Современные достижения и проблемы эмпирической терапии инфекции у больных с нейтропенией

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №19 от 10.10.1999 стр. 913
Рубрика: Онкология

Для цитирования: Птушкин В.В. Современные достижения и проблемы эмпирической терапии инфекции у больных с нейтропенией // РМЖ. 1999. №19. С. 913

Отделение трансплантации костного мозга РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, Москва




Миелотоксичность является одним из главных осложнений цитостатической терапии опухолевых заболеваний, приводящим к снижению содержания клеток крови (лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов). Особенно опасным является развитие нейтропении, принципиальная роль которой в возникновении тяжелой инфекции была выявлена более 30 лет назад [1, 2]. Быстрота прогрессирования инфекции, высокая смертность при отсутствии эффективного лечения и отличия в действенности антибиотиков у больных с нейтропенией позволили выделить пациентов с данным типом инфекционных осложнений в отдельную группу.

Последние 30 лет отмечены значительными успехами в лечении больных с нейтропенической инфекцией. Использование современных схем антибиотикотерапии позволило более чем в 10 раз сократить смертность от этого опасного осложнения. В то же время сохраняются проблемы, связанные с развитием резистентности микроорганизмов, а также с распространением новых возбудителей, более устойчивых к современным противоинфекционным препаратам.

В 1960–1970 гг. грамотрицательные бактериальные возбудители (кишечная палочка, клебсиелла и синегнойная палочка) превалировали у больных с нейтропенией. В 80-е годы на первые роли среди возбудителей инфекции у данной группы пациентов выходят грамположительные патогены (стрептококки и стафилококки, среди которых часто встречаются резистентные штаммы). Многие авторы это объясняют частым использованием внутривенных катетеров, профилактическим применением фторхинолонов и широким использованием противоопухолевых препаратов, вызывающих мукозиты (антрациклины, цитозар). Если в первых контролируемых исследованиях, организованных в начале 70-х годов группой нейтропенической инфекции Европейского общества изучения и лечения рака (EORTC), доля грамотрицательной инфекции при бактериемии с одним возбудителем составляла 70%, то в 90-х годах она уменьшилась до 30% [3]. В то же время представительство грамотрицательных возбудителей, особенно синегнойной палочки, сохраняется существенным.

За последние двадцать лет в этиологии инфекционных осложнений у больных с нейтропенией значительно увеличилась роль грибковых патогенов. По данным международного исследования, системная грибковая инфекция имела место у 25% умерших больных, страдавших лейкозами, у 12% страдавших лимфомами и у 5% – солидными опухолями [4]. Достаточно часто у больных с нейтропенией возникают и герпетические инфекции.

Терапевтические подходы к пациентам с инфекцией и нейтропенией за 30 лет претерпели значительные изменения, обусловленные по возможности ранним использованием в практике эмпирической антимикробной терапии препаратов широкого спектра действия. Лихорадка у пациентов с нейтропенией часто бывает единственным признаком инфекции на ранней стадии и является достаточным основанием для начала системной антибиотикотерапии. В западной литературе для характеристики пациентов с подобными осложнениями широко используется термин “фебрильная нейтропения”. Согласно критериям Американского общества инфекционных заболеваний этим термином обозначают не менее чем 2-кратное повышение температуры тела в сутки более 380 С или однократное повышение температуры более 38,30 С у пациентов с содержанием нейтрофилов менее 1000 в мкл.

Возникновение данного симптомокомплекса служит основанием для проведения диагностических процедур (тщательного осмотра больного, рентгеновского обследования грудной клетки и, при показаниях, УЗИ брюшной полости, бактериологического исследования крови и всех потенциальных очагов инфекции) и немедленного начала эмпирической антибиотикотерапии. Такая эмпирическая терапия должна быть направлена против грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов (включая синегнойную палочку), иметь быструю бактерицидную активность и низкую токсичность. При выборе терапии следует также учитывать чувствительность частых госпитальных возбудителей в данном отделении и стоимостную эффективность.

Комбинированное лечение

Исторически для лечения инфекции у пациентов с нейтропенией часто использовались комбинации антибиотиков, активных против различных грамотрицательных возбудителей и обладающих синергизмом in vitro. Клиническое исследование группы нейтропенической инфекции EORTC показало статистически значимое преимущество комбинирования b-лактама и аминогликозида при лечении грамотрицательной бактериемии [5]. Аминогликозид наряду с усилением действия b-лактама помогает контролировать инфекцию при резистентности к последнему. Однако использование аминогликозидсодержащих комбинаций увеличивает риск нефротоксичности и требует в ряде случаев дополнительной аппаратуры для мониторирования концентрации антибиотика в крови. В то же время клиническое преимущество таких комбинаций показано только при грамотрицательной бактериемии, возникающей чаще у пациентов с длительной гранулоцитопенией. Число таких больных невелико и составляло около 3,5% по данным трех последних исследований EORTC.

Применение комбинаций, включающих два b-лактама (например, пиперациллин и моксолактам), является также высокоэффективным методом лечения фебрильной нейтропении и обладает меньшей нефротоксичностью в сравнении с комбинациями аминогликозида и b-лактама. В то же время стоимость подобного лечения выше и чаще отмечаются нарушения свертывания крови за счет снижения синтеза белков протромбинового комплекса.

Монотерапия

Появление в клинической практике активных антибиотиков с широким спектром действия, таких как цефтазидим, имипенем, меропенем, цефепим, пиперациллин/тазобактам, открыло новые возможности терапии. Использование одного антибиотика у больных с нейтропенической инфекцией могло бы снизить токсичность и уменьшить затраты на лечение. Первое сравнительное клиническое исследование с цефтазидимом показало, что его применение не менее эффективно, чем использование комбинации карбенициллина, цефалотина и гентамицина [6]. Эффективность комбинации имипенема и амикацина оказалась соотносимой с эффективностью монотерапии имипенемом (76 и 72% соответственно) [7]. Аналогичные данные были получены при сравнении эффективности монотерапии меропенемом с комбинацией цефтазидима и амикацина у больных с нейтропенической инфекцией [8]. Несколько контролируемых исследований было проведено с цефалоспоринами IV генерации. Эффективность цефепима оказалась не меньшей, чем у комбинаций цефтазидима с амикацином и пиперациллина с гентамицином [9]. В другом исследовании применение монотерапии пиперациллином/тазобактамом было не менее эффективным, чем комбинированная терапия цефтазидимом и амикацином [10].

Сравнимая действенность монотерапии и комбинации антибиотиков при лечении фебрильной нейтропении может объясняться повышением этиологической значимости грамположительной флоры, составлявшей в последние годы основную долю всех выделенных патогенов. В основном это были стафилококки. Стафилококковые инфекции отличаются менее тяжелым и опасным для жизни течением. В отличие от них инфекция, вызываемая стрептококками, может протекать молниеносно и приводить к смерти при отсутствии эффективного лечения. В стационарах с высоким риском стрептококковой инфекции целесообразно назначение препаратов, наиболее активных в отношении этого возбудителя. В контролируемом сравнительном исследовании комбинация пиперациллин/тазобактам с амикацином оказалась более эффективной при лечении стрептококковой инфекции, чем комбинация цефтазидима с амикацином [11].

Многие из анализируемых в исследованиях эпизодов фебрильной нейтропении возникали у пациентов с солидными опухолями, получающих менее агрессивную цитостатическую терапию, чем больные гемобластозами. У значительной части из них не удается выявить микробиологических или клинических признаков инфекции (за исключением лихорадки в период нейтропении), и эмпирическая антибиотикотерапия в данной группе, как правило, высоко эффективна. Нет сомнений, что у этих пациентов монотерапия антибиотиком широкого спектра действия (цефепимом, цефтазидимом, имипенемом или меропенемом) на первом этапе вполне адекватна и ее модифицирование необходимо лишь при получении клинических или микробиологических данных.

Подобная схема не всегда применима к подгруппе пациентов с глубокой длительной нейтропенией. У части из этих пациентов монотерапия может быть эффективна, однако, ввиду высокой опасности инфекции, обусловленной грамотрицательными бактериями, комбинированную терапию целесообразно назначить уже на первом этапе лечения.

Выбор среди препаратов первого ряда

Несмотря на то, что сходные положительные результаты при использовании в первой линии терапии фебрильной нейтропении продемонстрировали как минимум 5 препаратов (цефтазидим, цефепим, пиперациллин/тазобактам, имипенем и меропенем), существуют некоторые различия в их действенности. Эти различия могут определять выбор антибиотика в конкретной ситуации в зависимости от предположительной длительности нейтропении, состояния пациента и спектра чувствительности флоры, превалирующей в данном отделении.

Цефтазидим исторически был одним из первых b-лактамов широкого спектра действия, чья эффективность в монотерапии при лечении фебрильной нейтропении оказалась эквивалентной комбинации антибиотиков. В то же время его активность в отношении грамположительных возбудителей, составляющих в настоящее время до 70% от возбудителей инфекции при нейтропении, является самой низкой из препаратов первой линии. При исследовании чувствительности возбудителей госпитальной инфекции, проводимом в нескольких центрах России (табл. 1), отмечена недостаточная активность цефтазидима против грамположительных микробов, особенно стафилококков.

При выборе схемы лечения нейтропенической инфекции необходимо учитывать также тот факт, что чувствительность грамположительных возбудителей, вызывающих инфекцию у больных с нейтропенией, снижалась в течение последних 20 лет. В материалах контролируемых исследований группы нейтропенической инфекции EORTC показано прогрессивное снижение частоты успеха комбинаций некоторых b-лактамов и аминогликозидов при лечении инфекции, вызываемой этими возбудителями (табл. 2).

Монотерапия цефтазидимом в ряде исследований сопровождалась высокой частотой грам-положительной суперинфекции в сравнении с другими антибиотиками [13]. Таким образом, при высоком риске грамположительной инфекции (мукозиты, катетерная инфекция) в качестве препарата первой линии можно отдать предпочтение цефепиму, пиперациллин/тазобактаму или карбапенемам. В случае высокой частоты метициллинрезистентных штаммов стафилококка единственным эффективным препаратом может быть гликопептид (ванкомицин или тейкопланин).

При широком использовании цефтазидима существует риск селекции некоторых штаммов Enterobacter spp., постоянно продуцирующих большое количество хромосомальных b-лактамаз класса С, способных разрушать большинство b-лактамных антибиотиков (включая цефалоспорины III генерации и ингибиторы b-лактамаз). В некоторых отделениях рост числа гиперпродуцирующих b-лактамазы штаммов Enterobacter spp., принимает характер эпидемического [14], и важно знать, что в этом случае цефалоспорины IV поколения (цефепим) и карбапенемы (имипенем и меропенем) сохраняют высокую активность.

В последнее время в качестве проблемного микроорганизма часто рассматриваются штаммы Klebsiella spp, продуцирующие b-лактамазы расширенного спектра, способные успешно разрушать все пенициллины, цефалоспорины и монобактамы (азтреонам). Существуют трудности в диагностике резистентных штаммов данного возбудителя, которые часто неправильно рассматриваются как чувствительные к цефалоспоринам III поколения. В большинстве случаев резистентные штаммы Klebsiella spp. сохраняют чувствительность к карбапенемам и, хотя и в меньшей степени, к цефалоспоринам IV поколения [15].

Спектр активности карбапенемов является наиболее широким из группы препаратов, активных при лечении инфекции у больных с нейтропенией. Они активны в отношении Помимо большинства грамположительных (за исключением метициллинрезистентных стафилококков и некоторых энтерококков) и грамотрицательных возбудителей, а также анаэробов. Последнее действие карбапенемов может способствовать грибковой или клостридиальной суперинфекции за счет повреждения колонизационной резистентности кишечника [16]. Между меропенемом и имипенемом нет принципиальных различий, за исключением переносимости. Если переносимость меропенема соответствует хорошей переносимости цефалоспоринов, то применение имипенема достаточно часто осложняется нарушениями со стороны желудочно-кишечного тракта и развитием судорог. Частота развития судорожного синдрома при назначении имипенема по данным крупных регистров составляет около 1% [17], а в случае высоких доз препарата (4 г в сутки) может достигать 2,5–10% [7]. Хотя большинство успешных контролируемых исследований с имипенемом при лечении фебрильной нейтропении проводилось с дозой 4 г в сутки, есть данные, что меньшая доза препарата или ее снижение спустя несколько дней лечения до 2 г в сутки также высоко эффективны [18]. Широкое использование имипенема в качестве препарата первой линии может достаточно быстро привести в рамках отделения или стационара к селекции штаммов синегнойной палочки, резистентных к данному препарату, и к учащению вызываемых ими инфекций [19].

Модифицирование первоначальной схемы терапии

Даже при использовании самых эффективных режимов комбинированной терапии или монотерапии от 30 до 70% пациентов не отвечают на первоначальную схему антибактериального лечения [20]. Чаще всего неэффективность терапии первой линии обусловлена присутствием метициллинрезистентных штаммов стафилококков, обладающих высокой устойчивостью к большинству b-лактамов и аминогликозидов. В связи с увеличением роли грамположительных возбудителей, в том числе резистентных к препаратам первой линии, в последние годы значительно чаще применяют гликопептиды – ванкомицин и тейкопланин. Эти антибиотики обладают высокой активностью в отношении полирезистентной грамположительной флоры и добавляются к препаратам первой линии при сохранении признаков инфекции. Обычно их не включают в начальную терапию по двум причинам: во-первых, контролируемое исследование EORTC показало, что отсрочка назначения ванкомицина до оценки эффективности первой схемы терапии не ухудшает общие результаты лечения, но снижает потребность в его назначении в 2 раза [20], а, во-вторых, гликопептиды обладают нефротоксичностью и увеличивают риск грибковой суперинфекции. Важным соображением, склоняющим к более экономному применению гликопептидов, является возможность развития резистентности. За последние 10 лет отмечено значительное увеличение минимальной подавляющей концентрации (МПК) ванкомицина для многих представителей грамположительных микроорганизмов, выделенных у больных с фебрильной нейтропенией. Если в начале 80-х годов МПК ванкомицина для подавляющего большинства этих микробов, включая энтерококки, была менее 1 мкг/мл, то в 90-х она увеличилась в 4–8 раз (табл. 3). Также увеличилась и минимальная бактерицидная концентрация (МБК).

В некоторых центрах, широко применяющих гликопептидные антибиотики, появление ванкомицинрезистентных энтерококков создает серьезную проблему селекции крайне опасного возбудителя. Все эти соображения позволяют в большинстве случаев отложить начало применения гликопептидов до получения результатов посевов или выявления неэффективности первой схемы. Однако в стационарах с преобладанием метициллинрезистентных стафилококков, а также при клинических предпосылках для грамположительной инфекции (инфицирование катетера или наружных кожных покровов) и тяжелом состоянии больного гликопептиды могут применяться в комбинации на первой линии лечения.

Лечение грибковой инфекции

Второй наиболее частой причиной неэффективности первоначальной схемы лечения фебрильной нейтропении является грибковая инфекция. Среди ее основных возбудителей превалируют кандиды и аспергиллы. В последние годы у больных с нарушениями иммунитета нередко стали выделять также криптококки, трихоспорон и фузарии. Инфекция, вызываемая последним возбудителем, имеет сходные с аспергиллезом клинические проявления при более высоком риске системного распространения.

Одной из главных проблем в лечении грибковой инфекции является трудность ее диагностики. Ретроспективный анализ свидетельствует о том, что проведение всех диагностических процедур позволяет выявить кандидемию лишь в 35–45% случаев у пациентов с диссеминированным кандидозом, подтвержденным при аутопсии. В связи с этим принято назначать противогрибковые средства пациентам, лихорадящим в течение 3–4 дней на фоне антибиотикотерапии. В течение долгих лет благодаря широкому спектру активности, включающему основные возбудители грибковой инфекции, и фунгицидному действию основным препаратом для лечения грибковой инфекции был амфотерицин В. По данным контролируемых исследований, раннее эмпирическое назначение этого препарата позволяет ликвидировать признаки инфекции приблизительно у 10% пациентов с лихорадкой, сохраняющейся на фоне антибиотикотерапии [21]. В одном из контролируемых исследований раннее эмпирическое назначение амфотерицина В приводило к снижению летальности от грибковых осложнений [22].

Токсичность амфотерицина В существенна, и в последние годы для эмпирического лечения фебрильной нейтропении предлагается использовать противогрибковые препараты, относящиеся к группе триазолов (флуконазол и итраконазол), которые обладают лучшей переносимостью. Существуют данные, что при хроническом диссеминированном кандидозе использование флуконазола более эффективно, чем амфотерицина В [23, 24]. В двух контролируемых исследованиях эмпирическое назначение флуконазола у больных с фебрильной нейтропенией оказалось не менее эффективным, чем назначение амфотерицина В, при меньшей токсичности [25]. В тех случаях грибковой инфекции, когда флуконазол был малоактивен, переход на амфотерицин В оказался успешным. В настоящее время имеется достаточно данных для рекомендации использовать флуконазол для эмпирической терапии у пациентов с фебрильной нейтропенией, особенно при нарушении функции почек.

Недостатком эмпирического использования флуконазола является отсутствие эффекта в отношении аспергилл. Итраконазол обладает более широким спектром активности, включающим аспергиллы. В то же время данный препарат не имеет парентеральной формы, а его фармакокинетические параметры при пероральном приеме нестабильны. Второй проблемой применения азолов является резистентность к ним некоторых видов кандид (C.krusei, C.glabrata). Частота выделения этих возбудителей и вызываемых ими инфекций значительно увеличивается у пациентов, профилактически получавших флуконазол и итраконазол.

Некоторые новые производные триазолов (вориконазол) обладают широким спектром активности, включающим кандиды и аспергиллы. Вориконазол обладает фунгицидным действием в отношении аспергилл in vitro. Данный препарат оказался эффективным у пациентов с нейтропенией и грибковой инфекцией во II фазе клинических исследований, и его активность изучается в исследованиях III фазы.

B настоящее время, несмотря на определенную токсичность, амфотерицин В остается наиболее используемым препаратом для эмпирической терапии грибковых инфекций. Доказанная в рандомизированных исследованиях способность данного препарата при эмпирической терапии у больных с нейтропенией снижать риск системных микозов и смерти от грибковых инфекций позволяет рекомендовать амфотерицин В как наиболее эффективный. В то же время многими авторами описываются случаи “прорыва” инфекции, вызванной грибами рода аспергиллюс, фузариум или Trichosporon beigelii на фоне терапии амфотерицином В [26]. Возможно, отчасти это связано с применением недостаточной дозы амфотерицина В, так как ее увеличение с 0,5–0,7 мг/кг/день до 1–1,5 мг/кг/день у больных с инвазивным аспергиллезом, развившимся при эмпирическом применении данного препарата, приводило к клиническому излечению [27]. Применение более высоких доз амфотерицина увеличивает выраженность побочных действий. Улучшить переносимость амфотерицина В позволяет создание липосомальных, менее токсичных и более эффективных форм препарата. Особенно это важно при лечении аспергиллезных инфекций, когда требуется вводить его высокие дозы. Исследование по применению липосомальной формы амфотерицина В (амбизома) показало, что его использование не менее эффективно и значительно менее токсично, чем применение амфотерицина В [28]. Пациенты, у которых при терапии амфотерицином В развивалась нефротоксичность, включая почечную недостаточность, смогли успешно закончить лечение при переводе их на амбизом.

Гемопоэтические факторы роста

При лечении резистентных (особенно грибковых) инфекций у больных с нейтропенией критическим фактором достижения успеха является восстановление числа гранулоцитов. С этой точки зрения использование гранулоцитарного и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующих факторов (Г-КСФ и ГМ-КСФ) является перспективным для стимуляции гранулоцитопоэза и сокращения длительности критической нейтропении. Исследования по профилактическому назначению Г-КСФ и ГМ-КСФ показали их высокую эффективность в сокращении длительности нейтропении и числа инфекционных эпизодов у больных солидными опухолями и лимфомами, получавшими гемодепрессивную химиотерапию. В то же время смертность от инфекции в большинстве случаев не изменилась. Скорее всего, это определялось общей низкой летальностью при стандартной химиотерапии. Напротив, у пожилых больных с острыми лейкозами ранняя постхимиотерапевтическая летальность достигает 30–50%, что в значительной степени обусловлено тяжелой нейтропенической инфекцией. В контролируемом исследовании профилактическое назначение ГМ-КСФ у пожилых больных (55–70 лет) с острыми нелимфобластными лейкозами позволило в 2 раза сократить частоту тяжелой инфекции и ранней летальности после химиотерапии. Это увеличило общую выживаемость в сравнении с контрольной группой [24]. Аналогичное исследование, проведенное у больных с нелимфобластными лейкозами и стандартным риском, получавших профилактически Г-КСФ, выявило сокращение длительности глубокой нейтропении и госпитализации, а также уменьшило необходимость проведения противогрибковой терапии. Это позволило значительно сократить затраты на лечение.

Существует положительный опыт применения миелоцитокинов совместно с антибиотиками у больных с уже развившейся инфекцией при нейтропении. Проведенные контролируемые исследования показали, что при глубоком падении нейтрофилов (менее 100 клеток) назначение Г-КСФ почти вдвое сокращает продолжительность нейтропении, госпитализации и антибиотикотерапии. Потребность в проведении противогрибковой терапии также снижается в 2 раза [29]. Последний факт достаточно важен, если принять во внимание токсичность некоторых противогрибковых препаратов. Применение ГМ-КСФ в аналогичной ситуации совместно с антибиотиками показало значительно лучший эффект антибиотикотерапии в группе цитокина при лечении тканевой верифицированной инфекции (100% эффективность против 59% в группе плацебо).

 

 


Литература

1. Bodey J.P., Buckley M., Sathe Y. et al. Quantitative relationships between circulating leukocytes and infection in patients with acute leukemia. Ann.Intern.Med. 1966, 64: 328–3401.

2. Богомолова Н.С., Карабак В.И., Ахмедова С.В. с соавт. Результаты многоцентрового исследования сравнительной активности цефепима и других антибиотиков в отношении возбудителей тяжелых госпитальных инфекций (Micromax). Антибиотики и химиотерапия. 1999; 44 (11): 4–14.

3. Rolston K.V.I., Raad I., Wimbey E. еt al. The changing spectrum of bacterial infections in febrile neutropenic patients. In: Febrile neutropenia. J.A.Klasterski (ed.) Springer 1997; 53–6.

4. Bodey J.P., Bueltmann B., Duguid W. et al. An international autopsy survey. Eur. J. Microbiol. Infect. Dis. 1992; 15: 99–109.

5. EORTC International Antimicrobial Therapy Co-operative Group. Ceftazidim combined with short or long course of amikacin for empirical therapy of gram-negative bacteremia in cancer patients with neutropenia. New Engl. J. Med. 1987; 317: 1692–8.

6. Pizzo P.A., Hathorn J.W., Himenz J. et al. A randomized trial comparing ceftazidim alone with combination antibiotic therapy in cancer patients with fever and neutropenia. N.Engl.J.Med. 1986; 315: 552–8.

7. Rolston V.K.I., Birkey P., Bodey G.P. et al. A comparison of imipenem to ceftazidim with or without amikacin as empiric therapy in febrile neutropenia patients. Arch Intern Med. 1992; 152: 283–91.

8. EORTC International Antimicrobial Therapy Cooperative Group. Monotherapy with meropenem versus combination therapy with ceftazidim plus amicacin as empiric therapy for fever in granulocytopenic patients with cancer. Antimicrob. Agents. Chemother. 1995; 40: 1108–15.

9. Ramphal R., Gulcap R., Rotstain C. et al. Clinical experience with single agent and combination regimens in the management of infection in the febrile neutropenic patient. Am. J. Med. 1996; 100 (Suppl. 6a): 83.

10. Hess K. еt al. Support. Care Cancer 1998; 6: 402.

11. Cometa A., Zinner S., de Bock T. et al. Piperacillin-Tazobactam plus Amikacin versus Ceftazidim plus Amikacin as empiric therapy for fever in granulocytopenic patients with cancer. Antimicrob. Ag. Chemother. 1995; 39: 445–52.

12. Cometta A., Viscoli C., Castagnola E., et al. Empirical treatment of fever in neutropenic children: the role of carbapenems. Pediatr. Inf.Dis.J. 1996; 15: 744–78.

13. Kramer B.S., Ramphal R., Rand K. Randomized comparison between two ceftazidime containing regimens and cefalothin-gentamicine-carbenicillin in febrile granulocitopenic cancer patients Antimicrob. Ag. Chemother. 1986; 30: 64–8.

14. Mebis J., Goosens H., Bruineel P. et al. Decreasing antibiotic resistance of Enterobacterioceae by introdusing a new antibiotic combination therapy foe neutropenic fever patients, 1998; 12: 1627–9.

15. Sanders C.C. Cefepime: The next generation. The reаson and rationale behind its developement. Drugs Today, 1995; 31: 221–5.

16. De Paw B.E., Boogaerts M.A., Goldstone A.H. Equuivalent efficacies of meropenem and ceftazidime as empirical monotherapy of febrile neutropenic patients. J.Antimicrob.Chemother. 1995; 36: 185–200.

17. Calandra T., Lydick E., Carrigan J. Factors predisposing to seizures in seriosly ill infected patients receiving antibiotics: experience with imipenem-cilastatin. Am.J.Med 1988; 84: 911–18.

18. Winston D.J., Ho W.G., Bruckner D.A., Champlin R.E. Betalactam antibiotic therapy in febrile granulocitopenic patients. Ann. Intern. Med. 1991; 115: 849–59.

19. Rahal J.J., Urban C., Horn D. еt al. Ограничение использования цефалоспоринов для борьбы с общей резистентностью к цефалоспоринам нозокомиальных бактерий рода Клебсиелла. JAMA-Россия, т. 2 (8) 32–9.

20. EORTC International Antimicrobial Therapy Cooperative Group and NCI of Canada Clinical Trials Group (1991) Vancomycin added to empirical combination antibiotic therapy for fever in granulocytopenic cancer patients. J.Infect.Dis. 1991; 163: 951–58.

21. Marcus R.E., Goldman J.M. Management of infection in the neutropenic patients. Br. Med. J. 1986; 293: 406–8.

22. EORTC International Antimicrobial Therapy Cooperative Group (1989) Empiric antifungal therapy in febrile granulocytopenic patients. Am. J. Med. 1989; 86: 668–72.

23. Anaissie E., Bodey G.P., Kantarjian H. et al. Fluconazole therapy for chronic disseminated candidiasis in patients with leukemia and prior amphotericin B therapy. Am.J.Med. 1991; 91: 142-50.

24. Rowe J.M., Andersen J.W., Mazza J.J. et al. A randomized placebo-controlled Phase III study of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in adult patients (>55 to 70 years of age) with acute myelogeneous leukemia: A study of the Eastern Cooperative Oncology Group (E1490). Blood, 1995; 86: 457–62.

25. Viscoli C., Castagnola E., Van Lint M.T. et al. Fluconazole versus amphotericin B as empirical antifungal therapy of unexplained fever in granulocytopenic cancer patients: a pragmatic, multicenter, prospective and randomised trial. Eur.J.Cancer 1996; 32: 814–20.

26. Walsh T.J., Melcher G.P., Rinaldi M.G. et al. Trichosporon beigelii an emerging pathogen resistant to amphotericin B. J.Clin.Microbiol.1990; 28: 1616–22.

27. Burch P.A., Karp J.E., Merz W.G. et al. Favorite outcome of invasive aspergillosis in patients with acute leukemia. J.Clin.Oncol. 1987; 5: 1985–93.

28. Prentice H.G., Hann I.M., Herbrecht R. et al. A randomized comparison of liposomal versus conventional Amphotericin B for the treatment of pyrexia of unknown origin in neutropenic patients. Brit. J. Haematol. 1997; 98: 711–8.

29. Macher D., Green M., Bishop J. et al. Randomized, placebo controlled trial of filgrastim in patients with febrile neutropenia following chemotherapy. Proc.ASCO 1993;12: 434 (abstr).

Пиперациллин + тазобактамТазоцин (торговое название)

(Wyeth-Lederle)

Приложения к статье

Лихорадка у пациентов с нейтропенией часто бывает единственным ранним признаком инфекции и показанием для системной антибиотикотерапии





Чаще всего неэффективность терапии первой линии обусловлена присутствием метициллинрезистентных штаммов стафилококков



Принято назначать противогрибковые средства пациентам, лихорадящим в течение 3–4 дней на фоне антибиотикотерапии



Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak