Современные подходы к диагностике и лечению синдрома кахексии с позиции врача–терапевта

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №1 от 29.06.2011 стр. 24
Рубрика: Онкология

Для цитирования: Костюкевич О.И. Современные подходы к диагностике и лечению синдрома кахексии с позиции врача–терапевта // РМЖ. 2011. №1. С. 24

Одной из актуальных проблем современной медицины является прогрессирующая потеря массы тела у больных с тяжелой соматической патологией. Известно, что пациенты со сниженной массой тела характеризуются крайне плохим прогнозом: высокой смертностью, частыми госпитализациями, серьезными осложнениями. Даже незначительная потеря массы тела при наличии тяжелых заболеваний может оказать существенное влияние на течение болезни. Так, показано, что при снижении массы тела у стационарного больного всего лишь на 5% продолжительность госпитализации увеличивается в 2 раза, а частота осложнений – в 3,3 раза [1]. Но наибольшую опасность, конечно же, представляет крайняя степень истощения – кахексия.

Кахексия (греч. kachexia = kakos «плохой» + hexis «состояние») – терминальное состояние, осложняющее ряд заболеваний и часто приводящее к гибели боль­ного.
«Плоть исчезает, на ее место выступает влага… плечи, ключицы, грудь, пальцы словно тают. Это состояние – лицо смерти» (Гиппократ).
На фоне успехов в терапии многих неизлечимых ранее заболеваний лечение кахексии представляется не решенной на сегодняшний день проблемой.
Что считать кахексией?
Кахексия может быть установлена в следующих случаях:
• при низкой массе тела (менее 70% от идеальной) или индексе массы тела (ИМТ) (менее 16–17 кг/м2);
• документированном снижении массы тела более чем на 7,5–10% от исходной.
Таким образом, в диагностике кахексии важно учитывать не только низкие весовые показатели, но и скорость снижения массы тела.
Однако однозначных критериев кахексии на сегодняшний день не существует, и в литературе можно встретить различные определения, как и многочисленные синонимы: гипотрофия, белково–энергетическая, питательная или нутритивная недостаточность и др.
Распространенность кахексии
Истинную распространенность недостаточности питания оценить очень сложно, и виной тому следующие причины:
• крайне низкое внимание врачей к состоянию питательного статуса; так, крупное бразильское исследование показало, что массу тела измеряли только у 15,1% больных, при этом недостаточность питания наблюдалась в 48,1%;
• трудности в диагностике потери мышечной массы при сохранении жировой ткани.
Распространенность кахексии будет зависеть прежде всего от нозологии. Так, например, при хронической сердечной недостаточности она составляет от 6 до 16% [2–4]. Однако внедрение в повседневную практику более тонких, хотя и легко выполнимых методов, позволило выяснить, что снижение мышечной массы присуще в той или иной степени примерно 90% больных с признаками ХСН и может иметь место при нормальном или даже повышенном ИМТ [5].
По данным зарубежных исследований, распространенность госпитального голодания чрезвычайно высока и зависит от «профиля» отделения:
• общая хирургия – 40–50%;
• онкология – 50%;
• общая терапия – 48%;
• гастроэнтерология – 65–75%.
Классификация кахексии
По белковым потерям
Безусловно, одной из самых значимых при кахексии является потеря белка. На основании того, какой белок теряется, и строится классификация заболевания. Напомним, что выделяют 2 основных пула белка: соматический (преимущественно периферический белок мышечной ткани) и висцеральный (белки сыворотки крови и внутренних органов)
Согласно международной классификации болезней, различают 3 типа кахексии:
• маразм (истощение соматического пула белка);
• квашиоркор (истощение висцерального пула белка);
• смешанная форма (маразм–квашиоркор).
Квашиоркор – тяжелая форма алиментарной дистрофии, встречается в России довольно редко и преимущественно в результате белкового голодания. Основными характеристиками квашиоркора являются гипопротеинемия, безбелковые отеки и печеночная дисфункция. Масса тела может быть даже повышена за счет отеков и асцита. Квашиоркор распространен в странах Африки, Карибского и Тихоокеанского регионов.
Маразм выражается в истощении энергетических и периферических белковых запасов. Больные с маразмом имеют признаки атрофии скелетных мышц и подкожно–жировой клетчатки при сохранной функции печени и других внутренних органов. Масса тела обычно понижена. Именно этот тип сопровождает многие хронические заболевания.
Сочетанной форме присущи черты как периферического, так и висцерального белкового и энергетического дефицита.
По происхождению
Кахексия может быть первичной (в результате недостаточного потребления пищи) и вторичной (возникает как синдром на фоне других заболеваний).
1) Первичная (экзогенная) кахексия:
• возникает в тех случаях, когда социально–эко­но­ми­ческие факторы делают невозможным потребление населением достаточного количества пищи хорошего качества. В этих случаях в питании преобладают растительные белки с низкой биологической ценностью. В ре­зультате в некоторых странах частота БЭН может достигать 25%.
2) Вторичная (эндогенная) кахексия:
• возникает на фоне острых или хронических заболеваний.
В данной статье мы сознательно не будем касаться первичных вариантов, останавливаясь на вторичных формах, с которыми терапевтам приходится сталкиваться намного чаще.
Основные причины вторичной кахексии
Справедливости ради необходимо отметить, что практически любое хроническое заболевание может привести к прогрессирующей потере массы тела. Однако чаще всего нам приходится сталкиваться с кахексией при следующих болезнях:
• онкологические заболевания;
• гепатиты и циррозы печени;
• заболевания кишечника (болезнь Крона, НЯК, энтериты);
• хронический панкреатит;
• хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ);
• хроническая сердечная недостаточность (ХСН);
• последствия травм, ожогов;
• некоторые эндокринные заболевания;
• сепсис;
• туберкулез и другие инфекционные заболевания;
• хроническая алкогольная интоксикация;
• СПИД.
С данными заболеваниями клиницист сталкивается ежедневно. Крайне важно уметь вовремя распознать недостаточность питания и не допустить развития терминальной кахексии.
Клинические последствия кахексии
Вне зависимости от причины, клинические последствия кахексии едины и включают в себя следующие синдромы:
• астено–вегетативный синдром;
• мышечная слабость, снижение толерантности к физической нагрузке;
• иммунодефициты, частые инфекции;
• дисбактериоз (или синдром повышенной контаминации тонкой кишки);
• синдром полигландулярной эндокринной недостаточности;
• жировая дистрофия печени;
• потеря либидо у мужчин, аменорея у женщин;
• полигиповитаминозы.
Влияние кахексии на смертность
Установлено, что масса тела и смертность – взаимосвязанные параметры [6]. Было показано, что смертность резко возрастает при ИМТ менее 19 кг/м2. Дефицит массы тела 45–50% является фатальным.
Патогенез
Механизмы формирования кахексии
Механизмы, приводящие к потере массы тела, можно разделить на несколько групп:
• недостаточное поступление нутриентов (анорексия, болезни ротовой полости, глотки и пищевода и др.);
• нарушения переваривания и/или всасывания (синдромы мальдигестии и мальабсорбции);
• ускоренный катаболизм (у пациентов с ХСН, онкологическими заболеваниями, инфекциями, гипертиреозом, сахарным диабетом и др.);
• повышенные потери нутриентов (при нефротическом синдроме, ХОБЛ, кишечных свищах, плазморея при ожоговой болезни);
• повышенная потребность в нутриентах (во время беременности, лактации, в период реконвалесценции после травм и острых инфекционных заболеваний, после операций).
При многих заболеваниях в формирование кахексии включаются сразу несколько механизмов, что делает их коррекцию особенно сложной.
Механизмы компенсации при голодании
При незначительном дефиците нутриентов включаются механизмы компенсации, которые призваны защитить жизненно важные органы путем перераспределения пластических и энергетических ресурсов. Адаптация происходит через снижение анаболических гормонов (инсулин) и повышение катаболических (соматотропин, глюкагон, адреналин, кортизол)
• Печень обеспечивает до 75% глюкозы за счет распада гликогена.
• Повышается уровень глюконеогенеза, липолиза и кетогенеза (при более длительном голодании).
• Происходит мобилизация энергоресурсов скелетных мышц и жировой ткани. В крови повышаются уровни короткоцепочечных аминокислот (валина, лейцина, изолейцина). Таким образом экономится белок висцеральных органов.
Создается метаболическая ситуация перераспределения ресурсов в пользу инсулиннезависимых тканей (головной и спинной мозг, глазные яблоки, мозговое вещество надпочечников).
У человека с нормальным питательным статусом при полном голодании собственных запасов хватает на 9–10 недель.
Нарушение функций внутренних органов
В период декомпенсации происходит усиление распада белков висцерального пула, что приводит к нарушению функции органов. Уменьшение синтеза белков сыворотки крови в печени приводит к резкому снижению уровня циркулирующих белков. Особенно страдают органы и ткани, представляющие собой депо жиров и углеводов.
• Снижаются сердечный выброс и сократительная способность миокарда. При тяжелой белково–энерге­ти­че­ской недостаточности развиваются атрофия и интерстициальный отек сердца.
• Слабость и атрофия дыхательных мышц приводит к нарушению функции дыхания и прогрессирующей одышке.
• Поражение ЖКТ проявляется атрофией слизистой оболочки и потерей ворсинок тонкой кишки, приводящих к синдрому мальабсорбции.
• Снижается число и функциональная способность Т–лимфоцитов, отмечаются различные изменения свойств В–лимфоцитов, гранулоцитов, активности комплемента, что приводит к длительному заживлению ран.
• Особенно страдает функция гипоталамо–гипофи­зарной системы, чем во многом и обусловлены изменения в организме.
Патогенез некоторых форм
вторичной кахексии
Кахексия при ХСН
Основными причинами снижения массы тела при ХСН являются:
1) анорексия, тошнота и рвота центрального происхождения, а также вследствие дигиталисной интоксикации;
2) мальабсорбция вследствие венозного застоя и фиброза в тонкой кишке;
3) гиперметаболизм. Активация симпато–адре­на­ло­вой системы неизбежно приводит к преобладанию влияния гормонов катаболизма: в крови у этих пациентов повышен уровень катехоламинов, кортизола. Более того, у данных пациентов гораздо меньше, чем в норме, содержится основных анаболических гормонов – СТГ, половых стероидов. Это приводит к дисбалансу обмена веществ в пользу катаболизма.
Кахексия при онкопатологии
Примерно половина онкологических больных погибает от синдрома CACS (caner – related anorexia – cachexia). При этом причины кахексии множественны:
1) метаболическое обкрадывание организма опухолевыми клетками;
2) мальабсорбция;
3) нарастание концентрации провоспалительных цитокинов (ФНО–a, ИЛ–1, ИЛ–6 и ИФН–g), приводящих к гиперметаболизму. Увеличение уровня этих медиаторов происходит в результате их продуцирования как самой опухолью, так организмом вследствие активации защитных механизмов. При этом уровень провоспалительных медиаторов коррелирует со степенью распространенности опухолевого процесса [7].
4) К похуданию приводит не только сама болезнь, но и ее лечение. Нарушению питания способствуют тошнота и рвота, которые обычно вызываются противоопухолевыми препаратами. Возникает порочный круг: на фоне истощения противоопухолевая терапия более токсична и менее эффективна.
5) Местное воздействие опухоли (дисфагия, стеноз желудка, кишечная непроходимость).
Существует зависимость между локализацией опухоли и степенью белково–энергетической недостаточности. Так, наиболее часто кахексия выявляется у больных с новообразованиями верхних отделов ЖКТ (пищевод, желудок), а также поджелудочной железы и пече­ни – до 80%, легкого – до 60% и молочной железы – 40% [8].
Кахексия при сахарном диабете I типа
Ведущим механизмом катастрофической потери массы тела в этом случае является гастроинтестинальная форма автономной (висцеральной) нейропатии, проявляющаяся дисфункцией пищевода, гастропатией, замедленной эвакуационной функцией желудка, а также диабетическими запором и диареей.
Кроме того, выпадают анаболические функции инсулина в отношении липидов и белков.
Кахексия у пожилых пациентов
В норме возрастные изменения не приводят к развитию кахексии. Тем не менее механизмы, лежащие в основе прогрессивного снижения массы у пожилых пациентов, также представляют некоторый интерес. Начиная с 40–50 лет происходит неуклонное снижение мышечной массы с одновременным увеличением относительной массы жировой ткани (с 25% в 25 лет до 41% в 75). В качестве факторов, ускоряющих эти изменения, принято указывать сидячий образ жизни, а также большое количество социальных и медицинских причин, приводящих к недоеданию.
Единые патогенетические механизмы
вторичной кахексии
Обобщение конкретных механизмов развития ка­хек­сии при разнообразных нозологиях позволяет го­ворить о едином патогенезе данного синдрома. Осно­во­полага­ю­щими моментами являются активация выработки провоспалительных цитокинов (ФНО–a, ИЛ–1, ИЛ–6), приводящих к анорексии, преобладание эффектов катаболических гормонов (глюкокортикоиды, КА) над анаболическими (СТГ, инсулин, половые стероиды). При этом происходит мобилизация жиров из депо, аминокислот – преимущественно из мышечной ткани и активация глюконеогенеза. Дополни­тельные нарушения белкового обмена являются следствием либо недостаточного всасывания нутриентов (мальабсорбция), либо их патологической потери.
Отличительные особенности первичной
и вторичной кахексии
Несмотря на общность механизмов формирования кахексии между первичной и вторичной формами существуют некоторые отличия. При первичном голодании адаптивная реакция приводит к уменьшению потребностей внутренних органов в кислороде, при вторичном потребность в кислороде увеличивается. Здесь нет известной стадийности использования запасов энергии. Активируются сразу все процессы катаболизма. Именно этим объясняется преимущественное потребление мышечного белка по сравнению с жировой тканью.
Диагностика питательной
недостаточности
Пациенты с недостаточностью питания встречаются в клинической практике ежедневно, однако ее диагностика достаточно часто осуществляется только на поздних стадиях, когда имеются уже необратимые изменения. Виной тому и недостаточное внимание врачей к питательному статусу, и скрытое течение гипотрофии на начальных этапах.
В современной клинической практике методы оценки питательного статуса подразделяются на несколько групп:
1) клинико–анамнестические;
2) антропометрические;
3) лабораторные.
Антропометрические методы
1) Измерение массы тела (МТ) и индекса массы тела (ИМТ). МТ сравнивается с рекомендуемой МТ в соответствии с формулой Европейской ассоциации нутрициологов:
РМТ (мужчины) = Р – 100 – (Р – 152)*0,2
РМТ (женщины) = Р – 100 – (Р – 152)*0,4
(Р – рост в см).
2) Оценка потери МТ проводилась согласно анамнестическим данным
Потеря считается выраженной, если величина отклонения фактической массы тела от предыдущей составляет: за неделю >2%, за 1 мес. >5%, за 6 мес. >6,5%.
3) ИМТ рекомендован как достоверный показатель состояния питания. ИМТ вычислялся по формуле:
ИМТ = вес (кг)/ рост2 (м2)
Интерпретация результатов проводилась по таблице 1, согласно данным которой, в зависимости от значения ИМТ выделяют несколько степеней недостаточности питания и ожирения.
4) Оценка компонентного состава тела позволяет оценить отдельно мышечную (тощую) и жировую составляющие массы тела. Это особенно важно в ситуациях, когда потеря белка маскируется за избыточной жировой тканью.
Измерение тощей массы тела (ТМТ) производят калиперметрическим методом. С помощью калипера (адипометра) измеряются кожно–жировые складки (КЖС) в 4 стандартных точках: на уровне средней трети плеча над бицепсом, над трицепсом, на уровне нижнего угла лопатки, в правой паховой области на 2 см выше средней пупартовой связки. Затем высчитывается сумма всех 4 складок и определяется жировая масса тела по расчетным формулам.
ТМТ подсчитывается путем вычитания из общей массы тела массы жировой ткани
Нормальным содержанием жира в организме считается для мужчин 15–25%, для женщин 18–30% от общей массы тела, хотя эти показатели могут варьировать. Ске­лет­ная мускулатура в среднем составляет 30% от ТМТ, масса висцеральных органов – 20%, костная ткань – 7%.
Лабораторные методы оценки
питательного статуса
Лабораторные исследования дают возможность достаточно полно выявлять нарушения метаболических процессов, т.к. позволяют оценивать как соматический, так и висцеральный пул белка
Определяют следующие показатели:
• альбумин;
• трансферрин;
• транстирретин;
• ретинолсвязывающий белок.
Наиболее информативными показателями являются последние три. Благодаря короткому периоду полураспада концентрация в плазме крови этих белков быстро изменяется в зависимости от направленности метаболических процессов.
Также определяют иммунологические показатели:
• абсолютное количество лимфоцитов;
• кожную реакцию на введение антигена.
Степень недостаточности питания оценивается в соответствии с рекомендациями Европейского общества парентерального и энтерального питания (ESPEN) (табл. 2).
Лечение кахексии
К сожалению, до сих пор не существует единого подхода к лечению кахексии. Были предприняты многочисленные попытки коррекции этого состояния, включающие в себя:
1) рекомбинантный гормона роста;
2) стимуляторы аппетита: антагонисты серотонина, прогестагены, дронабинол;
3) антицитокиновые препараты (ГКС, пентоксифиллин, мелатонин, талидомид);
4) ингибиторы глюконеогенеза (гидразина сульфат).
Практически все вышеуказанные препараты были изучены в крупных многоцентровых исследованиях, результаты которых оказались весьма противоречивы.
Нутритивная поддержка
Полноценное питание составляет основу жизнедеятельности организма человека и является важным фактором обеспечения резистентности к патологическим процессам различного генеза. Клинический опыт сви­де­тельствует о том, что одно из центральных мест в ле­че­нии тяжелых хронических заболеваний занимает коррекция кахексии и полноценное обеспечение энергетических и пластических потребностей.
При этом поступление питательных веществ может осуществляться энтеральным или парентеральным путем.
1. Энтеральное питание (ЭП)
Энтеральное питание – система назначения питательных смесей, пищевых продуктов, подвергнутых пред­варительной обработке для обеспечения высокой усвояемости. Это наиболее физиологичный способ введения пищевых веществ в организм.
Проведение ЭП возможно per os, а также с использованием назогастрального или назоеюнального доступа. Выбор доступа определяется наличием у больного возможности самостоятельно питаться и отсутствием у него признаков дисфагии.
Смеси для ЭП
Современные смеси в зависимости от состава и предназначения можно разделить на несколько видов. [9].
Элементные диеты (химусоподобные), состоящие из мономеров – аминокислот, жирных кислот, глюкозы и фруктозы – и предназначенные для внутрикишечного введения. Недостатком этих смесей является их высокая осмолярность более 700 мосм/л, что приводит к осмотической диарее. Сейчас эти смеси применяются крайне редко.
Полуэлементные смеси, состоящие из белковых гидролизатов – олигопептидов, ди– и моносахаров, длинно– и среднецепочечных триглицеридов, а также микроэлементов и витаминов. Эти смеси быстро и полностью усваиваются и в отличие от элементных не приводят к развитию осмотической диареи.
Высокомолекулярные сбалансированные смеси. Это наиболее распространенные в настоящее время препараты. Содержат все компоненты питания, сбалансированные в соответствии с суточными потребностями. Углеводы обычно представлены мальтодекстрином и дисахаридами, жиры – соевым и другими растительными маслами, являющимися источником среднецепочечных триглицеридов. Белки – цельные или низкомолекулярные – казеинаты, молочный и яичный альбумин, соевые изоляты.
Смеси направленного действия – рассчитанные на определенный вид патологии; предназначаются для коррекции метаболических нарушений при почечной, печеночной, сердечной недостаточности, сахарном диабете и других состояниях.
Выбор смеси:
А) При сохранной функции ЖКТ (нарушения питательного статуса не являются критичными) предпочтение следует отдавать полуэлементным смесям. Они прекрасно переносятся и являются наиболее физиологичными.
Б) При патологии ЖКТ, когда частично нарушены процессы переваривания или всасывания, начинать коррекцию питания необходимо с олигомерных смесей, обладающих максимальной способностью к усвоению. Такая ситуация может сложиться при энтеритах, ХСН (венозный застой и фиброз кишечной стенки), болезнях печени и поджелудочной железы и др.
В) Вопрос о парентеральном питании ставится при выраженной кахексии, когда применение лишь энтеральных смесей недостаточно и неэффективно.
2. Парентеральное питание (ПП)
Парентеральное питание (ПП) – способ обеспечения больного питательными веществами, минуя ЖКТ. При этом специальные инфузионные растворы, способные активно включаться в обменные процессы организма, могут вводиться через периферическую или центральную вену.
Современные достижения в области ПП позволяют широко использовать этот метод не только для коррекции питательной недостаточности при нарушениях ЖКТ, но и для длительной поддержки питательного статуса у больных с соматическими, онкологическими, психическими или инфекционными заболеваниями, а также у получающих агрессивные методы лечения (химиолучевая терапия и т.д.).
Понимание единых механизмов развития кахексии, учет явлений гиперметаболизма позволили разработать современные смеси, содержащие необходимый набор ингредиентов не только для коррекции питательного статуса, но и для непосредственного воздействия на патогетические звенья кахексии Современные растворы для ПП обладают широким спектром фармакологического действия на системном, органном, клеточном и субклеточном уровнях. ПП может быть полным или частичным.
При полном ПП применяют препараты, обеспечивающие энергетические и пластические потребности организма – аминокислотные растворы, жировые эмуль­сии и растворы углеводов.
Частичное ПП носит вспомогательный характер, применяется для решения проблем недолгосрочной нутритивной поддержки организма, включает отдельные питательные компоненты
При ПП прежде всего необходимо введение аминокислот, которые участвуют в метаболизме белка, непрерывно подвергающегося обновлению. Показано, что ряд аминокислот, входящих в растворы для ПП, активно стимулируют органные метаболические процессы.
В зависимости от тяжести патологического процесса белки организма катаболизируются в количестве 75–150 г/сутки. Разрушение белков ведет к определенному дефициту незаменимых аминокислот, к отрицательному азотистому балансу, даже если потери белка компенсируются. Последствиями дефицита белков являются дисфункция органов и систем, замедленное выздоровление, ослабление репаративных процессов, снижение сопротивляемости организма к инфекциям, анемия.
Различают заменимые аминокислоты, недостаток которых может быть восполнен за счет эндогенного образования, и незаменимые аминокислоты, образования которых в организме не происходит и которые должны поступать в организм извне. Однако существуют так называемые условно незаменимые аминокислоты (аргинин и гистидин), которые оказывают значимое влияние на синтез белка.
В настоящее время созданы препараты, содержащие сбалансированную смесь незаменимых и заме­ни­мых аминокислот, которые при внутривенном введении включаются в биосинтез белков и устраняют белковый дефицит.
3. Смешанное питание
Основным недостатком ПП является развитие дистрофических изменений слизистой оболочки кишечника вследствие отсутствия по­ступ­ления питательных веществ. Это увеличивает риск возникновения инфекционных осложнений на фоне синдрома транслокации бактерий. Возможным решением данной проблемы является использование комбинированной формы нутритивной терапии, когда на фоне полного парентерального питания сохраняется незначительное поступление питательных веществ через ЖКТ для предотвращения развития атрофических изменений слизистой оболочки кишечника.

Таблица 1. Характеристика питательного статуса по значению ИМТ

Таблица 2. Лабораторные критерии недостаточности питания

Литература
1. Арутюнов Г.П. Кахексия у больных с хронической сердечной недостаточностью. Каков масштаб проблемы? Что мы знаем и что нам делать? Сердечная недостаточность, 2001, Т2, №3.
2. Kannel W.B., Belanger A.J. Epidemiology of HF. Am Heart J 1991; 121: 951–957.
3. Carr J.G., Stevenson L.W. , Walden J.a. Prevalence and hemodynamic correlates of malnutrition in severe CHF secondary to ishemic or idiopathic dilated cardiomyopathy. Am S Card 1989; 63: 709–713.
4. Abel R.M., Fischer J, Buckley M. Malnutricion in cardiac surgical patients. Arch Surg 1976; 111: 45–50.
5. Бейтуганов А.А., Вершинин А.А. Нутритивная поддержка пациентов с ХСН и сниженной ТМТ в период прогрессии болезни. Сердечная недостаточность, том 2, 2001. № 3.
6. Бутрова С.А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению. РМЖ, 2001, Т 9, №2.
7. Matthys P., Billiau A. Cytokines and cachexia Nutrition.– 1997.– Vol.13. P. 763 – 770.
8. Bruera E: ABC of palliative care. Anorexia, cachexia, and nutrition. BMJ. – 1997.– Vol.315, N.7117. – P. 1219–1222.
9. Руководство по парентеральному и энтеральному питанию под редакцией Хорошилова И.Е., Санкт–Петербург, 2000.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak