Йонделис® показал высокую противоопухолевую активность в исследованиях in vitro и I–II фазах клинических исследований у пациентов с диссеминированными саркомами мягких тканей. Клиническая эффективность Йонделиса исследовалась в рамках 3 нерандомизированных (Европа и США) и одного рандомизированного исследования (Европа, США, Россия) II фазы у пациентов с распространенными саркомами мягких тканей. В них принимало участие более 450 пациентов с различными типами диссеминированных сарком мягких тканей, с прогрессированием заболевания после 1–й и более линий химиотерапии [1–4]. При использовании препарата в качестве 2–й линии химиотерапии больных с распространенными и нерезектабельными саркомами мягких тканей медиана выживаемости составила 10,3 месяца, а 2–летняя выживаемость – около 30% (рис. 1).
Несмотря на то, что частота объективных ответов оказалась достаточно низкой – 7,5%, при таких высоких показателях выживаемости клиническая выгода была очевидна.
Наиболее показательно STS–201 – рандомизированное исследование по изучению эффективности 2 режимов введения трабектедина у пациентов с диссеминированными лейомиосаркомами и липосаркомами после прогрессирования на доксорубицин–ифосфамид содержащих режимах [4].
По дизайну исследования, рандомизация проводилась на два рукава с разными дозами и режимами введения трабектедина – в 1–й группе применялась 24–часовая непрерывная инфузия в дозировке 1,5 мг/м2 раз в 3 недели, во 2–й группе использовался еженедельный режим 3–часовой инфузии в дозировке 0,58 мг/м2 три недели подряд с 2–недельным интервалом. Лечение проводилось до прогрессирования заболевания, после регистрации которого был возможен перекрест – переход в другой рукав.
Основной целью исследования являлась оценка контроля роста опухоли, т.е. времени до прогрессирования. Вторичные цели включали в себя общую выживаемость, частоту объективных ответов, безрецидивную выживаемость, безопасность и исследование фармакокинетических параметров.
Основными критериями включения являлись: наличие морфологически верифицированной диссеминированной или нерезектабельной липо– или лейомиосаркомы, прогрессирование процесса после предшествующей химиотерапии, включающей в себя антрациклин– и ифосфамид–содержащие режимы.
В исследование было включено 270 пациентов, 260 из которых получили соответствующее лечение. Исходные выборки пациентов были сопоставимы как по характеристикам опухоли, так и по предшествующему лечению: 66% составили лейомиосаркомы/34% липосаркомы, 59% опухоли высокой степени злокачественности – G3–4, 67% опухоли размером более 5 см. Все пациенты ранее получали антрациклины и ифосфамид (табл. 1).
В настоящее время стандартом 1 линии химиотерапии в лечении диссеминированных сарком мягких тканей является схема с использованием доксорубицина и ифосфамида, при этом эффективность является дозозависимой (доклад R. Benjamin на конференции в Париже в феврале 2009 г. – есть в материалах). В исследование включались пациенты, приблизительно в 60% случаев уже получившие 2 линии химиотерапии, из них около 30% получившие гемцитабин/доцетаксел после схемы 1 линии. Основные характеристики пациентов представлены в таблицах 2 и 3.
Необходимо отметить, что в обе группы были включены около 35% пациентов с низкой/умеренной степенью злокачественности опухоли, что безусловно влияет на окончательные результаты исследования.
При оценке времени до прогрессирования в обеих группах получено статистически достоверное различие (р=0,0302, НR=0,0734 при независимой оценке и р=0,0028, НR=0,0658 при оценке участников исследования) в пользу суточного режима введения – уменьшение на 27% риска развития прогрессирования процесса (рис. 2).
Также в рамках исследования проведено сравнение времени до прогрессирования и общей выживаемости в исследуемых группах с данными исторического контроля при применении стандартных схем химиотерапии (ифосфамид, доксорубицин и др.) на основе базы данных EORCT. Полученные результаты показали значительное преимущество применения трабектедина в любом дозовом режиме (рис. 3).
Медиана выживаемости в группах с трабектедином существенно отличается от таковой при использовании схем с ифосфамидом, дакарбазином и этопозидом и составляет 13,9 и 11,8 мес. в группах с Йонделисом и 6,6 мес., 6,6 и 6,3 мес. с другими препаратами соответственно, а также превышает медиану общей выживаемости, характерную для стандартной терапии первой линии. Показатели одно– (60,3 и 50%) и двух– (32,1 и 29,3%) летней выживаемости в 3 раза выше при применении трабектедина в качестве препарата 2–й линии по сравнению с группами ифосфамида, дакарбазина и этопозида (табл. 4).
Среднее количество циклов химиотерапии существенно различалось в 2 группах и составило 2 (от 1 до 21) цикла в группе с 3–часовой инфузией и 5 (от 1 до 59) с 24–часовой, при этом количество пациентов, получивших 7 и более циклов, было в 2 раза выше в группе 24–часовой инфузии, что не было связано с проявлениями токсичности в группе 3–часовой инфузии.
При оценке объективного ответа опухоли на терапию отмечено статистически достоверное (р=0,0008) уменьшение размеров очагов в 50,5% случаев в группе с 24–часовой инфузией и в 32,4% с 3–часовой, что в очередной раз свидетельствует в пользу режима суточной инфузии и его клинической выгоды (рис. 4).
Данные по оценке общей выживаемости при использовании 2 режимов введения показывают 10%–е преимущество использования суточной инфузии. Однолетняя выживаемость составила 60% при 24–часовой и 50% при 3–часовой инфузии (р=0,09%) (рис. 5).
При проведении многофакторного анализа влияния различных показателей выявлены следующие статистически достоверные факторы, увеличивающие время до прогрессирования в исследовании STS–201: 24–часовая инфузия по сравнению с 3–часовой, ECOG 0/1, гистологический подтип – липосаркома/лейомиосаркома, время от исходной постановки диагноза – более 24 месяцев/менее 24 месяцев, время от последнего прогрессирования заболевания – более 3 месяцев/менее 3 месяцев, наличие или отсутствие метастазов в печень, степень дифференцировки низкая/средняя/высокая. Также в анализ были включены такие параметры, как время до прогрессирования от последней химиотерапии, время от постановки начального диагноза до появления отдаленных метастазов, распространенность процесса, схема последней химиотерапии, пол, возраст и т.д., которые не показали статически достоверного влияния на время до прогрессирования.
При сравнении токсичности 2–х режимов введения трабектедина отмечено увеличение количества нейтропений 3–4 ст. в группе 24–часовой инфузии в 3 раза (с 16 до 47%), при этом количество случаев фебрильной нейтропении в обеих группах одинаково и составляет 0,8%. Также в группе 24–часовой инфузии в 3 раза (9% в группе 3–часовой инфузии и 32% в группе 24–часовой) чаще встречалось повышение уровня сывороточных трансаминаз по сравнению с группой 3–часового введения. Показатели восстанавливались самостоятельно, не требуя медикаментозной коррекции. Оба режима введения трабектедина хорошо переносятся и, что самое важное, характеризуются отсутствием кумулятивной токсичности. Из не специфической для трабектедина токсичности необходимо отметить тошноту и рвоту в 63 и 39% соответственно, анемию 3–4 ст. в 13 и 4% соответственно, слабость у 55% пациентов. Остальные проявления токсичности отмечались менее чем в 5% случаев.
Важно отметить, что при терапии Йонделисом ни в одном из исследований не наблюдалось реакций кардиотоксичности или нейротоксичности, а также появления мукозита, а алопеция возникала редко (3%) и в легкой степени (1 ст.).
Благодаря благоприятному профилю переносимости трабектедин может являться препаратом первой линии у пациентов с распространенными саркомами мягких тканей при противопоказаниях к антрациклинам и ифосфамиду. В частности, при выраженном снижении функции почек, при наличии одной почки, после проведения оперативного вмешательства при забрюшинных локализациях, при противопоказаниях со стороны сердечно–сосудистой системы, при наличии инсульта в анамнезе, крайне высоком риске развития нейротоксичности при использовании ифосфамида и т.д. Кроме того, Йонделис® является препаратом выбора при предшествующем лечении в неоадъювантном, адъювантном режиме с применением антрациклинов.
Таким образом, трабектедин является высокоактивным противоопухолевым агентом, показавшим хорошую эффективность в лечении диссеминированных сарком мягких тканей. Это первый препарат, показавший значительное увеличение общей и безрецидивной выживаемости за последние несколько десятилетий по сравнению со стандартной химиотерапией, которая в течение этого времени также претерпела некоторые изменения как в дозовом режиме, так и режимах введения препаратов с увеличением эффективности с 20–25 до 30–65% по данным различных авторов. Принимая во внимание отсутствие альтернативных зарегистрированных методов лечения у пациентов, прогрессировавших после 1–й линии химиотерапии антрациклинами и ифосфамидом или с противопоказаниями к ее применению, Йонделис® был одобрен Европейской Комиссией в 2007 году по ускоренной схеме после исследований 2–й фазы, и ему был присвоен статус орфанного лекарственного средства. В России трабектедин (Йонделис®) был официально одобрен Министерством здравоохранения к применению по вышеуказанному показанию в ноябре 2008 года.
Среди всех подтипов сарком, трабектедин оказался наиболее эффективен при липо– и лейомиосаркомах, что в очередной раз подчеркивает обоснованность дифференцированного подхода в лечении сарком мягких тканей. В конце 90–х годов XX века исследования по эффективности препарата иматиниб из всех сарком показали высокую эффективность только при гастроинтестинальных стромальных опухолях, и уже с начала этого века терапия этой группы сарком развивается в совершенно новом направлении. С появлением таксанов ангиосаркомы, не чувствительные к доксорубицину и ифосфамиду, переместились в группу чувствительных опухолей. И, таким образом, Йонделис® занимает свое достойное место в терапии сарком мягких тканей с наибольшей эффективностью в отношении липо– и лейомисарком в качестве 2–й линии химиотерапии. В настоящее время инициированы новые клинические исследования по изучению эффективности комбинации трабектедина с препаратами стандартной химиотерапии в 1–й линии лечения диссеминированных сарком мягких тканей. Продолжается также изучение эффективности трабектедина в лечении других опухолей.
Статья подготовлена по материалам
G.D. Demetri «Optimizing outcomes
with trabectedin in soft tissue sarcoma»,
представленного на ASCO 2008
Литература
1. Le Cesne A et al. Phase II study of ET–743 in advanced soft tissue sarcomas: a European Organisation for the Research and Treatment of Cancer (EORTC) soft tissue and bone sarcoma group trial. J Clin.Oncol. 2005;23:576–84
2. Garcia–Carbonero R et al. Phase II and pharmacokinetic study of ecteinascidin 743 in patients with progressive sarcomas of soft tissues refractory to chemotherapy. J Clin.Oncol. 2004;22:1480–90;
3. Yovine et al. J Clin Oncol 2004; 22(5): 890–9; Le Cesne et al. J Clin Oncol 2005; 23(3): 576–84
4. George D. Demetri MD, Dana–Farber Cancer Institute, Harvard Medical School, Ludwig Institute for Cancer Research «Optimizing Outcomes with Trabectedin in Soft Tissue Sarcoma.» Abstract presented at ASCO 2008.
