Световой режим, риск возникновения рака. Противоопухолевое действие мелатонина

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №25 от 11.12.2007 стр. 1915
Рубрика: Онкология

Для цитирования: Анисимов В.Н. Световой режим, риск возникновения рака. Противоопухолевое действие мелатонина // РМЖ. 2007. №25. С. 1915

Эпидемиологические исследования. Сменно–вахтовый труд и риск

развития рака
Согласно данным Международного агентства по изучению рака, в 2000 г. рак молочной железы составил большую часть заболеваний в развитых странах. Наиболее распространенным злокачественным новообразованием среди женщин – раком молочной железы (РМЖ), заболевает ежегодно 999000 женщин (22% от всех злокачественных новообразований у женщин), в результате чего умирает 375000 человек. Более половины всех новых случаев зарегистрировано в экономически развитых странах: около 335000 в Европе и 195000 в Северной Америке. РМЖ еще не является самым распространенным среди женщин в развивающихся странах, однако и в них наблюдается неуклонный рост заболеваемости. Возрастающий риск развития РМЖ обусловлен высоким социально–экономическим статусом (годовой доход, образование, жилье и т.д.), поскольку он связан с такими показателями здоровья, как начало менструальной функции и менопаузы, ожирение, высокий рост, потребление алкоголя, поздний возраст первых родов, малое количество родов, гормонозаместительная терапия, особенности питания и т.д. Следует отметить еще два фактора, характерных для развитых стран, которые могут иметь важное значение – увеличивающееся воздействие освещением ночью и низкочастотные электромагнитные поля (50–60 Гц).
В настоящее время в некоторых отраслях промышленности число работающих посменно людей довольно значительно. Общее количество рабочих, имеющих ночную работу или работу по сменам, достигает 20% в США и 15–20% от общего количества работающих в большинстве стран Европейского Экономического Сооб­ще­ства. Очевидные проблемы со здоровьем среди сменных рабочих включают нарушения сна, желудоч­но–кишечные заболевания, увеличение случаев сердечно–сосудистых заболеваний, нарушение метаболизма и толерантности к липидам и, возможно, увеличение случаев развития диабета. Показано, что ожирение, высокий уровень триглицеридов и холестерина, низкая концентрация липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) обнаруживаются в этой группе чаще, чем у рабочих дневных смен. С другой стороны, имеются доказательства, показывающие, что метаболический синдром, который представлен ожирением, высоким уровнем триглицеридов и холестерина, липопротеинов низкой плотности, гипертонией, сниженной фибринолитической активностью крови, сниженной толерантностью к глюкозе, является не только фактором риска сердечно–сосудистых заболеваний, но и фактором риска возникновения злокачественных опухолей.
Сообщают о гораздо большем количестве смертей от злокачественных новообразований у сменных рабочих, которые работали на производстве не менее 10 лет, по сравнению с рабочими, занятыми только в дневные смены. В Дании в большом контролируемом рандомизированном исследовании (около 7000 обследуемых в каждой группе) было показано, что занятие вечерней работой достоверно увеличивает риск развития рака молочной железы (РМЖ) у женщин в возрасте от 30 до 54 лет. Среди работающих ночью наиболее достоверные результаты были обнаружены у официантов ресторанов, работающих в ночные смены (300 случаев). Подобные наблюдения были сделаны при обследовании стюардесс в большом когортном исследовании риска РМЖ в Финляндии. У калифорнийских стюардесс РМЖ встречался на 30% чаще и злокачественная меланома обнаруживалась в 2 раза чаще, по сравнению с другим населением Калифорнии. С другой стороны, в недавнем контролируемом исследовании не было получено никаких убедительных доказательств, что риск РМЖ среди финских стюардесс выше, чем у других женщин.
Интересные результаты были получены в проведенном С. Дэвисом в 2001 г. в США эпидемиологическом рандомизированном исследовании. У 813 больных раком молочной железы женщин изучали особенности образа жизни за последние 10 лет по сравнению со здоровыми женщинами. При этом, учитывали экспозицию к свету в ночное время, основываясь на следующих показателях: ночная бессонница, уровень освещения в спальне ночью и работа в ночные смены (не менее 3–х ночей в месяц). Оказалось, что риск рака возрастает с учащением ночной бессонницы, увеличением уровня ночного освещения и при работе в ночную смену. В последнем случае риск также возрастал с увеличением стажа работы (табл. 1).
По данным Е. Шернхаммер с соавт. (2001), основанных на исследовании состояния здоровья медицинских сестер, включавшем в себя вопросы о стаже, сменной работе, дневных, ночных и вечерних сменах, среди медсестер, имеющих стаж более 30 лет и сменную работу, относительный риск РМЖ составлял 1,36 по сравнению с медицинскими сестрами, которые не работали посменно. У медсестер, длительно работающих в ночные смены, был найден сниженный уровень мелатонина и повышенный уровень эстрогенов в крови. Проведенный мета–анализ, основанный на 13 исследованиях, включающих семь исследований работников авиалиний и шесть исследований представителей других профессий, работающих в ночные смены, показал, что общая оценка риска равнялась 1,48. Существенный риск развития РМЖ имели летный состав авиалиний и женщины, работающие в ночные смены.
В исследовании, объектом которого были данные о здоровье почти 45 тысяч медицинских сестер в Норвегии, было установлено, что показатель дополнительного риска РМЖ у работавших по ночам в течение 30 и более лет составил 2,21. Увеличенный риск РМЖ и рака толстой кишки был обнаружен у длительно работавших по ночам жителей Сиэттла (США).
Были получены данные об увеличенном риске рака толстой кишки и рака прямой кишки у женщин, работающих на радио и телеграфе. В 2003 г. Е. Шернхаммер и ее коллеги, рассмотрев Гарвардские данные по изучению состояния здоровья 79 тысяч медсестер, обнаружили, что медсестры, работающие в ночные смены, имеют более высокий риск РМЖ. Авторы также нашли, что рак толстой и прямой кишки встречаются чаще у рабочих, имеющих не менее 3 ночных смен в месяц в течение 15 и более лет. В 2007 г. эта же группа сообщила о существенно увеличенном риске рака эндометрия среди женщин, более 20 лет имевших сменный характер работы. Повышенный риск злокачественных лимфом был обнаружен среди исландских стюардесс. Сообщают об увеличении риска возникновения рака простаты у скандинавских пилотов авиалиний в зависимости от количества продолжительных рейсов. Механизмы, лежащие в основе увеличенного риска рака среди ночных рабочих и летных экипажей, возможно, схожи. Вероятно, нарушение циркадианных ритмов и вынужденное воздействие света в ночное время приводят к уменьшению выработки мелатонина, являющегося известным биологическим блокатором развития злокачественных новообразований.
Влияние ночного освещения
на канцерогенез
Еще в 1964 г. немецкий исследователь В. Йохле сообщил, что количество опухолей молочной железы и обусловленных ими смертей у мышей, содержавшихся в помещении с круглосуточным освещением, значительно больше, чем животных, находившихся при обычном световом режиме. Аналогичная закономерность прослеживалась и в отношении других опухолей. В 1966 году сотрудник Онкологического научного центра в Москве И.О. Смирнова обнаружила развитие гиперпластических процессов в молочной железе и мастопатий у 78–88% самок крыс через 7 месяцев после начала воздействия постоянного освещения. По данным И.А. Виноградовой из Петрозаводского государственного университета, доложенным в 2005 году на научной конференции «Световой режим, старение и рак» в г. Кондопоге, при содержании в условиях постоянного освещения до 18–месячного возраста доживает чуть больше половины самок крыс, тогда как почти 90% крыс были живы к этому сроку в комнате, в которой поддерживался стандартный режим освещения. Спонтанные опухоли были обнаружены у 30% крыс, содержавшихся при постоянном освещении, против 16% – при стандартном режиме освещения.
В опытах, проведенных в нашей лаборатории Д.А. Батуриным, воздействие постоянного освещения у самок мышей, несущих ген рака молочной железы HER–2/neu, сопровождалось увеличением множественности аденокарцином молочной железы по сравнению с группой стандартного освещения. Следует отметить, что эффект постоянного освещения был пропорционален интенсивности освещения. Воздействие постоянного освещения значительно ускоряло возрастные нарушения репродуктивной функции и существенно усиливало спонтанный канцерогенез у мышей линии СВА. Немецкий исследователь К. Бартш обнаружил, что постоянное освещение, начатое в возрасте 30 дней, приводило к ускорению развития спонтанных аденокарцином эндометрия у крыс линии BDII/Han.
Влияние нарушений циркадных
ритмов на канцерогенез
Мыши с полной мутацией гена Per2, приводящей к нарушению циркадианного ритма, имели повышенную восприимчивость к развитию лимфом после воздействия ?–радиации. Было также показано, что эти мыши более склонны к спонтанному развитию опухолей по сравнению с контрольными животными.
Остеосаркома Глазго или аденокарцинома поджелудочной железы P03 были пересажены интактным (контрольным) мышам или мышам с двусторонним электрическим разрушением СХЯ гипоталамуса. Рост опухолей был быстрее у животных с поврежденными СХЯ, чем у ложно оперированных. Разрушение СХЯ являлось главной причиной нарушения циркадианной ритмики кортикостерона и ритма деления лимфоцитов у этих мышей.
В клинических исследованиях отмечено, что сохраненный 24–часовой ритм активности связан с более длительным выживанием пациентов с метастатическим раком толстой кишки. Недавно были выявлены нарушения экспрессии трех часовых генов (PER1, PER2, PER3) в большинстве (<95%) клеток рака молочной железы у женщин. Это может привести к нарушению контроля над нормальным циркадианым ритмом и, таким образом, увеличить выживание раковых клеток и усилить неопластический процесс. В настоящее время пока не ясно, уникален ли ген Per2 в качестве «супрессора опухоли» или имеются другие часовые гены, выполняющие подобную противоопухолевую функцию в естественных условиях. Механизм подавления роста опухоли также пока не ясен, но имеется важное наблюдение – раковые ткани определенно связаны со специальными часовыми генами. В течение 2006 года было опубликовано еще 6 работ, свидетельствующих о нарушениях в функции часовых генов у больных раком ряда других локализаций.
Данные, полученные на крысах и людях, показывают, что опухоли и имеющие опухоль особи могут иметь значительно измененные циркадианные ритмы. Мы наблюдали существенное нарушение циркадианного ритма мелатонина в сыворотке крови, активности пинеалоцитов и содержания биогенных аминов в СХЯ гипоталамуса и преоптической области у крыс, имеющих рак толстой кишки, вызванный 1,2–диметилгидразином.
Экологические и генетические факторы, которые повреждают системный и/или местный циркадианный ритм, могут ставить под угрозу временное регулирование деления клеток и таким образом усиливать рост опухоли (табл. 2).
Темнота и рак
Если свет, подавляющий продукцию мелатонина эпифизом, стимулирует преждевременное старение и развитие рака, то естественен вопрос – а как действует на эти процессы темнота? Доктор А.К. Кураласов из Алма–Аты в 70–80 годах прошлого века изучал влияние темноты на рост и развитие опухолей молочных желез у крыс. Животные содержались в темном помещении (0–0,5 люкс/см2) или при стандартном световом режиме (12 ч свет/12 ч темнота). Оказалось, что рост перевиваемого рака молочной железы в темноте существенно замедлялся. Введение канцерогена ДМБА крысам, которых содержали в темноте, индуцировало гораздо меньше опухолей молочной железы, чем у содержавшихся при стандартном освещении. Продолжи­тель­ность жизни крыс с опухолями молочной железы в группе, содержавшейся в темноте, была в 2 раза большей, чем у животных в контрольной группе, находившейся в условиях стандартного светового режима. А.К. Кураласов установил также, что содержание животных в темноте усиливало противоопухолевый эффект таких препаратов, как синестрол, тамоксифен, андрогены, тио–TEФA, циклофосфамид, ЦМФ, тиo–TEФA +синестрол.
Впечатляющие результаты экспериментальных исследований позволили автору использовать этот подход для терапии больных РМЖ. Под наблюдением находилось 138 пациентов (T2–4 N2–3 M0). Некоторые из них (54 случая) получали полихимиотерапию (модифицированная схема Купера + гормонотерапия). Радио­терапия проводилась 46 больным, радиотерапия с химиотерапией – 38 больным. У больных с РМЖ в пременопаузе наблюдался пониженный уровень 17b–эс­тра­диола (в 7 раз) и ФСГ в сыворотке крови, тогда как уровень тестостерона и прогестерона был повышен, по сравнению с параметрами этих гормонов у этих же больных до воздействия режимом постоянной темноты. У женщин в постменопаузе эти изменения были менее выражены, чем у женщин в пременопаузе. Декса­метазоновый тест был отрицательным у 62,5% больных раком молочной железы, находившихся при стандартном световом режиме, и только у 9,5% больных, находившихся в темноте. Полная или частичная (>50%) регрессия карциномы молочной железы наблюдалась у 32,4 % больных контрольной группы и у 78,6% больных «темновой» группы. Индекс операбильности в этих группах составил 36 % и 88 %, соответственно.
Таким образом, опыты с грызунами и наблюдения клиницистов убедительно свидетельствуют об ингибирующем действии световой депривации на канцерогенез молочной железы. Эпидемиологические данные также подтверждают такой вывод. Американский эпидемиолог Р. Хан в 1991 году сообщил о результатах анализа свыше 100000 выписных эпикризов, опубликованных в Национальном госпитальном регистре. Риск развития рака молочной железы оказался в 2 раза меньшим у первично слепых женщин по сравнению со зрячими. В ряде исследований, выполненных в последние годы учеными Швеции и Финляндии, было обнаружено существенное снижение риска всех видов рака среди слепых, и этот уменьшенный риск является специфичным для рака молочной железы у женщин.
Влияние мелатонина на развитие
опухолей у животных и человека
В опытах на различных моделях индуцированного химического канцерогенеза было обнаружено, что применение мелатонина оказывает угнетающее влияние на возникновение и развитие опухолей молочной железы, шейки матки и влагалища, кожи, подкожной клетчатки, легких, эндометрия, печени, толстой кишки у животных, что свидетельствует о значительной широте спектра антиканцерогенного эффекта мелатонина. Противо­опухолевому действию мелатонина in vitro и in vivo также посвящено большое количество работ. Данные исследований на животных хорошо согласуются с результатами клинических наблюдений. Так, в работе канадских исследователей Э. Милса и соавт. (2005) представлены результаты мета–анализа 10 рандомизированных контролируемых исследований эффективности применения мелатонина для лечения онкологических больных с солидными формами опухолей. В общей сложности лечение получили 643 пациента.
Применение мелатонина снизило относительный риск смерти в течение 1 года до 0,66, причем, не было зарегистрировано серьезных побочных эффектов препарата.
Возможные механизмы ингибирующего воздействия мелатонина на канцерогенез молочной железы интенсивно обсуждаются в последнее время (табл. 3). Установлено, что мелатонин оказывает эффект как на системном, так и на тканевом, клеточном и субклеточном уровнях. При этом действие мелатонина препятствует процессам, ведущим к старению и раку. В частности, на системном уровне мелатонин снижает продукцию гормонов, способствующих этим процессам и стимулирует систему иммунного надзора. Одновременно подавляется продукция свободных радикалов кислорода и стимулируется система антиоксидантной защиты. Мелатонин тормозит пролиферативную активность клеток и повышает уровень апоптоза, препятствуя возникновению и развитию опухолевого процесса. На генетическом уровне он ингибирует эффект мутагенов и кластогенов, а также подавляет экспрессию онкогенов (рис. 1).
Представленные данные свидетельствуют о важной роль шишковидной железы в развитии рака. Угнетение функции эпифиза при использовании постоянного режима освещения стимулирует канцерогенез. Эпиде­миологические наблюдения относительно увеличения риска РМЖ и
РТК у рабочих ночных смен соответствуют результатам экспериментов на грызунах. Применение эпифизарного гормона мелатонина угнетает канцерогенез у животных, находящихся в условиях как обычного режима освещения, так и при постоянной освещении.
Таким образом, применение мелатонина с целью профилактики рака может оказаться весьма эффективным, особенно в северных регионах, где летом имеют место «белые ночи», а в течение долгой полярной ночи всюду горит электрический свет.
Суммируя все вышесказанное, можно заключить, что спектр эффектов мелатонина очень широк. В отличие от многих гормонов его действие на клеточные структуры зависит не только от его концентрации в крови и межклеточной среде, но и от исходного состояния клетки. Это позволяет считать мелатонин универсальным эндогенным адаптогеном, поддерживающим баланс организма на определенном уровне и позволяющим адаптировать все происходящие процессы к непрерывно меняющимся условиям окружающей среды и локальным воздействиям на организм.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak