Системная химиотерапия при гепатоцеллюлярной карциноме

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №5 от 03.03.1997 стр. 3
Рубрика: Онкология

Для цитирования: Planting A. Системная химиотерапия при гепатоцеллюлярной карциноме // РМЖ. 1997. №5. С. 3

В последние годы активно разрабатывались способы химиотерапии массивных опухолей, однако лечение первичной печеночно-клеточной карциномы не претерпело значимых изменений в связи с объективными трудностями при проведении исследований. В настоящее время единственными цитостатическими препаратами, пригодными для использования при печеночно-клеточной карциноме, являются адриамицин и его производные. Применению цитостатических препаратов препятствует механизм лекарственной мультирезистентности (МЛМ), однако токсичность доступных в настоящее время МЛМ-конверторов такова, что их невозможно применять в терапевтических дозах. Ведется разработка новых, менее токсичных МЛМ-конверторов. Chemotherapeutical methods for massive tumors have been intensively developed in recent years; however, the treatment of primary hepatocellular carcinoma has undergone no changes due to the objective difficulties in conducting studies. At present, adriamycin and its derivatives are the only cytostatic drugs usefut in the treatment of hepatocellular carcinoma. The use of cytostatic agents is prevented by the mechanism of drug multiresistance (MDM): however, the toxicity of the currently available MDM converters is that they may not be used in therapeutical doses. New less toxic MDM converters are being designed.

A. Planting, специалист по внутренним болезням - онколог.
Академическая больница Роттердама/Dr. Daniel den Hoed Kliniek, Роттердам, Netherlands.

Благодаря разработкам в области химиотерапии в последние годы улучшились лечение и прогноз массивных опухолей, однако первичной печеночно-клеточной карциномы прогресс почти не коснулся. Выполняется мало исследований с новыми цитостатиками при этой форме рака. Одной из причин этого может быть то, что на Западе первичная печеночно-клеточная карцинома встречается относительно редко и количество пациентов недостаточно для проведения больших исследований. Кроме того, в более богатых странах имеются возможности для применения других методов лечения, таких как впрыскивание алкоголя, интраартериальная химиотерапия и химиоэмболизация, и именно эти методы лечения в последние 10 лет активно изучались. К системной химиотерапии приходится прибегать лишь у тех пациентов, у которых невозможна локальная терапия или имеются отдаленные метастазы. Прогноз у этих пациентов часто очень плохой, что также отпугивает исследователей.
В Азии и Южной Америке первичная печеночно-клеточная карцинома встречается значительно чаще, поэтому в этих странах относительно активнее изучаются возможности химиотерапии при этой опухоли. При интерпретации данных исследований II фазы необходимо, однако, быть очень осторожным. Контингент больных азиатского происхождения часто состоит из молодых пациентов с хроническим гепатитом В и/или со связанным с гепатитом В циррозом. Прогноз у этих пациентов отличается от такового у зачастую более старших пациентов Запада, у которых в основе печеночно-клеточной карциномы лежит алкогольный цирроз печени. Для азиатских исследований характерна очень короткая средняя продолжительность выживания. Лежащее в основе заболевание и общее состояние являются важными прогностическими факторами. Другими прогностическими факторами являются пол (мужчины чаще реагируют на химиотерапию более благоприятно, чем женщины, но женщины по своей природе, будучи уже больными, живут дольше, чем мужчины), гистология (фиброламеллярный тип имеет другой прогноз в отношении длительности жизни, чем диффузный), наличие или отсутствие активного гепатита и остаточная функция печени.
Адриамицин в настоящее время является единственным цитостатиком, проявляющим какую-либо активность в отношении печеночно-клеточной карциномы. По данным исследований прошлых лет, частота ответа на лечение составляет 3 - 70%, в среднем 25%. В этой статье представлен обзор исследований, проведенных в последние 10 лет.
В табл.1 приведены данные исследований адриамицина и эпиадриамицина (в том числе в комбинации с другими медикаментами). В исследовании Johnson (1986 г.; n=143) частота ответа составила 26%, что согласуется с результатами прошлых исследований. В более позднем исследовании той же группы (1992 г.) у иктеричных пациентов наблюдался явно более низкий процент ответа, выживаемость составила лишь 4 мес. Активность эпирубицина сравнима с таковой исходного вещества адриамицина.
В табл.2 представлены результаты исследования II фазы (химиотерапия, гормональная терапия и иммунотерапия). Большие надежды, возлагаемые на интерферон (в связи с его активностью при хроническом гепатите), не оправдались. Совершенно разочаровали также результаты большого исследования III фазы, проведенного группой по изучению гастроинтестинальных опухолей EORTC, в котором была оценена эффективность гормональной терапии при печеночно-клеточной карциноме. В этом большом исследовании (Bleiberg, 1993 г.), состоящем из 4 направлений, лечение агонистом ЛГ - РГ (лютеинизирующего гормона - рилизинг-гормона) сравнивалось с лечением антиандрогеном, комбинацией агониста ЛГ - РГ с антиандрогеном или с плацебо. Ответ на гормональное лечение получен лишь у 1,6% пациентов.
В свете этих данных утверждения об эффективности гормонального лечения выглядят несостоятельными.
Адекватные исследования с такими многообещающими цитостатиками, как таксол (taxol) или таксотер (taxotere), или с ингибиторами топоизомеразы I при первичной карциноме печени еще не проведены. Адриамицин и эпиадриамицин пока что остаются единственными цитостатиками, пригодными для использования. Резистентность к антрациклинам, индуцированная природно или лечением, опосредована, в частности, механизмом лекарственной мультирезистентности (МЛМ). Опухолевые клетки, в которых развился такой механизм, становятся резистентными одновременно ко многим цитостатикам. МЛМ-фенотип связан с повышенной экспрессией связанного с мембраной р-гликопротеина. Этот р-гликопротеин является зависимой от АТФ эманационной помпой, благодаря которой из клетки выводятся химические вещества. Из-за этого цитостатики никогда не могут достичь в клетке концентрации, которая необходима для цитотоксической активности. Веществами, способными полностью или частично нейтрализовать МЛМ, являются, в частности, верапамил и циклоспорин А. Одно из этих веществ (дексаверапамил) в одном небольшом исследовании использовалось в комбинации с адриамицином. У 4 из 6 пациентов зафиксирован объективный ответ, что достойно упоминания. Токсичность этих МЛМ-конверторов на самом деле еще такова, что их невозможно применять в терапевтических дозах. Ведется разработка новых, менее токсичных МЛМ-конверторов.

Взято из "IKR-bulletin", 1995;19(4):33-4 с разрешения редакции.

Литература:

1. Bleiberg et al. Proceedings ASCO 1993,12:193.
2. Chao et al. Proceedigs ASCO 1993, 12:205.
3.Cheng et al. Proceedings ASCO 1993, 12:204.
4. Eeden van et al. Annals of Oncology 1992, 3:404-405.
5. Gastro intestinal Tumor Study Group. Cancer 1990, 66:135-39.
6. Hochster et al. J Clin Oncol 1985, 3:1535-40.
7. Johnson et al. Journal of Hepatology 1986, 3:149-53.
8.Johnson et al. Br J Cancer 1992, 65:751-5.
9. Kajanti et al. Eur J Cancer 1991, 27:1620-21.
10. Kardinal et al. Cancer 1993, 71:2187-90.
11. Lin et al. Cancer Chemother Pharmacol 1993, 31:338-9.
12. Pazdur et al. Annals of Oncology 1994, 5:646-8.
13. RКth et al. Proceedings ASCO 1993, 12:226.
14. Sachs et al. Br J Cancer 1985, 52: 105-9.
15. Thongprassert et al. Eur J Cancer Clin Oncol 1988, 24: 1795-6.
16. Wierzbicki et al. Annals of Oncology 1994, 5:466-7.

 

 

 

Таблица 1. Адриамицин (А) и эпиадриамицин (Э) при гепатоцеллюлярной карциноме

 

Исследование Схема лечения Число ответивших на лечение Общая средняя
Hochster, 1985 г. (n=18) Э 70-90 мг/м2, 3 нед 3 3 (ответившие на лечение - 5 мес)
Johnson, 1986 г. (n=143) А 60 мг/м2, 3 нед 38 Не сообщается
Kajanti, 1991г. (n=22) Э 40-50 мг/м2, 4 нед 5-фторурацил 800 мг/м2, 4 нед   3
11(ответившие на лечение - 26 мес      
Johnson, 1992 г. (n=30) А 60 мг/м2, 3 нед 6 4
Kardinal, 1993 г. (n=31) А 25-40 мг/м2, 4 нед; интерферон 12•106 МЕ/м2 в дни 1-5 1 10
       
Rath, 1993 г. (n=6) А 60 мг/м2, 3 нед + дексаверапамил 4 Не сообщается
       

*Упациентов с повышенным содержанием билирубина

 

 

 

Таблица 2. Исследования II/III фазы при гепатоцеллюлярной карциноме

Исследование Схема лечения Число ответивших на лечение Средняя выживаемость, 3 мес
Thongprassert, 1988 г. (n=16) Ифосфамид 1,3 г/м2 в дни 1-5; 3 нед 3 3
       
Lin, 1993 г. (n=17) Ифосфамид 2,5 г/м2 в дни 1-5; 3 нед 0 3
       
Van Eeden, 1992 г. (n=29) 5-Фторурации 425 мг/м2 в дни 1-5; 4 нед; лейковорин 20 мг/м2 в дни 1-5 3 5
       
Cheng, 1993 г. (n=20) Этопозид 50 мг/м2 в дни 1-21 + тамоксифен 20 мг 2 раза в день 5 3,5 (ответившие на лечение - 9 мес)
Wiezbicкi, 1994 г. (n=15) Этопозид орально 50 мг/м2 в дни 1-21, 4 нед 0 -
Pazdur, 1995 г. (n=17) 10-Эдам 80 мг/м2 еженедельно 0 4
       
Sachs, 1985 г. (n=16) Резус-лейкоцитарный a-интерферон 12•106 МЕ/м2 3 раза в неделю 0 2
       
GITSG, 1990 г. (n=28) a-Интерферон 5•106 МЕ/м2 3 раза в неделю 2 4,5
       
Bleiberg, 1993 г. (n=244) Агонист ЛГ-РГ, антиандрогены, плацебо 4 4
       
Chao, 1993 г. (n=15) Megace 160 мг/сут 0 3

 


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak