Таксаны и ингибиторы топоизомеразы I в химиотерапии рака желудка

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №14 от 14.07.2002 стр. 598
Рубрика: Онкология

Для цитирования: Орел Н.Ф. Таксаны и ингибиторы топоизомеразы I в химиотерапии рака желудка // РМЖ. 2002. №14. С. 598

Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН



Лекарственная терапия диссеминированного рака желудка (РЖ) остается в настоящее время трудной проблемой. Полные эффекты при проведении химиотерапии у больных раком желудка регистрируются в 5–20%, длительность ремиссий у большинства больных не превышает 3–4 мес. Современная химиотерапия не может излечить этих больных или значительно увеличить выживаемость, что делает актуальным поиск новых эффективных препаратов и режимов. На протяжении многих лет основным препаратом для лечения рака желудка был 5–фторурацил. В последние годы активно используется также цисплатин, изучаются таксаны и ингибиторы топоизомеразы I. Таксаны – паклитаксел, доцетаксел – препараты растительного происхождения, обладающие оригинальным механизмом действия (связываются с тубулином микротрубочек). Ингибиторы топоизомеразы I – иринотекан, топотекан – также препараты растительного происхождения, механизм действия которых связан с угнетением фермента топоизомеразы I, благодаря чему нарушаются процессы репликации ДНК, что приводит к апоптозу.

Эффективность монотерапии диссеминированного РЖ таксанами и ингибиторами топоизомеразы I представлена в табл. 1.

 

Паклитаксел

Таксол (паклитаксел) – первый препарат из группы таксанов, который начал изучаться в клинике и используется уже в течение 10 лет. Первые работы по использованию таксола при РЖ были опубликованы в 1997 г. [2, 3]. Таксол использовался в режимах 200–210 мг/м2 в 3–часовых и 24–часовых инфузиях. В исследовании Ajani [1] лечение получили 33 больных диссеминированным РЖ. Общий эффект отмечен в 17%, медиана времени до прогрессирования – 6,5 мес. А.М. Гарин [4] суммировал результаты 3 японских исследований по использованию таксола при РЖ. Оценено 105 больных, частичный эффект получен у 24,8% больных. Эффект у больных, получавших ранее химиотерапию, был на 5–6% ниже, чем у нелеченных. Продолжительность эффекта составила 3–4 мес, медиана выживаемости – 11 мес [3, 5, 6]. Safran H. с соавт. [7, 8] опубликовали в 1995 и 1999 гг. 2 работы по использованию таксола в еженедельном режиме по 30 мг/м2 совместно с лучевой терапией 50–45 Гр при местно–распространенном РЖ. Общий эффект отмечен в 63% случаев из 27 больных, получивших лечение. Частичный эффект – 52%, полный эффект – 11%. 1 год без признаков заболевания живы 50% больных.

Таксол (паклитаксел) – первый препарат из группы таксанов, который начал изучаться в клинике и используется уже в течение 10 лет. Первые работы по использованию таксола при РЖ были опубликованы в 1997 г. [2, 3]. Таксол использовался в режимах 200–210 мг/м в 3–часовых и 24–часовых инфузиях. В исследовании Ajani [1] лечение получили 33 больных диссеминированным РЖ. Общий эффект отмечен в 17%, медиана времени до прогрессирования – 6,5 мес. А.М. Гарин [4] суммировал результаты 3 японских исследований по использованию таксола при РЖ. Оценено 105 больных, частичный эффект получен у 24,8% больных. Эффект у больных, получавших ранее химиотерапию, был на 5–6% ниже, чем у нелеченных. Продолжительность эффекта составила 3–4 мес, медиана выживаемости – 11 мес [3, 5, 6]. Safran H. с соавт. [7, 8] опубликовали в 1995 и 1999 гг. 2 работы по использованию таксола в еженедельном режиме по 30 мг/м совместно с лучевой терапией 50–45 Гр при местно–распространенном РЖ. Общий эффект отмечен в 63% случаев из 27 больных, получивших лечение. Частичный эффект – 52%, полный эффект – 11%. 1 год без признаков заболевания живы 50% больных.

Проводится I–II фаза исследования по изучению эффективности предоперационной химиолучевой терапии у больных резектабельным раком пищевода и желудка [10]. Отработан режим, включающий таксол: таксол 50 мг/м2 еженедельно 1, 8, 15, 22, 29 дни + карбоплатин AUC5 1 и 29 дни + 5–фторурацил 225 мг/м2/день х 5 дней (неделя во время лучевой терапии) и облучение 45 Гр за 25 фракций.

С 1997 г. началась разработка комбинаций с таксолом при РЖ. Комбинация таксола с 5–фторурацилом оказалась эффективной в 65% [10]. Лечение получили 27 больных в режиме: таксол 175 мг/м2 инфузия 3 часа 1 день, 5–фторурацил 1,5 г/м2 24 часа инфузия 2 день. Циклы повторяли каждые 3 недели. Полный эффект отмечен у 18,5% больных, частичный эффект – у 44,5% больных. Медиана выживаемости была 11 мес, 1 год живы 50% больных.

Kuo S. с соавт. изучали эффективность комбинации паклитаксела с высокими дозами 5–фторурацила и лейковорина [11]. У 23 больных диссеминированным РЖ использовалась комбинация таксол 80 мг/м2 1, 8, 15 дни + 5–фторурацил 2600 мг/м2 24–часовая инфузия 2, 9, 16 дни + лейковорин 300 мг/м2 2, 9, 16 дни. Курс лечения каждые 4 нед. Общий эффект получен у 46,2% больных: у больных ранее не получавших химиотерапию – 70% (7/10), у ранее леченных больных – 31,3% (5/13). Медиана выживаемости была 9 мес, у больных с наблюдавшимся эффектом – 13 мес.

При диссеминированном РЖ активно изучается комбинация таксола с цисплатином и 5–фторурацилом (ТРЕ) [12–14]. Результаты этих исследований представлены в табл. 2.

 

Доцетаксел

В последние годы возрос интерес к использованию второго препарата из группа таксанов – доцетаксела (таксотера) у больных диссеминированным раком желудка. Эффективность монотерапии таксотером у больных раком желудка представлена в табл. 3.

В последние годы возрос интерес к использованию второго препарата из группа таксанов – доцетаксела (таксотера) у больных диссеминированным раком желудка. Эффективность монотерапии таксотером у больных раком желудка представлена в табл. 3.

 

Комбинации таксотера с цисплатином (ТС) и таксотера с цисплатином и 5–фторурацилом (TCF) продемонстрировали высокую противоопухолевую активность (35–56%) и увеличение времени до прогрессирования (5–5,9 мес) [20–23]. Режимы, использованные в исследованиях, были следующие:

ТС – доцетаксел 75 мг/м2 1 день + цисплатин 75 мг/м2 1 день, курс каждые 3 нед.;

TCF – доцетаксел 75 мг/м2 1 день + цисплатин 75 мг/м2 1 день + 5–фторурацил в суточной дозе 750 мг/м2 инфузия 1–5 сутки, курс каждые 3 недели.

Комбинация TCF (эффект 56%, время до прогрессирования 5,9 мес) была выбрана, учитывая высокую эффективность, для сравнительного рандомизированного исследования, в котором контрольная группа получала цисплатин и инфузии 5–фторурацила [24].

В отделении химиотерапии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН (руководитель – проф. В.А. Горбунова) у больных диссеминированным РЖ изучали комбинацию таксотер 50–75 мг/м2 1 день + 5–фторурацил 300–500 мг/м2 инфузия 3–6 часов 1, 2, 3 дни + цисплатин 50–75 мг/м2 во 2 день. Лечение получили 27 больных; 2 больных лечились без 5–фторурацила; 3 больным ранее проводилась химиотерапия. У 10 больных были метастазы в печени. Всего проведен 101 курс лечения: 10 курсов – 1 больной, 9 курсов – 1 больной, 8 курсов – 1 больной, 7 курсов – 1 больной, 6 курсов – 4 больных, 5 курсов – 2 больных, 4 курса – 2 больных, 3 курса – 1 больной, 2 курса – 8 больных, 1 курс – 6 больных. Эффект оценен у 26 больных: 7 частичных ремиссий (26,9%) длительностью 4–11 мес, 5 стабилизаций процесса (19,2%) длительностью 4–11 мес. 1 больной со стабилизацией процесса и клиническим улучшением после 6 курсов лечения выполнена гастрэктомия и гистерэктомия, произведена радикальная операция. В течение 3 мес признаков прогрессирования не отмечено. В дальнейшем больная выбыла из–под наблюдения. Контроль роста опухоли удалось получить у 12 больных (44,4%).

Данные о токсичности, наблюдавшейся у больных РЖ, представлены в табл. 4 и 5.

 

Редукция дозы была у 7 больных: фебрильная нейтропения – 1 больной, нейротоксичность I–II ст. – 2 больных. Исходно дозы снижены у 4 больных, причинами послужили общее состояние по шкале ВОЗ = 3 – у 2 больных, повышение АлАТ – у 1 больной, пожилой возраст – 1 больная.

По предварительным данным, комбинация представляется эффективной у больных РЖ [25]. Исследование продолжается.

В 2001 г. продолжалось изучение таксотера при РЖ в различных комбинациях; в сочетании с облучением; у пожилых больных; в 1 и 2–й линиях лечения.

Chun H. с соавт. [26] у 15 пожилых больных старше 70 лет (70–86 лет) раком желудка и дистального отдела пищевода изучали эффективность комбинации: доцетаксел еженедельно 25 мг/м2/нед и длительная инфузия низкой дозы 5–фторурацила 150 мг/м2/день х 14 дней. Интервал между курсами 3 нед. Из 14 оцененных больных у 1 отмечен полный эффект, подтвержденный морфологически, у 11 больных – частичный эффект, у 1 больного – минимальный эффект. У 6 из 7 больных с местно–распространенным процессом удалось выполнить радикальные операции, 3 больных после операции получали лучевую терапию. У 5 больных, получавших неоадъювантное лечение, интервал без прогрессирования 18+ – 38+ мес. Эти предварительные данные подтверждают высокую активность и хорошую переносимость данной комбинации.

Комбинация доцетаксела с 5–фторурацилом и лейковорином (DFL) при амбулаторном использовании в 1–й линии оказалась эффективной у 31% больных и у 34% больных отмечена стабилизация процесса. Среднее время до прогрессирования – 7 мес, медиана выживаемости – 6,3 мес. Токсичность режима была умеренной [27]. В другом исследовании сравнивалась эффективность в 1–й линии лечения диссеминированного РЖ 2–х режимов: доцетаксел + длительная инфузия 5–фторурацила (DF) и эпирубицин + цисплатин + 5–фторурацил (ECF). Контроль роста опухоли при ECF – 60%: частичный эффект у 5/10 и стабилизация – 1/10 больных. Режим DF контролирует рост опухоли у 50% больных: частичный эффект – 4/12, стабилизация – 2/12 больных. Эти предварительные результаты указывают на то, что режим DF является равным по эффективности с ECF, но обладает меньшей токсичностью. Исследование продолжается [28].

На ASCO–2001 опубликованы результаты 2 исследований по использованию комбинации доцетаксел + цисплатин в 1–й линии лечения у больных диссеминированным РЖ [29]. В мультицентровом исследовании общий эффект получен в 33% случаев (3/46 – полный эффект, 12/46 – частичный эффект, 18/46 – стабилизация). В одноцентровом исследовании общий эффект составил 41% (4/39 – полный эффект, 12/39 – частичный эффект, 11/39 – стабилизация процесса). Медиана выживаемости в мультицентровом исследовании – 9 мес, в одноцентровом – 10,4 мес.

Доцетаксел показал себя также активным препаратом при использовании в качестве 2-й линии лечения у больных РЖ [30]. 24 больных получали монотерапию таксотером в стандартном режиме 100 мг/м2 1 раз в 3 нед. Общий эффект получен у 13% больных, контроль роста опухоли (частичный эффект + стабилизация) – у 50% больных. Длительность эффекта 3+, 6 и 11 мес.

Таксотер активно включается в режимы химиотерапии у больных диссеминированным РЖ, что открывает новые возможности для лечения этой тяжелой категории больных.

Иринотекан

Многообещающие результаты в лечении РЖ получены при изучении препарата из группы ингибиторов топоизомеразы I – кампто (иринотекан, СРТ–11). Общая эффективность монотерапии кампто при запущенном РЖ составляет 18–33% [31, 32, 33]. Rothenberg M.L. [34] считает, что иринотекан является одним из самых активных препаратов для монохимиотерапии РЖ. В эксперименте были получены данные о синергизме иринотекана и цисплатина, поэтому у больных РЖ стала активно изучаться эта комбинация. Результаты исследований показаны в табл. 6.

 

Как видно из представленных данных, комбинация иринотекан + цисплатин оказалась высокоэффективной (48–53%) у больных РЖ. На ECCO 11 в 2001 г. были представлены результаты рандомизированного исследования, где сравнивали эффективность комбинаций СРТ–11 / цисплатин и СРТ–11 / 5–фторурацил в химиотерапии РЖ [41]. Использовались следующие режимы лечения: 1 группа – СРТ–11 200 мг/м2 1 раз в 3 нед + цисплатин 60 мг/м2 1 раз в 3 нед; 2 гр. – СРТ–11 80 мг/м2 + лейковорин 500 мг/м2 в течение 2–х часов, затем 5–фторурацил 2000 мг/м2 инфузия 22 часа 1 раз в нед. в течение 6 нед, каждые 7 нед. Эффективность в 1 группе – 34%, медиана времени до прогрессирования – 4,5 мес, медиана выживаемости – 6,9 мес. Во 2 группе эффект 40%, медиана времени до прогрессирования – 6,5 мес. В настоящее время продолжается III фаза этого исследования, где сравнивается лучший режим (кампто + 5–фторурацил + лейковорин) со стандартным режимом при РЖ: 5–фторурацил + цисплатин (CDDP 100 мг/м2 1 день + 5ФУ 1000 мг/м2/д. инфузия 24 часа 1–5 дни; каждые 4 недели).

Изучается также комбинация СРТ–11 с цисплатином, как 2–я линия лечения у больных раком желудка и аденокарциномой пищевода [41]. Лечились 32 больных, ранее получавших химиотерапию, включая цисплатин. Частичный эффект отмечен в 31% случаев. У 2 больных эффект удерживался в течение 8 мес. Авторы считают эту комбинацию перспективной для 2–й линии лечения РЖ после 5–фторурацила, этопозида, производных платины, таксанов.

Исследуются режимы, включающие иринотекан, митомицин ± цисплатин [42, 43]. При использовании комбинации СРТ–11 140 мг/м2 1 и 15 дни + митомицин 7 мг/м2 1 день, интервал 28 дней, эффект отмечен в 65% случаев при раке желудка и пищевода. При РЖ эффект у 3 из 5 больных. Среднее время до прогрессирования – 4 мес. При использовании режима СРТ–11 + митомицин + цисплатин у больных раком желудка и пищевода общий эффект получен в 50% случаев с медианой выживаемости 9,5 мес.

Таким образом, в химиотерапии рака желудка появились новые активные препараты: таксаны, иринотекан. Результаты общей эффективности и выживаемости, которые они показывают в проводимых исследованиях, позволяют надеяться, что в ближайшее время появятся новые стандарты лечения распространенного рака желудка.

 

Литература:

1. Karpeh M.S., Kelsen D.P., Tepper J.E. Cancer of the Stomach. In: Cancer. Principles and Practice of Oncology. New York, 2001, p. 1092–1126.

2. Ajani J.A., Fairweather J., Dumas P., et al. A phase II study of Taxol in patients with advanced untreated gastric carcinoma. Proc. ASCO, 1997, ab. 1091.

3. Tamura F., Ohtsu A., Boku N., et al. Three–hour infusion of paclitaxel for advanced gastric cancer. Proc. ASCO, 1997, ab. 1091.

4. Гарин А.М. Потенциал расширения противоопухолевой активности таксола. В сб.: Таксол в клинической практике, под ред. проф. Н.И. Переводчиковой. Москва, 2001, с. 202–231.

5. Horikoshi N., Jamaguchi K., Otani T., et al. Phase II study of paclitaxel in patients with advanced gastric carcinoma. Proc. ESMO, 2000, ab. 288P.

6. Ohtsu A., Shirao K., Miyata Y., et al. A phase II study of three–hour infusional paclitaxel with advanced gastric cancer. Proc. ASCO, 2000, ab. 1194.

7. Safran H., Choy H., King T., et al. Phase I trial of taxol with upper abdominal radiation for locally advanced gastric cancer and pancreatic cancer. Proc. ASCO, 1995, ab. 556.

8. Safran H., Wanebo H.J., Hesketh P.J., et al. Paclitaxel and concurrent radiation for locally advanced gastric cancer. Proc. ASCO, 1999, ab. 1047.

9. Rosato E.L., Anne P.R., Mitchell E., et al. Pathologic Response in a Phase I/II Trial of Preoperative Chemoradiation for Resectable Esophageal or Gastric Cancer. Proc. ASCO 2001, p. 162a, N 646.

10. Murad A.M., Tinocol L.A., Guimaraes R.C., et al. Paclitaxel plus 5–fluorouracil: a novel and very active regimen for advanced gastric cancer. A phase II trial. Proc. ASCO, 1997, ab. 1063.

11. Kuo S., Hsu C., Jeh K., et al. A phase II trial of weekly paclitaxel and 24–hour infusion of high–dose 5–fluorouracil and leucovorin in the treatment of advanced gastric cancer. Proc. ASCO, 2000, ab. 1280F.

12. Kim J.S., Shin S.W., Kim B.S., et al. A phase II trial of taxol, cisplatin and 5–fluorouracil in patients with advanced gastric carcinomas. Proc. ASCO, 1997, ab. 1043.

13. Chun H., Puccio C., Olson C., et al. Cisplatin plus concurrent continuous infusion of 5–fluorouracil and paclitaxel: active regimen for adenocarcinoma of the stomach and gastroesophageal junction. Proc. ASCO, 2000, ab. 1058.

14. Kollmannsberger C., Quietzsch D., Haag C., et al. A phase II study of paclitaxel, weekly 24–hour continuous infusion 5–fluorouracil, folinic acid and cisplatin in patients with advanced gastric cancer. Proc. ASCO, 2000, ab. 1030.

15. Verweij J., Clavel M., Chevalier B. Paclitaxel (Taxol) and docetaxel (Taxotere): Not simply two of a kind. Ann. Oncol., 5:495–505, 1994.

16. Sulkes S., Smyth J., Sessa C., et al. Docetaxel (taxotere) in advanced gastric cancer: Results of a phase II clinical trial. Br. J. Cancer, 1994, 79:380–3.

17. Mayer R.J. Summary of the Second International Congress on Biology Prevention and Treatment of Gastrointestinal Malignancies. Ann. Oncol., 1995, 5, 645–649.

18. Taguchi T. A late phase II study of docetaxel in patients with gastric cancer. Proc. ASCO, 1997, ab. 934.

19. Wilke H., Vanhoefer U., Harstrick A., et al. Phase II study of docetaxel as salvage chemotherapy in patients with advanced gastric cancer. Proc. ASCO, 1998, ab. 1177.

20. Roth A.D., Maibach R., Marinelli G., et al. Taxotere–cisplatin in advanced gastric carcinoma: an active drug combination. Proc. ASCO, 1998, ab. 1088.

21. Ridwelski K., Gebauer T., Fahlke J., et al. Combination chemotherapy with docetaxel and cisplatin for locally advanced and metastatic gastric cancer. Ann. Oncol., 2001, v. 12, p. 47–51.

22. Van Custem E.J.D., Ajani J., Tjulandin S., et al. Docetaxel in combination with cisplatinum with or without 5–fluorouracil in patients with advanced gastric or GE junction adenocarcinoma: preliminary results. ESMO, 2000, Hamburg, ab. 276.

23. Гарин А.М., Базин И.С., Нариманов М.Н. Обзор возможностей химиотерапии рака желудка. Русский мед. журнал, т. 9, №22, 2001, с. 989–991.

24. Тюляндин С.А. Химиотерапия рака желудка. Практическая онкология, №7, 2001, с. 44–51.

25. Горбунова В.А., Орел Н.Ф., Борисова Т.А. и др. Возможности использования таксотера при различных солидных опухолях. Опыт отделения химиотерапии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. В печати. 2002.

26. Chun H.G., Puccio C.A., Mittelman A. Weekly Docetaxel and continuous Infusion 5–Fluorouracil in Elderly patients with Cancer of the Stomach and Distal Esophagus. Proc. ASCO, 2001, v. 20, p. 162a, N645.

27. Eniu A., Ciuleanu T.E., Todor N., et al. Docetaxel, 5–fluorouracil and leucovorin (DFL): an outpatient first line palliative regimen for advanced / metastatic gastric cancer. Ann. Oncol., suppl. 4, v. 11, 2000, p. 65, N283P.

28. Thuss–Patience P.C., Kretzschmar A., Vielhaber A., et al. Docetaxel and 5–FU continuous infusion (DF) versus epirubicin, cisplatin and 5–FU (ECF) for advanced gastric adenocarcinoma: A randomized phase II study. Ann. Oncol., suppl. 4, v. 11, 2000, p. 67, N293P.

29. Kettner E., Ridwelski K., Kivlholz U., et al. Docetaxel and cisplatin combination chemotherapy for advanced gastric cancer: results of two phase II studies. Proc. ASCO, 2001. v. 20, p. 165a, N 657.

30. Giuliani F., Gebba V., De Vita F., et al. Docetaxel (Taxotere) as salvage chemotherapy in patients with advanced gastric cancer. A phase II study of the Southern Italian Oncology Group (GOIM). Ann. Oncol., suppl. 4, v. 11, 2000, p. 67, N296P.

31. Kambe M., Wakui A., Nakano I., et al. A late phase II study of CPT–11 (irinotecan) in patients with advanced gastric cancer. Proc. ASCO, 1993, 12:198.

32. Futatsuki K., Wakui A., Nakao I., et al. Late phase II study of CPT–11 irinotecan hydrochloride in advanced gastric cancer. Jpn. J. Cancer Chemother. 1994, 21:1033–1038.

33. Kohne C.H., Thuss–Patience P., Catane R., et al. Final results of a phase II trial of CPT–11 in patients with advanced gastric cancer. Proc. ASCO, 1999, 18:258a.

34. Rothenberg M.L. Иринотекан (СРТ–11): новые данные и перспективы применения – колоректальный рак и другие злокачественные опухоли. The Oncologist, 2001:6;66–80.

35. Boku N., Ohtsu A., Shimada Y., et al. Phase II study of a combination of CPT–11 irinotecan and cisplatin against metastatic gastric cancer. J. Clin. Oncol., 1999, 17:31, 23.

36. Shirao K., Shimada Y., Koudo H., et al. Phase I–II study of CPT–11 irinotecan hydrochloride combined with cisplatin in patients with advanced gastric cancer. J. Clin. Oncol., 1997, 15:921–927.

37. Ajani J.A., Fairweather J., Pisters P., et al. Phase II study of CPT–11 and cisplatin in patients with advanced gastric carcinoma. Cancer Invest., 2000; 18 (suppl. 1), 27.

38. Ajani J.A., Fairweather J., Fisters P.W., et al. Phase II study of CPT–11 plus cisplatin in patients with advanced gastric cancer and GE junction carcinomas. Proc. ASCO, 1999; 18:241a.

39. Ilson D., Enzinger P., Saltz L., et al. Phase II trial of weekly CPT–11 irinotecan + cisplatin in advanced gastric cancer. Proc. ASCO, 1999, 18, 259a.

40. Pozzo C., Bugat R., Peschel C., et al. Irinotecan in combination with CDDP or 5–FU and folinic acid is active in patients with advanced gastric or gastr0–oesophageal junction adenocarcinoma: final results of a randomized phase II study. Proc. ASCO, 2001, v. 20, ab. 531.

41. Baker J., Ajani J.A., Ho L., et al. CPT–11 plus cisplatin as second line therapy of advanced gastric or GE junction adenocarcinoma. Proc. ASCO, 2001, v. 20, N 647.

42. Gold P., Carter G., Livingston R., et al. Phase II trial of irinotecan and mitomycin in the treatment of esophageal and gastric cancer. Proc. ASCO, 2001, v. 20, N644.

43. Stater S., Shamash J., Gallagher C., et al. Irinotecan, cisplatin and mitomycin in untreated inoperable upper gastro–esophageal and pancreatic cancers – a New Active Regimen. Proc. ASCO, 2001, v. 20, N643.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak