по-видимому, вследствие малой интенсивности деления ее клеток. Однако показан положительный результат применения комбинаций доксорубицина, цисплатина, винбластина, эстрамустина (сочетающего антимитотическое действие с эффектами эстрогена).

Поддерживающее лечение.

   В генерализованной стадии болезни и при ее прогрессировании важно контролировать побочные эффекты и качество жизни пациентов. Ощущение “приливов” уменьшается при назначении мегестрола ацетата, низких доз ДЭС и клонидина. При оссалгиях назначают анальгетики, “Стронциум - 98” (радионуклид, фиксирующийся в костной ткани).

Перспективы лечения в будущем.

   В настоящее время совершенствуется методика криохирургического лечения локализованных форм рака.
   Исследуется эффективность сурамина в лечении гормонорефрактерных форм рака. Препарат подавляет активность ростовых факторов опухоли.
   Исследуется возможность медикаментозной коррекции мутации гена андрогенового рецептора и гена, ответственного за подавление роста метастазов рака предстательной железы. Разрабатывается профилактическая “вакцина” на основе генетически измененных клеток рака предстательной железы.

Литература

   1. Harrison’s Principles of Internal Medicine. Fourteenth Edition. Copyright (c) 1998 by The McGraw-Hill Companies, Inc., USA.
   2. Textbook for therapeutics: drug and disease managment / editors: Eric T. Herfindal, Dick R. Gourley. — 6 th ed. Copyright (c) 1996 Williams & Wilkins, Baltimore, USA.
   
3. Кушлинский Н. Е. и соавт. Простатический специфический антиген при раке и доброкачественной гиперплазии предстательной железы Бюл. экспер. биол. 1997; 124: 327—30.
   4. Бассалык Л. С., Кушлинский Н. Е. Рецепторы стероидных гормонов в злокачественном новообразовании предстательной железы человека Вестн. АМН СССР. 1984; 10: 82—8.
   5. Tyrrell C. J. Controversies in the managment of advanced prostate cancer Br. J. Cancer 1999; Jan; 79 (1): 146—55.
   6. Kirby R. et al. Finasteride in association with eit
her flutamide or goselerin as combination hormonal therapy in patients with stage M1 carcinoma of the prostate gland. International Prostate Health Council (IPHC) Trial Study Group Prostate 1999; Jul 1;40 (2): 105—14.
   7. Matsushima H. et al. Correlation between proliferation, apoptosis, and angiogenesis in prostate carcinoma and their relation to androgen ablation” Cancer 1999; Apr 15;85(8): 1822—7.
   8. Van der Kwast TH et al. Cycling activity of benign prostatic epithelial cells during long-term androgen blockade: evidence for self-renewal of luminal cells J Pathol 1998; Dec; 186(4):406—9.
   


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak