Одной из биологических особенностей клеток злокачественных опухолей является способность к метастазированию. Она определяется многими факторами, в частности ослаблением межклеточных контактов, нарушением связи клеток с матриксом, приобретением опухолевыми клетками способности к передвижению. Кроме того, злокачественные клетки вырабатывают ряд протеолитических ферментов, которые создают им возможность проникать через сосудистую стенку; они могут сохранять свою жизнеспособность в жидкой среде транспортного русла, а затем снова, пройдя через сосудистую стенку, осуществить выход за ее пределы и оказаться уже в органах, отдаленных от места первичной локализации опухоли.

Рис. 1. Опухолевые клетки в костном мозге при раке желудка. (Хеглин Р., 1993)

   Свойства опухолевых клеток позволяют им осуществить приживление, размножение в различных нормальных тканях. Опухолевые клетки несут на своей поверхности разнообразные олигосахариды, которые играют важную роль в установлении контактов с клетками различных тканей. Состав этих олигосахаридов на поверхности опухолевых клеток может определять избирательность их метастазирования в разные органы.

Образование костных метастазов

   Некоторые злокачественные опухоли, особенно опухоли эпителиальной природы, имеют в качестве “излюбленного” места локализации метастазов костную систему. В здоровой кости постоянно происходит перестройка, заключающаяся в образовании и резорбции кости при участии остеобластов и остеокластов. Сложный механизм контроля перестройки обеспечивает в норме баланс образования кости и ее резорбции. Клетки некоторых злокачественных опухолей вырабатывают вещества, которые могут стимулировать резорбционную активность остеокластов, что приводит к разрушению кости, создавая тем самым благоприятные условия для возникновения метастазов. Из-за интенсивных болей наступает нарушение функции конечностей и суставов. Нередко наступают патологические переломы. При множественных метастазах в кости могут возникать и общие симптомы, проявляющиеся ухудшением самочувствия, общей слабостью, повышением температуры тела, похуданием.

   В кости метастазируют практически все известные злокачественные опухоли, независимо от их локализации и гистологической структуры, хотя основную массу костных метастазов составляют опухоли эпителиальной природы.
   Наиболее часто метастазирует в кости рак молочной железы, предстательной железы, щитовидной железы, легкого, почки. Злокачественные опухоли этих органов имеют свойство метастазировать в кости на довольно ранних стадиях развития. Множественным поражением костей характеризуется также миеломная болезнь. Метастазы в кости других злокачественных опухолей возникают, как правило, на более поздних этапах опухолевой прогрессии. При генерализации опухолевого процесса большинство злокачественных опухолей имеют метастазы в кости.

Рис. 2. Остеобластные костные метастазы во всех позвонках при раке простаты у мужчины 68 лет. (Хеглин Р., 1993)

   Характер анатомических проявлений метастазов в кости различных злокачественных опухолей, определяемый по рентгенологической картине, может быть остеолитическим, остеобластическим или смешанным.
   Метастазы локализуются преимущественно в плоских костях, при этом чаще всего поражаются позвоночник, ребра, кости таза и кости черепа.
   Одним из серьезных, опасных для жизни осложнений метастатического поражения костей является гиперкальциемия. Она имеет характерную клиническую картину: тошнота, рвота, резкая слабость, жажда, сонливость, нарушение ориентации. В крови, как правило, повышается уровень креатинина и мочевины. Развитие гиперкальциемии обусловлено усиленной костной резорбцией вследствие стимуляции остеокластов клетками опухоли, а также непосредственным их воздействием на костную ткань. Большинство симптомов у больных с диссеминированным опухолевым процессом связаны с тяжелыми костными болями. Согласно данным ВОЗ, около 70% онкологических больных в конечных стадиях заболевания страдают костными болями.

Специфическое лечение

   Возможности специфического лечения, проводимого в основном с сугубо паллиативной целью, невелики. Главным образом применяется лучевая терапия с локальным облучением отдельных метастатических очагов.
   Химиотерапия может быть использована для лечения метастазов в кости опухолей, обладающих чувствительностью к лекарственным препаратам. Однако возможности этого метода к моменту диссеминации процесса обычно уже ограничены. Так, при метастазах в кости рака молочной железы наиболее часто применяют схемы полихимиотерапии с включением антрациклинов, 5-фторурацила и циклофосфана; метастазах мелкоклеточного рака легкого – циклофосфана, адриамицина и метотрексата, в то время как при немелкоклеточном раке легкого более эффективны схемы с препаратами вепезида, платины и антрациклинов. В целом эффективность химиотерапии при метастазах в кости в большинстве случаев ниже, чем при лечении первичной локализации, в связи с чем обычно ее сочетают с локальной лучевой терапией.
   Гормонотерапию осуществляют лишь у больных с гормонозависимыми опухолями, в основном при раке молочной, предстательной железы, а также раке эндометрия.

Симптоматическая терапия

   В основном при генерализованном опухолевом процессе больные получают симптоматическое лечение и при наличии тяжелых болей задача заключается в снижении их интенсивности, для чего используются различные анальгетические препараты, начиная с нестероидных противовоспалительных анальгетических средств и заканчивая сильными наркотическими препаратами.

Бисфосфонаты

   В течение последних 20 лет разработан новый класс препаратов – бисфосфонаты, которые применяются для лечения некоторых заболеваний костей, в частности болезни Педжета, нарушений метаболизма кальция. Проведены исследования по оценке эффективности некоторых препаратов этого класса при лечении метастазов злокачественных опухолей в кости. Различные бисфосфонаты, мало отличающиеся по структуре, разнятся по физико-химическим, биологическим, терапевтическим и токсикологическим характеристикам [1].

Рис. 3. Остеокластические метастазы в плечевой кости при гипернефроме; мужчина 58 лет. (Хеглин Р., 1993)

   Изучена эффективность при костных метастазах нескольких препаратов из группы бисфосфонатов: этидроната, клодроната (бонефоса), памидроната (аредиа). Оказалось, что противорезорбционная активность бисфосфонатов имеет существенные различия. Памидронат в 100 раз активнее этидроната и в 10 раз активнее клодроната. Памидронат избирательно подавляет активность остеокластов, которая вызывает остеолитические поражения, наблюдаемые при костных метастазах. Прежде всего памидронат подавляет вовлечение предшественников остеокластов, предотвращает миграцию остеокластов в кости и резорбцию костной ткани. Последнее достигается также за счет прочного связывания памидроната с поверхностью кости, что делает кость менее доступной как для остеокластов, так и непосредственно для опухолевых клеток. Таким образом, памидронат оказывается длительно действующим ингибитором опосредованной остеокластами резорбции костей.
   Применяют памидронат с целью лечения костных метастазов как у больных с нормальным уровнем кальция в сыворотке, так и у больных с гиперкальциемией, вызванной опухолевым процессом.
   Памидронат оказывается наиболее эффективным при метастазах остеолитического характера, а также при миеломной болезни.
   Памидронат применяют у взрослых в режиме однократного введения лечебной дозы. При метастазах злокачественных опухолей в кости рекомендуется применение памидроната в дозе 90 мг каждые   4 нед. Выпускается препарат в виде порошка для внутривенных инфузий по 15 мг памидроната во флаконе. Раствор памидроната, полученный при растворении порошка препарата, содержащегося во флаконах, следует дополнительно развести раствором для инфузий, не содержащим солей кальция (физиологическим раствором или 5% раствором глюкозы, чтобы концентрация аредии в инфузионном растворе не превышала 90 мг в 250 мл). Вводят полученный раствор внутривенно капельно, медленно – в течение не менее 2 ч. Повторное введение препарата осуществляют через каждые 4 нед.
   В результате применения памидроната у больных с множественными остеолитическими метастазами в кости, а также у больных с множественными поражениями костей при миеломной болезни наблюдается существенное уменьшение болей, уменьшение количества патологических переломов костей, улучшение самочувствия и повышение качества жизни пациента. Кроме того, значительно сокращается потребность в анальгезирующих средствах и на существенный срок отодвигается необходимость применения сильных наркотических препаратов. Однако достигаемый при лечении памидронатом паллиативный эффект не сопровождается, как правило, увеличением общей продолжительности жизни пациентов, поскольку специфическим цитостатическим эффектом памидронат не обладает [3]. Вместе с тем применение памидроната не исключает возможность одновременного использования противоопухолевых препаратов: химиотерапевтических, средств эндокринной терапии, а также локальной лучевой терапии.
   В комбинации со стандартной противоопухолевой терапией памидронат замедляет прогрессирование костных метастазов, стабилизирует имеющиеся изменения, способствует развитию в этих областях остеосклероза.
   Памидронат с успехом можно применять у больных с гиперкальциемией, возникающей в результате множественного метастатического поражения костей. При этом дозу препарата определяют исходным уровнем кальция в крови (она колеблется от 30 до  90 мг). При исходном уровне кальция 3–3,5 ммоль/л (12—14 мг% доза памидроната составляет 30—60 мг;
   3,5–4 ммоль/л (14–16 мг%) – 60–90 мг. Эту дозу памидроната можно вводить как в виде однократной инфузии, так и при помощи нескольких инфузий в течение 2–4 дней. При этом максимальная доза препарата составляет 90 мг. Перед началом применения памидроната рекомендуется провести регидрацию с помощью физиологического раствора. При лечении гиперкальциемии 90 мг памидроната разводят в   500 мл инфузионного раствора и вводят капельно медленно в течение 4 ч. Существенное снижение концентрации кальция в сыворотке крови наблюдается через 24–48 ч, а нормализация происходит в течение 3–7 дней. В эти же сроки наблюдается и купирование клинических проявлений, обусловленных гиперкальциемией. Эффект нормализации кальция сохраняется длительное время. При возобновлении гиперкальциемии возможно проведение повторных курсов введения памидроната. У пациентов с нарушением функции почек коррекция дозы препарата не требуется, однако скорость инфузии препарата, превышающую 20 мг/ч, в таких случаях не рекомендуют.
   Побочные действия памидроната обычно слабо выражены и транзиторны. Наиболее частыми из них являются бессимптомная гипокальциемия и повышение температуры тела на 1–2°С в течение первых двух суток. В ходе терапии необходимо контролировать концентрацию кальция в крови. В случае существенного его снижения и появления клинических признаков гипокальциемии (парестезии, тетания и артериальная гипотензия) показано внутривенное введение кальция глюконата. Лихорадка обычно прекращается спонтанно и специального лечения не требует. Редко наблюдаются другие побочные явления в виде преходящей артралгии, миалгии, головной боли, тошноты.
   Таким образом, внедрение в клиническую практику препаратов из группы бисфосфонатов, в частности памидронат, расширяет возможность паллиативной помощи тяжелому контингенту онкологических больных с множественными метастазами злокачественных опухолей в кости.

Литература

   1. Coleman RE, Purohit OP. Osteoclast inhibition for the treatment of bone metastases. Cancer Treat Rev 1993;19:79–103.
   2. Nussbaum SR, Younger I, et al. Single–dose intravenous therapy with pamidronate for the treatment of hypercalciemia of malignancy: comparison of 30-, 60-, and 90-mg dosages. Am I Med 1993;95:297–304.
   3. Thiebaud D, Zeyvraz S, et al. Treatment of bone metastases from breast cancer and myeloma with pamidronate. Eur J Cancer 1991;27:37–41.