Роль бисфосфонатов в лечении миеломной болезни. Обновленные рекомендации 2007 года Американского Общества Клинической Онкологии (ASCO)

Регулярные выпуски «РМЖ» №13 от 08.07.2007 стр. 1042
Рубрика: Онкология

Для цитирования: Киле Р.А., Ие Г.С., Сомерфилд М.Р. Роль бисфосфонатов в лечении миеломной болезни. Обновленные рекомендации 2007 года Американского Общества Клинической Онкологии (ASCO) // РМЖ. 2007. №13. С. 1042

Введение Американское Общество Клинической Онкологии (ASCO) проанализировало роль бисфосфонатов при миеломе и впервые опубликовало практические рекомендации по их применению в 2002 году. Специальный Комитет периодически обновляет рекомендоции ASCO. В настоящие рекомендации включены данные о связи между терапией бисфосфонатами и остеонекрозом нижней челюсти (ОНЧ) (в таблице 1 приведены основные данные, содержащиеся в рекомендациях).

Введение
Американское Общество Клинической Онкологии (ASCO) проанализировало роль бисфосфонатов при миеломе и впервые опубликовало практические рекомендации по их применению в 2002 году. Специальный Комитет периодически обновляет рекомендоции ASCO. В настоящие рекомендации включены данные о связи между терапией бисфосфонатами и остеонекрозом нижней челюсти (ОНЧ) (в таблице 1 приведены основные данные, содержащиеся в рекомендациях).
Методика подготовки рекомендаций
Для оценки опубликованных с 2002 г. данных члены Expert Panel сформировали Комитет (Приложение 1); специалисты Комитета сфокусировали свое внимание на анализе результатов рандомизированных исследований, практических рекомендаций, обзоров и мета–анализа клинических исследований. Для выработки рекомендаций по ОНЧ Комитет использовал отчеты производителей препаратов, контролирующих государственных органов, профессиональных объединений стоматологов и других специалистов здравоохранения. (Приложение 2 содержит данные о методике подбора информации).
Комитетом было проведено совещание (с участием всех его членов), на котором была рассмотрена доказательная база рекомендаций. В работе по подготовке рекомендаций приняли участие производители препаратов. Финальный документ одобрен Советом Директоров и Комитетом по Здравоохранению ASCO.
Важно понимать, что рекомендации не могут учесть индивидуальные особенности больных, не подменяют мнение врача, не содержат данные о всех возможных методах лечения и их результатах.
Таким образом, ASCO полагает, что следование данным рекомендациям должно быть добровольным и в каждом случае необходимо учитывать индивидуальные особенности каждого клинического случая. Также необходимо отметить, что настоящие рекомендации созданы для клинической практики и не предназначены для проведения клинических исследований, в которых должны исследоваться новые методы лечения. В связи с тем, что создание рекомендаций требует изучения литературы, они также позволяют определить перспективные области для дальнейших исследований.
Обзор литературных данных
В обзоре литературы использованы 2 статьи о результатах рандомизированных исследований, практическое руководство, данные согласительной комиссии, два систематизированных обзора литературы. В одном из рандомизированных исследований изучали действие памидроната на костные осложнения и прогрессирование заболевания у пациентов с нелеченной миеломной болезнью ранней стадии [4]. В другой работе были представлены результаты окончательного анализа данных опубликованного ранее рандомизированного клинического исследования, в котором сравнивали безопасность и эффективность памидроната и золедроната [5]. Клинические рекомендации Cancer Care Ontario Program [6] освещали роль бисфосфонатов в лечении костных осложнений у пациентов с миеломной болезнью [6]. Эти рекомендации в значительной степени были основаны на обзоре Cochrane и мета–анализе, проведенном Djulbegovic et al. [7]. Данные согласительной комиссии представлены клиникой Мэйо и подготовлены коллективом гематологов, стоматологов и медсестер, занимающихся лечением больных миеломной болезнью. Работа посвящена выбору препарата группы бисфосфонатов при лечении больных с миеломной болезнью, длительности подобного лечения и его побочным эффектам [3]. В обзорах литературы обобщены данные о применении бисфосфонатов при метатстатической болезни [8] и их роли в купировании болей, вызванных костными метастазами [9]. Результаты двух рандомизированных клинических исследований и двух обзоров литературы обобщены с другими данными и представлены ниже.
Рекомендации
Остеолитическое поражение, подтвержденное данными рентгенографии или других методов обследования
Рекомендации 2007 года. Больным миеломной болезнью, имеющим выявленные при рентгенографии или других методах обследования остеолитическое поражение костей или компрессионные переломы позвонков, связанные с остеопенией, рекомендуется вводить памидронат в дозе 90 мг в виде внутривенной инфузии продолжительность не менее 2–х часов или золедронат в дозе 4 мг в в виде внутривенной инфузии продолжительностью 15 минут каждые 3–4 недели. Учитывая данные Zervas и соавт. о повышении риска развития ОНЧ на фоне лечения золедронатом по сравнению с памидронатом, памидронат может быть предпочтительным до тех пор, пока не появятся дополнительные данные о побочных эффектах лечения бисфосфонатами.
Обсуждение новых литературных данных. Rosen и соавт. представили анализ данных рандомизированного исследования 3–ей фазы, в котором сравнивали эффективность введения золедроната в дозе 4 и 8 мг и памидроната в дозе 90 мг каждые 3–4 недели у пациентов с миеломной болезнью или раком молочной железы с метастатическим поражением костей [10]. Согласно результатам исследования, в течение 25 месяцев наблюдения золедронат снижал частоту развития костных осложнений и смертность больных от костных осложнений в той же степени, что и памидронат. В отличие от памидроната, для золедроната показано достоверное снижение риска развития костных осложнений (включая гиперкальциемию) дополнительно на 16% (р=0,03).
Ross и соавт. в 2004 г. опубликовал обзор литературы с 1966 г. по 2001 г. о применении бисфосфонатов в лечении метастатических поражений, в том числе и при миеломной болезни. Данные обзора использованы в работе Djulbegovic и соавт. [7], представлявшими Cochrane Collaboration. Ross и соавт. обобщили данные трех рандомизированных клинических исследований, в которые были включены 1079 пациентов с переломами позвоночника, комбинированными переломами, гиперкальциемией. Анализ данных показал, что бисфосфонаты в сравнении с плацебо значимо снижали риск переломов позвонков, но не влияли на комбинированные переломы и гиперкальциемию (табл. 2). В обзоре не приводились данные комбинированного анализа влияния терапии бисфосфонатами на выживаемость больных миеломной болезнью.
Наблюдение
Рекомендации 2007 года. В связи с возможностью развития побочных эффектов со стороны почек, в информационные материалы, прилагаемые к золедронату, были внесены рекомендации по дозированию препарата у больных с поражениями почек, согласно которым пациенты с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина 30–60 мл/мин.) должны получать редуцированные дозы золедроната, без изменения продолжительности инфузии и интервалов между введением препарата. Золедронат не был исследован у больных с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин.) и не рекомендован к применению в этой группе больных. Больным с обширным поражением костей и выраженной почечной недостаточностью (уровень креатинина в сыворотке более 3 мг/дл (265 мкМ) или клиренс креатинина менее 30 мл/мин.) рекомендовано назначение памидроната в дозе 90 мг в режиме 4–6–часовой внутривенной инфузии. Хотя рекомендаций по снижению дозы у пациентов с наличием нарушений функции почек нет, Комитет рекомендует клиницистам в подобных случаях редуцировать дозу памидроната.
Не следует вводить памидронат быстрее чем за 2 часа, а золедронат быстрее чем за 15 минут. Комитет рекомендует определять уровень креатинина в сыворотке крови перед каждым введением бисфосфонатов. Введение бисфосфонатов отменяется в случае развития у пациентов ухудшения функции почек, ассоциированного с назначением этих препаратов. Возобновление терапии возможно при восстановлении уровня сывороточного креатинина в пределах 10% от исходных значений. Регулярно должны определяться также уровни кальция, электролитов, фосфата, магния в сыворотке, гематокрит/гемоглобин крови (частота проведения анализов не определена). Комитет рекомендует у пациентов, получающих памидронат или золедронат, периодически (каждые 3–6 месяцев) определять белок в моче. При наличии альбуминурии (выделение более чем 500 мг альбумина с мочой за 24 часа) следует прекратить лечение бисфосфонатами до устранения этого нарушения, лечение может быть возобновлено после подтвержденного отсутствия альбуминурии, в последующем анализ мочи следует назначать каждые 3–4 недели (анализ суточной мочи на наличие белка и его фракций), при этом инфузия памидроната должна проводиться в течение более длительного времени (более 4 часов), а его доза не должна превышать 90 мг каждые 4 недели. Комитет одобрил проведение анализов мочи на наличие белка в качестве скрининга, при выявлении белка в моче Комитет считает необходимым определение содержания белка в моче за сутки. Для золедроната подобных рекомендаций не разработано, однако некоторые члены Комитета считают необходимым увеличение продолжительности инфузии золедроната более 30 минут.
Новые литературные данные
и их обсуждение
Применение бисфосфонатов может сопровождаться ухудшением функции почек, особенно у пациентов с предшествующей ренальной патологией и получающих несколько циклов лечения бисфосфонатамии. В нескольких рандомизированных сравнительных исследованиях золедроната (4 мг, вводимые в течение 15 минут), памидроната (90 мг, вводимые в течение 2–х часов) и плацебо, примерно у 12% пациентов с миеломной болезнью, раком молочной железы и другими солидными опухолями развивались признаки снижения функции почек в течение исследования (сроки до 24 месяцев). В этих исследованиях, включавших более 1000 больных, снижение функции почек определяли как изменение уровней креатинина крови по сравнению с исходными показателями более чем на 0,5 мг/дл, или более чем в два раза для пациентов с нормальными исходными значениями (<1,4 мг/дл), или как увеличение по сравнению с исходными показателями более чем на 1 мг/дл или более чем в два раза для пациентов с исходно повышенными уровнями креатинина (<1,4 мг/дл). По данным рандомизированного исследования, частота ухудшения функции почек была сопоставимой в группах золедроната и памидроната [5]. В плацебо–контролируемых исследованиях риск нарушения функции почек был незначительно выше у пациентов, получавших золедронат, по сравнению с получавшими плацебо (13,2% и 8,7%, соответственно) [5,11]. Полученные данные послужили основанием для внесения в январе 2005 года в инструкцию по применению золедроната рекомендаций по применению препарата у пациентов с нарушениями функции почек. Рекомендуется снижать исходную дозу золедроната (до 3,0–3,5 мг) в зависимости от исходных значений клиренса креатинина. Хотя подобных рекомендаций для памидроната не разработано, Комитет рекомендует клиницистам рассматривать возможность снижения дозы этого препарата у больных с нарушениями функции почек.
Профиль почечной токсичности ибандроната может отличаться от такового у памидроната и золедроната. Данных для сравнения безопасности ибандроната и золедроната недостаточно (рандомизированные сравнительные исследования ибандроната и золедроната планируются или уже проводятся).
Данные о влиянии длительности приема бисфосфонатов на почечную функцию ограничены. В одном из исследований, из 57 больных раком, получавших памидронат или памидронат с золедронатом каждые 3–4 недели в течение более чем 24 месяцев (в среднем 34 месяца, от 24 до 131) у 7 больных (12%) отмечено существенное увеличение уровня креатинина [13]. У 1 больного прием бисфосфонатов был прекращен, у 6 – продолжен (2/6 – уровень креатинина нормализовался, 4/6 – остался прежним). В другом исследовании 22 больных раком получали бисфосфонаты внутривенно в течение более чем 24 месяцев; у четверых (22%) отмечено значительное повышение уровня креатинина крови [14]. Влияние на почечную функцию бисфосфонатов при альтернативном интервале введения (например, каждые 12 недель) неизвестно.
Снижение функции почек может прогрессировать в почечную недостаточность и обуславливать необходимость проведения диализа [15–20]. Почечная недостаточность развивалась у пациентов с миеломной болезнью, солидными опухолями, болезнью Педжета. Большинство пациентов получали только памидронат, некоторые получали сначала памидронат, а потом золедронат. Биопсия почек показала различные формы поражения клубочков (например, гломерулопатия, фокальный сегментарный гломерулосклероз) или острый токсический некроз канальцев.
Крайне важно вводить памидронат со скоростью не более 90 мг за 2 часа, а золедронат – не менее 15 минут, интервал должен составлять 3–4 недели. Клиницисты не должны увеличивать скорость инфузии, дозу препарата, уменьшать интервал между введениями.
Комитет рекомендует определять уровень креатинина в сыворотке крови перед каждым введением бисфосфонатов. Уровни кальция, электролитов, фосфата, магния, гематокрит и гемоглобин также следует оценивать регулярно. Рекомендации совпадают с данными, представленными производителями препаратов. Комитет с пониманием относится к сложности определения параметров крови перед каждым введением бисфосфонатов, однако считает это необходимым.
Длительность лечения
Рекомендации 2007 года. В одном рандомизированном клиническом исследовании не было выявлено преимуществ ежемесячного введения бисфосфонатов после пересадки стволовых клеток [2]. Не было отмечено различий в частоте костных осложнений между получавшими памидронат в разных дозах (21% и 18%) и не получавшими дополнительного лечения (24%) при наблюдении в течение 29 месяцев. С учетом данных исследований и собственного опыта, Комитет рекомендует лечение бисфосфонатами ежемесячно в течение 2–х лет (результаты исследования Attal и соавт. [2] указывают на возможность применения бисфосфонатов в течение 1 года, если отмечается хороший ответ на лечение после пересадки стволовых клеток). Через 2 года следует рассмотреть возможность прекращения приема бисфосфонатов, однако решение следует принимать индивидуально. На основании доступных данных дать более четкие рекомендации не представляется возможным. После прекращения 2–х лет лечения прием бисфосфонатов может быть возобновлен при развитии костных осложнений.
Новые литературные данные и их обсуждение. С момента выхода первых рекомендаций была опубликована одна работа, посвященная изучению длительности применения бисфосфонатов у больных миеломной болезнью. Attal и соавт. провели рандомизированное клиническое исследования с целью изучения роли талидомида и памидроната, назначаемых в качестве поддерживающего лечения больным миеломной болезнью, перенесшим пересадку стволовых клеток. Через два месяца после окончания высокодозной химиотерапии 597 пациентов (моложе 65 лет) были рандомизированы в 3 группы – без поддерживающего лечения, памидронат (внутривенно 90 мг через каждые 4 недели), памидронат + талидомид. Были сопоставлены эффективность лечения, риск развития костных осложнений в течение 3–х лет, а также выживаемость (общая, безрецидивная, без костных осложнений). Количество пациентов с костными осложнениями составило 24%, 21% и 18% среди тех, кто не получал поддерживающего лечения, получал памидронат или памидронат + талидомид, соответственно (р=0,40). Выживаемость без костных осложнений не различалась в трех группах (р=0,20).
Больные миеломной болезнью
с остеопенией, подтвержденной данными рентгенографии или денситометрии
Рекомендации 2007 года. Лечение бисфосфонатами показано больным миеломной болезнью с остеопенией без рентгенологических признаков литического характера поражения костей. Следует отметить, что пациенты с нелитическим характером поражения костей были включены в некоторые исследования, но их количество не было достаточным для проведения отдельного анализа.
В обзорах и практических рекомендациях, опубликованных после 2002 г., новых данных по данному вопросу не содержится.
Пациенты с солитарной плазмоцитомой или скрыто протекающей миеломной болезнью без рентгенологически подтвержденного литического поражения костей
Рекомендации 2007 года. Применение бисфосфонатов у пациентов с единичной плазмацитомой или скрыто протекающей миеломной болезнью не рекомендуется.
Новые литературные данные и их обсуждение. Изменений по сравнению с первыми рекомендациями не произошло. Интерес представляет исследование [4], в котором 90 пациентов с нелеченной миеломной болезнью I и II стадий были рандомизированы в 2 группы, в первой больные получали памидронат внутривенно в течение одного года, во второй лечение не проводилось. При среднем сроке наблюдения 51 месяц прогрессирование заболевания отмечено у 25% больных, получавших памидронат, и у 26,8% больных, не получавших лечения. Медиана до прогрессирования составила 16.0 месяцев в группе памидроната и 17,4 в контрольной группе. У 21 пациента, которому лечение было показано, костные осложнения развились у 82% в контрольной группе и у 40% в группе получавших памидронат (р<0,01). Авторы пришли к выводу, что назначение памидроната позволяет снизить частоту возникновения костных осложнений. Памидронат не влиял на частоту прогрессирования и время до прогрессирования заболевания [4].
Пациенты с моноклональной гаммапатией
Рекомендации 2007 года. Лечение бисфосфонатами пациентов с моноклональной гаммапатией не рекомендуется.
Новые литературные данные. В обзорах и рекомендациях, опубликованных с 2002 г., не содержится новых значимых данных, изменения в рекомендации Комитет не вносил.
Биохимические маркеры
Рекомендации 2007 года. Использование биохимических маркеров костного метаболизма в мониторировании больных, получающих лечение бисфосфонатами, не рекомендуется (ввиду недостаточности данных).
Новые литературные данные и их обсуждение. Изменений по сравнению с первыми рекомендациями не произошло. Заслуживают внимания 2 работы по данной проблеме. У больных раком предстательной железы, легкого и другими солидными опухолями повышение уровня N–телопептида (NТП) является более строгим неблагоприятным прогностическим фактором развития осложнений, чем уровни костной фракции щелочной фосфатазы. Пациенты с высокими уровнями NТП имели повышенный риск развития костных осложнений, прогрессирования заболевания, а также меньшую выживаемость [21]. Во втором исследовании [22] проводили исследования уровней NТП и щелочной фосфатазы в моче у 1824 больных раком молочной железы, предстательной железы, немелкоклеточным раком легкого и другими солидными опухолями, а также миеломной болезнью, получавших лечение бисфосфонатами. Пациенты с высокими и умеренно повышенными уровнями NТП имели в два раза больший риск костных осложнений и прогрессирования заболевания по сравнению с пациентами с низкими уровнями NТП (р<0,001). Уровни щелочной фосфатазы коррелировали с риском костных осложнений [22]. Хотя приведенные результаты являются весьма интересными, определение биохимических маркеров на сегодняшний день ограничено рамками клинических исследований и нецелесообразно в рутинной практике.
Роль бисфосфонатов в контроле болевого синдрома, связанного с поражением костей
Рекомендации 2007 года. Внутривенное введение памидроната или золедроната рекомендуется пациентам с болями, вызванными остеолитическим поражением костей, а также в качестве дополнения к лучевой терапии, анальгетикам или оперативному лечению, нацеленному на стабилизацию переломов или областей, в которых они могут возникнуть.
Новые литературные данные и их обсуждение. Изменения в рекомендации не вносились. Предыдущие рекомендации, основанные на данных Berenson и соавт., сохраняют свою силу.
Безопасность и побочные эффекты: ОНЧ
Комитет обращает внимание, что в рекомендациях ОНЧ обсуждается впервые.
Рекомендации 2007 года. ОНЧ – редкое, но потенциально серьезное осложнение лечения бисфосфонатами. Комитет согласен с рекомендациями FDA, содержащимися в инструкциях к памидронату и золедронату. Всем пациентам перед назначением бисфосфонатов необходимо выполнять тщательное стоматологическое обследование. Активный инфекционный процесс в ротовой полости должен быть купирован, а очаги высокого риска развития инфекционного процесса должны быть устранены. Во время лечения бисфосфонатами больным следует тщательно соблюдать правила гигиены ротовой полости во избежание инвазивных стоматологических манипуляций.
Новые литературные данные и их обсуждение. ОНЧ является редким, но потенциально опасным осложнением лечения бисфосфонатами [24–28]. Первые сообщения о развитии ОНЧ у больных, получавших лечение бисфосфонатами, поступили в FDA в 2002 г., ОНЧ обсуждается в публикациях с 2003 г. В медицинских и стоматологических журналах к настоящему времени описаны более 300 случаев развития ОНЧ у больных раком, получавших лечение внутривенными бисфосфонатами [29]. Novartis (East Hanover, NJ) получил 2400 сообщений о развитии побочных эффектов в форме ОНЧ и/или остеомиелита нижней челюсти [30]. В результате производители дважды (в 2003 г., в 2004 г.) вносили дополнения в инструкцию по приему золедроната и памидроната. Кроме того, Novartis в сентябре 2004 г. выпустил специальное сообщение об ОНЧ для врачей, в мае 2005 г. – для стоматологов, а также спонсировал подготовку и публикацию специального издания, распространенного среди врачей в июне 2004 года.
По данным нескольких исследований, риск развития у больных ОНЧ на фоне терапии бисфосфонатами колеблется в пределах от 1% до 11% в зависимости от применяемого препарата, его дозы, длительности лечения, а также наличия сопутствующих заболеваний полости рта (1,32–36). Риск развития ОНЧ у больных раком, не получающих терапию бисфосфонатами, неизвестен. В ретроспективном исследовании оценены результаты лечения 4000 больных раком, получавших терапию внутривенными бисфосфонатами в M.D. Anderson Cancer Center. ОНЧ развился у 33 больных (0,83%) [35]. Низкая частота развития ОНЧ может объясняться тем, что значительное число включенных в исследование больных получали бисфосфонаты в течение короткого времени (средняя общая доза памидроната и золедроната составили 180 и 12 мг, соответственно). Международный фонд миеломной болезни провел интернет–обзор данных лечения 1203 пациентов с целью оценки факторов риска развития ОНЧ [34]. У 62 больных миеломой (6,8%) был зарегистрирован ОНЧ, у 54 имелись клинические подозрения на ОНЧ; у больных раком молочной железы ОНЧ выявлен в 13 случаях (4,3%), подозрение на ОНЧ – в 23 случаях. Наиболее достоверные сведения о частоте развития ОНЧ на фоне внутривенной терапии бисфосфонатами получены в когортных исследованиях (табл. 3), адекватных по числу включенных больных и времени их наблюдения [1,32,33,36]. Частота встречаемости ОНЧ составила от 3,5% до 11%.
Роль бисфосфонатов в этиологии ОНЧ окончательно не ясна в связи с наличием других факторов риска развития ОНЧ, включая химиотерапию, лучевую терапию и прием кортикостероидов. Хотя ОНЧ может развиться спонтанно, в большинстве случаев он возникает после удаления зубов или других инвазивных стоматологических процедур [24,29,32–34]. Вид и длительность лечения бисфосфонатом (или его общая доза) также являются важными факторами. Золедронат в большей степени повышает риск развития ОНЧ по сравнению с памидронатом (табл. 3) [1,32–35]. Общая частота ОНЧ у получавших золедронат – 10%, у получавших памидронат или золедронат + памидронат – 4% (наблюдение 36 мес., р=0,002) [34]. В 2–х проспективных когортных исследованиях получены данные, что золедронат в большей степени, чем памидронат, повышал вероятность развития ОНЧ. В другом проспективном когортном исследовании связанный с золедронатом относительный риск ОНЧ составил 9,5 при сравнении с памидронатом (р=0,042) и 4,5 при сравнении с комбинацией памидронат + золедронат (р=0,018) [1]. Риск ОНЧ возрастает по мере увеличения продолжительности лечения [24,32–36]: в проспективных когортных исследованиях общий риск развития ОНЧ вырос, по данным одних авторов, с 1% после 12 месяцев лечения до 11% после 4 лет лечения, по данным других, с 1% после 12 месяцев до 6% после 36 мес., до 13% после 48 мес. [33].
Группы исследователей и организаций предложили рекомендации, касающиеся развития ОНЧ на фоне лечения бисфосфонатами. В 2004 году Novartis инициировал мультидисциплинарное исследование по выявлению факторов риска развития ОНЧ, ранней диагностике и лечению ОНЧ, для всесторонней оценки клинических и литературных данных и выработки рекомендаций была создана экспертная комиссия по ОНЧ. Рекомендации этой комиссии представлены на митинге ASCO в 2004 г. и позднее опубликованы [31]. Недавно свои рекомендации опубликовали Американская Академия заболеваний полости рта и Американская академия патологии полости рта и челюстно–лицевой ратологии [27,29], а также Американская Ассоциация эндодантистов [37]. Специалисты пришли к заключению, что профилактика развития ОНЧ является важнейшим методом борьбы с этим осложнением. Комитет согласен с рекомендациями FDA, содержащимися в инструкциях по применению золедроната и памидроната, а также с другими опубликованными материалами. Перед назначением бисфосфонатов всем больным следует выполнять тщательное стоматологическое обследование. Активные инфекции полости рта должны быть вылечены, а очаги высокого риска развития инфекционного процесса должны быть устранены. Во время лечения больным следует соблюдать правила гигиены ротовой полости во избежание инвазивных стоматологических манипуляций.
Другие неренальные побочные эффекты
Частота и тяжесть неренальных побочных эффектов схожи для золедроната и памидроната. Эти побочные эффекты были выявлены в сравнительных исследованиях памидроната и плацебо [38], золедроната и плацебо [5,11], а также золедроната и памидроната [10,39]. Частота неренальных побочных эффектов у больных в группе памидроната была сопоставима с группой контроля. Преходящие миалгии, артралгии и гриппоподобный синдром с повышением температуры тела чаще отмечены у больных, получавших золедронат и памидронат, чем у получавших плацебо [5,11,38,40]. Описанные симптомы чаще обычно возникают после первой и/или второй инфузии памидроната и не являются основанием для отмены препарата. Связанные с терапией памидронатом осложнения со стороны глаз впервые описаны в 1994 г., отмечаются достаточно редко [41]. В литературе описаны 17 наблюдений одностороннего склерита и 1 наблюдение двухстороннего склерита, развившиеся через 6 часов – 2 суток после инфузии памидроната. При очередном введении препарата склерит развился повторно у 6 больных [42]. Побочные эффекты со стороны глаз были отмечены также при приеме золедроната [43] и других бисфосфонатов [44].
Приложение 1
Члены Комитета, составившие рекомендации ASCO 2007 по применению бисфосфанатов для лечения миеломной болезни: Kenneth Anderson, MD, Co–Chair, Dana–Farber Cancer Institute; Robert A. Kyle, MD, Co–Chair, Mayo Clinic; Patrick J. Flynn, MD, Minnesota Oncology Hematology P.A.; Sundar Jagannath, MD, St VincentТs Comprehensive Cancer Center; Susan Halabi, PhD, Duke University Medical Center; Robert Orlowski, MD, PhD, University of North Carolina at Chapel Hill; David Roodman, MD, VA Pittsburgh Healthcare System; Patricia Twilde, Patient Representative; and Gary C. Yee, Pharm D, University of Nebraska Medical Center.
Приложение 2
Для создания обновленных рекомендаций 2007 года мы применяли методологию, схожую с той, которая была описана в предыдущей версии наших рекомендаций. Подходящие по тематике работы, включая рандомизированные клинические исследования, обзоры литературы, мета–анализы и практические руководства, опубликованные за период 2002–2007 гг., были найдены в архиве Medline. Поиск проводили по ключевым словам «миеломная болезнь» и «бисфосфонаты» и их вариантам. Отдельно найдены публикации, посвященные остеонекрозу нижней челюсти. Анализ ограничили исследованиями, проведенных на людях, результаты которых опубликованы на английском языке. Также был проведен поиск данных в базе Cochrane Library по ключевым словам «бисфосфонаты», «бифосфонаты» и «дифосфонаты». Изучены работы, упомянутые в списках литературы заинтересовавших Комитет статей. Члены Комитета предоставили для анализа материалы из собственных архивов.

Реферат подготовлен В.В. Иремашвили по материалам статьи R.A. Kyle, G.C. Yee, M.R. Somerfield et al.,
«Clinical Practice Guideline Update on the Role of Bisphosphonates in Multiple Myeloma».
Journal of Clinical Oncology 2007; No. 25: pp. 1–9.
Обновленные рекомендации Американского Общества Клинической Онкологии 2007 года по использованию бисфосфонатов
при множественной миеломе комментирует ст.н.с. отделения химиотерапии
гемобластозов Российского онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина РАМН
к.м.н. О.М. Вотякова
Клиническая картина множественной миеломы в значительной степени определяется поражением костей и осложнениями, связанными с остеодеструктивным процессом. В основе этого процесса лежит увеличение резорбции костной ткани, обусловленное повышением активности остеокластов, в сочетании с нарушением ремоделирования кости и остеопенией. Лечение бисфосфонатами, подавляющими резорбцию костной ткани, введено в стандартную программу ведения больных множественной миеломой.
В 2002 году Американским Обществом Клинической Онкологии (ASCO) были опубликованы рекомендации по использованию бисфосфонатов при множественной миеломе. Врачи клинической практики учитывали эти рекомендации при лечении больных. Пятилетний опыт использования памидроната и золедроновй кислоты подтвердил эффективность применения этих лекарственных агентов у больных миеломой с поражением костей, но при этом отмечено увеличение частоты развития побочных эффектов (ухудшение функции почек и остеонекроз нижней челюсти).
В 2007 году ASCO были опубликованы обновленные рекомендации по клиническому применению бисфосфонатов при множественной миеломе. Согласно этим рекомендациям, показания для назначения бисфосфонатов остаются прежними. Введение памидроната в дозе 90 мг или золедроновой кислоты в дозе 4 мг показано больным миеломой с остеолитическими поражениями или остеопенией каждые 3–4 недели.
В новых рекомендациях впервые обоснована и определена длительность применения бисфосфонатов. Лечение золедроновй кислотой или памидронатом следует продолжать в течение 2 лет, далее лечащим врачом рассматривается возможность прекращения терапии этими лекарственными агентами.
Особое внимание в рекомендациях 2007 года уделяется вопросам безопасности лечения бисфосфонатами.
Назначение золедроновой кислоты и памидрроната у больных множественной миеломой с почечной недостаточностью требует тщательного наблюдения за состоянием больных и регулярного контроля показателей функции почек. В новых рекомендациях подчеркивается необходимость снижения дозы золедроновой кислоты у пациентов со снижением уровня клиренса креатинина от 30 до 60 мл/мин. При серьезном нарушении функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин.) введение золедроновой кислоты не рекомендуется. В подобных случаях может быть использован памидронат в сниженной дозе. Кроме того, время введения препарата должно быть увеличено до 4–6 часов.
Поскольку лечение бисфосфонатами может сопровождаться нарушением функции почек, исследование уровня креатинина сыворотки крови необходимо выполнять перед каждым введением бисфосфонатов. В случае развития почечной недостаточности в процессе лечения бисфосфонатами, его следует прервать. Возобновление введения бисфосфонатов возможно после восстановления показателя креатинина сыворотки крови в пределах 10% от исходного уровня.
В рекомендации 2007 года впервые включены материалы дискуссии об остеонекрозе нижней челюсти (ОНЧ). Остеонекроз нижней челюсти – редкое, но потенциально серьезное осложнение лечения бисфосфонатами. Риск развития ОНЧ у больных, получающих лечение внутривенными бисфосфонатами, составляет от 1% до 11% и зависит от применяемого препарата, его дозы, длительности лечения, а также наличия сопутствующих заболеваний полости рта. Согласно литературным данным, риск развития ОНЧ выше при лечении золедроновой кислотой, чем памидронатом.
Хотя ОНЧ может возникнуть спонтанно, в большинстве случаев это осложнение развивается после экстракции зубов или других инвазивных стоматологических процедур. В дискуссии подчеркивается необходимость выполнения тщательного стоматологического обследования и лечения инфекций полости рта всем больным перед назначением бисфосфонатов. Во время терапии бисфосфонатами необходимо соблюдение правил гигиены полости рта во избежание инвазивных стоматологических манипуляций.
Таким образом, обновленные рекомендации ASCO 2007 года по использованию бисфосфонатов при множественной миеломе следует учитывать в клинической практике, так как в них определена длительность лечения бисфосфонатами, обсуждаются меры профилактики развития побочных эффектов и выбор препарата в определенных клинических ситуациях.







Литература
1. Zervas K, Verrou E, Teleioudis Z, et al: Incidence, risk factors and management of osteonecrosis of the jaw in patients with multiple myeloma: A single-centre experience in 303 patients. Br J Hoematol 134:620-623, 2006
2. Attal M, Harousseau JL, Leyvraz S, et al: Maintenance therapy with thalidomide improves survival in multiple myeloma patients. Blood 108: 3289-3294, 2006
3. Lacy MQ, Dispenzieri A, Gertz MA, et al: Mayo clinic consensus statement for the use of bisphosphonates in multiple myeloma. Mayo Clin Proc 81:1047-1053, 2006
4. Musto P, Falcone A, Sanpaolo G, et al: Pamidronate reduces skeletal events but does not improve progression-free survival in early-stage untreated myeloma: Results of a randomized trial. Leuk Lymphoma 44:1545-1548, 2003
5. Rosen LS, Gordon D, Kaminski M, et al: Long-term efficacy and safety of zoledronic acid compared with pamidronate disodium in the treatment of skeletal complications in patients with advanced multiple myeloma or breast carcinoma: A randomized, double-blind, multicenter, comparative trial. Cancer 98:1735-1744, 2003
6. Imrie K, Stevens A, Makarski J, et al: The role of bisphosphonates in the management of skeletal complications for patients with multiple myeloma: A clinical practice guideline. http://www.cancercare.on .ca/pdf/pebc6-4f.pdf
7. Djulbegovic B, Wheatley K, Ross J, et al: Bisphosphonates in multiple myeloma. The Cochrane Collaboration. http://www.mrw.interscience .wiley.com/cochrane/clsysrev/articles/CD003188/ frame.html
8. Ross JR, Saunders Y, Edmonds PM, et al: A systematic review of the role of bisphosphonates in metastatic disease. Health Technol Assess 8:1-176, 2004
9. Wong R, Wiffen PJ: Bisphosphonates for the relief of pain secondary to bone metastases. The Cochrane Collaboration. http://www.mrw.interscience.wiley.com/cochrane/clsysrev/articles/ CD002068/ frame.html
10. Rosen LS, Gordon D, Kaminski M, et al: Zoledronic acid versus pamidronate in the treatment of skeletal metastases in patients with breast cancer or osteolytic lesions of multiple myeloma: A phase III, double-blind, comparative trial. Cancer J 7:377-387, 2001
11. Saad F, Gleason DM, Murray R, et al: A randomized, placebo-controlled trial of zoledronic acid in patients with hormone-refractory metastatic prostate carcinoma. J Natl Cancer Inst 94:1458- 1468, 2002
12. Schran H: Use of Zometa in Patients With Renal Impairment. Basel, Switzerland, Novartis Pharmaceuticals, 2005
13. Guarneri V, Donati S, Nicolini M, et al: Renal safety and efficacy of i.v. bisphosphonates in patients with skeletal metastases treated for up to 10 years. Oncologist 10:842-848, 2005
14. Bujanda DA, Sarmiento UB, Sua?rez MAC, et al: Assessment of renal toxicity and osteonecrosis of the jaws in patients receiving zoledronic acid for bone metastasis. Ann Oncol 18:556-560, 2007
15. Barri YM, Munshi NC, Sukumalchantra S, et al: Podocyte injury associated glomerulopathies induced by pamidronate. Kidney Int 65:634-641, 2004
16. Chang JT, Green L, Beitz J: Renal failure with the use of zoledronic acid. N Engl J Med 349:1676- 1679, 2003
17. Kunin M, Kopolovic J, Avigdor A, et al: Collapsing glomerulopathy induced by long-term treatment with standard-dose pamidronate in a myeloma patient. Nephrol Dial Transplant 19:723-726, 2004
18. Markowitz GS, Fine PL, Stack JI, et al: Toxic acute tubular necrosis following treatment with zoledronate (Zometa). Kidney Int 64:281-289, 2003
19. Munier A, Gras V, Andrejak M, et al: Zoledronic acid and renal toxicity: Data from French adverse effect reporting database. Ann Pharmacother 39:1194-1197, 2005
20. Sauter M, Julg B, Porubsky S, et al: Nephroticrange proteinuria following pamidronate therapy in a patient with metastatic breast cancer: Mitochondrial toxicity as a pathogenetic concept? Am J Kidney Dis 47:1075-1080, 2006
21. Brown JE, Cook RJ, Major P, et al: Bone turnover markers as predictors of skeletal complications in prostate cancer, lung cancer, and other solid tumors. J Natl Cancer Inst 97:59-69, 2005
22. Coleman RE, Major P, Lipton A, et al: Predictive value of bone resorption and formation markers in cancer patients with bone metastases receiving the bisphosphonate zoledronic acid. J Clin Oncol 23:4925-4935, 2005
23. Berenson JR, Lichtenstein A, Porter L, et al: Efficacy of pamidronate in reducing skeletal events in patients with advanced multiple myeloma: Myeloma Aredia Study Group. N Engl J Med 334:488-
493, 1996
24. Badros A, Weikel D, Salama A, et al: Osteonecrosis of the jaw in multiple myeloma patients: Clinical features and risk factors. J Clin Oncol 24: 945-952, 2006
25. Bagan JV, Murillo J, Jimenez Y, et al: Avascular jaw osteonecrosis in association with cancer chemotherapy: Series of 10 cases. J Oral Pathol Med 34:120-123, 2005
26. Marx RE, Sawatari Y, Fortin M, et al: Bisphosphonate-induced exposed bone (osteonecrosis/ osteopetrosis) of the jaws: Risk factors, recognition, prevention, and treatment. J Oral Maxillofac Surg 63:1567-1575, 2005
27. Migliorati CA, Schubert MM, Peterson DE, et al: Bisphosphonate-associated osteonecrosis of mandibular and maxillary bone: An emerging oral complication of supportive cancer therapy. Cancer 104:83-93, 2005
28. Ruggiero SL, Mehrotra B, Rosenberg TJ, et al: Osteonecrosis of the jaws associated with the use of bisphosphonates: A review of 63 cases. J Oral Maxillofac Surg 62:527-534, 2004
29. Woo SB, Hellstein JW, Kalmar JR: Narrative [corrected] review: Bisphosphonates and osteonecrosis of the jaws. Ann Intern Med 144:753-761, 2006
30. Kuehn BM: Reports of adverse events from bone drugs prompt caution. JAMA 295:2833-2836, 2006
31. Ruggiero S, Gralow J, Marx RE, et al: Practical guidelines for the prevention, diagnosis, and treatment of osteonecrosis of the jaw in patients with cancer. J Oncol Pract 2:7-14, 2006
32. Bamias A, Kastritis E, Bamia C, et al: Osteonecrosis of the jaw in cancer after treatment with bisphosphonates: Incidence and risk factors. J Clin Oncol 23:8580-8587, 2005
33. Dimopoulos MA, Kastritis E, Anagnostopoulos A, et al: Osteonecrosis of the jaw in patients with multiple myeloma treated with bisphosphonates: Evidence of increased risk after treatment with zoledronic acid. Haematologica 91:968-971, 2006
34. Durie BG, Katz M, Crowley J: Osteonecrosis of the jaw and bisphosphonates. N Engl J Med 353:99-102, 2005
35. Hoff AO, Toth B, Altundag K, et al: Osteonecrosis of the jaw in patients receiving intravenous bisphosphonate therapy. Presented at the 27th Annual Meeting of the American Society for Bone and Mineral Research, Nashville, TN, September 22-26, 2005
36. Tosi P, Zamagni E, Cangini D, et al: Osteonecrosis of the jaws in newly diagnosed multiple myeloma patients treated with zoledronic acid and thalidomide-dexamethasone. Blood 108:3951-3952, 2006
37. American Association of Endodontists Position Statement: Endodontic implications of bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaws. http://www.stateendodontics.com/articles/ bisphosonatesstatement.pdf
38. Hortobagyi GN, Theriault RL, Porter L, et al: Efficacy of pamidronate in reducing skeletal complications in patients with breast cancer and lytic bone metastases: Protocol 19 Aredia Breast Cancer Study Group. N Engl J Med 335:1785-1791, 1996
39. Berenson JR, Rosen LS, Howell A, et al: Zoledronic acid reduces skeletal-related events in patients with osteolytic metastases. Cancer 91: 1191-1200, 2001
40. Coukell AJ, Markham A: Pamidronate: A review of its use in the management of osteolytic bone metastases, tumour-induced hypercalcaemia and PagetТs disease of bone. Drugs Aging 12:149- 168, 1998
41. Macarol V, Fraunfelder FT: Pamidronate disodium and possible ocular adverse drug reactions. Am J Ophthalmol 118:220-224, 1994
42. Fraunfelder FW, Fraunfelder FT, Jensvold B: Scleritis and other ocular side effects associated with pamidronate disodium. Am J Ophthalmol 135: 219-222, 2003
43. Durnian JM, Olujohungbe A, Kyle G: Bilateral acute uveitis and conjunctivitis after zoledronic acid therapy. Eye 19:221-222, 2005
44. Fraunfelder FW, Fraunfelder FT: Bisphosphonates and ocular inflammation. N Engl J Med 348: 1187-1188, 2003


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak
РМЖ - независимое издание для практикующих врачей
Если вы не являетесь медицинским работником, рекомендуем вам посетить сайт журнала DASIGNA.RU ориентированного на более широкую аудиторию.
Я - НЕ СПЕЦИАЛИСТ Перейти на dasigna.ru
Зарегистрируйтесь сейчас и получите доступ к полезным сервисам:
  • Загрузка полнотекстовых версий журналов (PDF)
  • Медицинские калькуляторы
  • Список избранных статей по Вашей специальности
  • Видеоконференции и многое другое

С нами уже 50 000 врачей из различных областей.
Присоединяйтесь!
Если Вы врач, ответьте на вопрос:
Ликвор это:
Зарегистрироваться
Если Вы уже зарегистрированы на сайте, введите свои данные:
Войти
Забыли пароль?